具有改善的相容性和長粘著持續時間的上層硬膏以及用於其製備的方法與流程

2023-12-03 05:56:56

如已知，粘合是指通過粘合劑聯接兩個表面，所述粘合劑通過粘著和內聚將表面彼此連接。粘合劑在此必須潤溼各表面。由此可見，不僅粘合劑而且表面性質也對良好粘合有意義。但是不同人群、特別是隨著年齡增長具有不同表面的皮膚，其中單獨的皮膚類型或多或少地敏感響應皮膚刺激。儘管這些要求是本領域已知的，但仍然沒有應對該問題的醫學產品。

聚丙烯酸類硬膏劑能夠以多至至少7天的穿戴時間運用，例如已知自US 2009/0130190A1。特別是在長時間穿戴的情況下，這類硬膏劑一般在再分離時導致受影響皮膚的顯著疼痛和皮膚上增加的可視殘餘物。此外，通常使用超過80g/m2的基礎重量的缺點是整個硬膏劑中的較高的殘餘單體成分。其原因是，在設計使用至少7天的上層硬膏的情況下常常使用酸性聚丙烯酸粘合劑(單體具有游離酸官能)而不含比如中性油添加劑，因此它們與皮膚構成很強的聯接。

在含有活性成分的有機矽粘合劑的情況下，胺抗性的有機矽粘合劑常常用作皮膚接觸層。這些粘合劑常常由於其胺抗性具有缺點，它們展示相對低的皮膚聯接，原因是全部末端矽烷醇基團都被甲基封端。因此，採用常規有機矽粘合劑，常常很難以獲得至少7天或更多的穿戴時間。額外地，胺抗性聚矽氧烷粘合劑具有比非胺抗性形式聚矽氧烷粘合劑更低的水蒸氣傳遞性數值，從而這些粘合劑的閉塞效果較小。如果運用以高相容性附著至皮膚至少7天的上層硬膏，該缺點能夠得以補償。作為又一方面，單側矽化膜(例如單側矽化的19或23μm PET膜)常常在有機矽硬膏劑含有活性成分的情況下用作背襯層。在此出現其在非矽化側也具有有機矽殘餘物的有害效果，原因在於軋輥自身內卷、導致非矽化側接觸矽化側。因此對含活性成分的有機矽粘合劑層的粘著是良好的，但是對基於丙烯酸粘合劑的上層硬膏則更低。因而可以出現上層硬膏與具有釋放層的含活性成分基質(或背襯層)之間過早脫除(和/或劣粘著)的情況，所述釋放層由單側矽化膜構成。藉助基於非胺抗性的有機矽粘合劑的不含活性成分的上層硬膏，該缺點能夠得到補償。

因此，本發明的任務是提供不含活性成分的上層硬膏，其不具有或僅以顯著更低的程度具有現有技術的缺點。

該任務通過醫學產品解決，所述醫學產品具有中央室和在全部側伸出中央室的不含活性成分的上層硬膏，原因在於該構造考慮標準化生產過程的要求，允許必需部分以大批量製造，通過因為不同皮膚類型必需的變化通過不同的上層硬膏變得可能。對於直接接觸皮膚的附著部分，優選的是有機矽粘合劑(其具有增加的水蒸氣滲透性和作為結果的更低閉塞效果)或者加入中性油的聚丙烯酸粘合劑。有機矽粘合劑可以還包含矽油作為增粘劑。為了改善的皮膚相容性，聚丙烯酸粘合劑包含中性油，以便改善特別是在再分離時的粘合行為。

作為背襯層1，能夠運用可滲透水蒸氣的彈性織物，以便為硬膏劑提供一些柔性。該層優選由聚酯織物構成和可以給予適當不同的著色，以更有效區分上層硬膏的類型。優選使用的是在經向和緯向可拉伸的雙向彈性聚酯織物，更特別是聚對苯二甲酸乙二醇酯織物。該織物的拉伸性在縱向是≥35％，優選≥45％，更特別約50％，而在橫向是≥25％，優選≥35％，根據DIN 61632測量。基礎重量是≥100g/m2，優選≥120g/m2，更特別約130g/m2。Karl Otto Braun GmbH&Co.KG(KOB)是所述織物的一家生產商。

本發明的又一組成部分是利用很低的包衣重量。令人驚訝地，在乾燥之後可以存在於聚丙烯酸粘合劑中的殘餘單體的量能夠藉此保持更低，而硬膏劑仍然保持附著7天。有機矽粘合劑變種顯示的優勢是，在該情況下完全不存在殘餘單體。作為用於不含活性成分的上層硬膏的又一備擇聚合物，也可能使用聚異丁烯/亞丁基或苯乙烯-異戊二烯(另選地：丁二烯)-苯乙烯嵌段共聚物。這些共聚物能夠常常組合使用，用於增加氫化烴樹脂和/或油例如石蠟油的粘合行為。樹脂和油優選以高度純化狀態使用，由此改善皮膚相容性。

該上層硬膏優選用於固定含活性成分的基質硬膏劑，其由含活性成分的粘合劑層組成，其中胺抗性的聚矽氧烷粘合劑、聚丙烯酸粘合劑或聚異丁烯粘合劑用作粘合劑。該粘合劑層直接接觸皮膚。PET膜屏障層用作相對不含活性成分的上層硬膏的分隔層，其在有機矽粘合劑系統的情況下通常是單側矽化的。上層硬膏以重疊的邊緣施用，從而重疊的不含活性成分的上層硬膏邊緣確保在至少7天的穿戴時間段固定。

本發明因此涉及由中央室(3)和不含活性成分的上層硬膏組成的醫學產品，所述上層硬膏由下述構成：

a)水蒸氣可滲透的背襯層(1)和

b)壓敏粘合的、不含活性成分的聚合物層(2)，其包含非胺抗性的、高度水蒸氣可滲透的聚矽氧烷，不含或僅含少量游離酸基團的聚丙烯酸類，聚異丁烯，聚丁烯，苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物或苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物或其均聚物和/或共聚物，

其中室3是壓敏粘合的和在除去可再分離的保護層(6)之後直接接觸皮膚，

其特徵在於，取決於患者特定皮膚類型的需要來選擇層2的組成，從而使得所述醫學產品能夠運用至少7天的固定持續時間(在完好人類皮膚上至少7天的穿戴時間，而無硬膏劑的完全脫除)並且由此符合對良好皮膚相容性的要求。

該產品優選是透皮治療系統(TTS)，其中室3由下述組成：

c)至少一個壓敏粘合的、含活性成分的聚合物層(5)，其在除去可再分離的保護層(6)之後直接接觸皮膚，和

d)覆蓋層5的分離層(4)，其優選由聚酯構成。

本發明的醫學產品還可以是診斷劑，在此情況下診斷設備位於室3中；或者其可以是插管固定硬膏劑，在此情況下插管位於室3中。US 2011/144470A1公開附著至皮膚的診斷設備。用於將插管連接於皮膚上的固定系統描述於例如WO 87/07164A1。

優選的TTS是待施用至皮膚上的藥物形式，具有傳統硬膏劑的外觀，其包含經由皮膚遞送的藥物。TTS可以含有一種或多種藥物，其在指定時間段內、以預先確定的速率連續遞送至規定的施用場所("Heilmann，Klaus：Therapeutische Systeme Konzept und Realisation programmierter Arzneiverabreichung"[治療的系統概念和編程藥物給藥的實現]，第四版，Ferdinand Enke Verlag Stuttgart，1984，第26頁)。

TTS中含活性成分的壓敏粘合劑層由聚合物基質組成，所述聚合物基質具有基礎聚合物和任選的常規添加劑。適宜的聚合物是有機矽，橡膠，橡膠樣合成的均聚物、共聚物或嵌段聚合物，聚丙烯酸酯及其共聚物，和氫化松香的酯。原則上適宜的是用於製備壓敏粘合劑的並且生理學沒有疑問的全部聚合物。適宜的實例是那些，其包括基於苯乙烯和1,3-二烯的嵌段共聚物，聚異丁烯，或丙烯酸和/或甲基丙烯酸的聚合物和共聚物。在基於苯乙烯和1,3-二烯的嵌段共聚物中，例如採用線性苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。

優選的基於丙烯酸的聚合物的實例是2-乙基己基丙烯酸酯，乙酸乙烯酯和丙烯酸的丙烯酸共聚物，含或不含鈦螯合物酯。所用的氫化松香的酯優選是其甲基酯和甘油酯。

可能用作添加劑的增粘劑和增塑劑的性質取決於所用聚合物。生理學沒有疑問的有關物質是已知的。壓敏粘合劑層的固有粘性必須確保與皮膚持續接觸。該層可以在熱熔過程中作為溶液或作為分散體壓敏粘合劑施用至背襯層。

所用的活性成分是這樣的物質，其在施用至皮膚的情況下(不用或用吸收介導物)引起局部或全身性效果。

具有局部效果的成分是例如止汗劑，殺真菌劑，殺細菌劑和抑菌藥。

具有全身性效果的成分的實例是抗生素，激素，解熱藥，抗糖尿病藥，冠狀動脈擴張藥，心臟活性苷，解痙藥，抗高血壓藥，精神藥物，偏頭痛藥，皮質激素，鎮痛藥，抗避孕藥，抗風溼藥，抗膽鹼能藥，抗交感神經藥，擬交感神經藥，血管擴張藥，抗凝藥和抗心律失常藥。

取決於所用聚合物和活性成分的可能添加劑是增塑劑，增粘劑，穩定劑，載體，擴散調節添加劑和穿透調節添加劑，或填料。生理學沒有疑問的可能物質是已知。

層2可以含有按該層乾重計0至5％(w/w)的中性油作為增容劑。層2還可以含有按該層乾重計0.5至5％(w/w)的右泛醇。

層2還可以包含非胺抗性的聚矽氧烷聚合物，其中在樹脂級分和聚二甲基矽氧醇基團縮聚之後，仍游離的剩餘矽烷醇基團並未被甲基封端，向其加入按該層乾重計0至4％(w/w)的矽油。

層2可以還包含聚丙烯酸類或乙烯基-丙烯酸酯共聚物，其具有小於1的酸值。

層2最終還可以包含苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物或苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物和與之組合的氫化烴樹脂和/或油比如石蠟油。

尤其是，優選TTS具有各自一個所描述的層，並且優選由所描述的層組成。兩個所描述的壓敏粘合層可以在其聚合物組成和/或厚度方面相同或不同。待施用至皮膚的壓敏粘合聚合物層優選額外配備在丙烯酸酯情況下的保護層和由例如矽化紙或矽化膜(例如PET膜)組成的聚異丁烯粘合劑。在有機矽粘合劑的情況下，採用氟聚合物-包覆的PET保護層。單獨的硬膏劑以常規方式包裝在例如四邊密封的小袋，所述小袋由聚丙烯腈、鋁箔和紙製成的複合包裝物質構成。

與皮膚接觸的壓敏粘合的且皮膚友好的聚合物層2優選包含非胺抗性的聚矽氧烷，聚丙烯酸類或聚異丁烯。優選，該聚合物層包含一種或多種乙酸乙烯酯-丙烯酸酯共聚物或由其組成，其單體不具有或具有很少的游離酸基團和因此具有小於1的酸值。更優選，該層由非胺抗性的聚矽氧烷組成，其可以為了增加粘性而包括少量矽油。

本發明上層硬膏的特別特徵是，與皮膚接觸的壓敏粘合的和皮膚友好的聚合物層2能夠包含非胺抗性的聚矽氧烷，含或不含用於增加粘性的很少量矽油，並且在優選實施方式中也包含所述聚矽氧烷。

本發明上層硬膏的又一特別特徵是，在使用聚丙烯酸酯的情況下，該聚丙烯酸酯由乙酸乙烯酯-丙烯酸酯共聚物的組組成，並且在聚合之後不存在或存在很少的游離酸基團，並且額外地將中性油用於增加皮膚相容性，特別是在再分離的情況下。

在含活性成分的層與上層硬膏之間的不可滲透的分離層(4)可以由各種聚合物組成。此處優選的是聚酯並且尤其特別是聚對苯二甲酸乙二醇酯。一旦要將活性成分遞送單元與不含活性成分的上層硬膏單元分離則使用層4。

良好附著的聚合物是例如聚丙烯酸類。特別良好地附著至皮膚的是已用游離丙烯酸製備的聚丙烯酸類。然而，這些聚丙烯酸類導致皮膚刺激和再分離時顯著疼痛的情況。在穿戴試驗中，不含游離丙烯酸地使用聚丙烯酸類，以便證實穿戴時間和同時的高皮膚相容性。這些試驗作為22-因素試驗計劃的一部分是成功的。因此可能優選使用酸值<1的聚合物。

相同的實施方式也原則上可用於聚矽氧烷，其中在這些聚合物的情況下酸單體由於其不同化學構造而並不存在。在它們用"標準PSA"、非胺抗性的聚矽氧烷粘合劑製備(以便具有足夠親水的結構，其具有增加的皮膚結合親和力)的情況下，它們因此才在至少7天的時間內可靠地附著。

右泛醇，其可以類似地用於上層硬膏中，在體內轉化為泛酸。泛酸是B族維生素中的維生素(維生素B5)。泛酸是輔酶A的組分從而在皮膚代謝發揮關鍵作用。由於其親水性，右泛醇在本發明的上下文中並不與非極性聚合物比如聚異丁烯和聚矽氧烷一起使用，原因是其會必須通過親水溶劑例如乙醇或其它醇摻入(右泛醇實質上不溶於用於聚異丁烯/聚丁烯和聚矽氧烷粘合劑的一類高度非極性的溶劑例如正庚烷中)。製備會需要具有已知缺點比如分相、聚結等的一類乳液。在用於聚丙烯酸類中的情況下，摻入右泛醇是容易的，原因是這些聚合物用於極性溶劑中比如乙酸乙酯和乙醇的混合物中。在聚丙烯酸類的情況下使用時，在相對高的濃度導致在穿戴之後皮膚上的顯著殘餘物，原因是其降低的內聚力。額外地在例如5％[w/w]的濃度，穿戴時間降至低於7天，原因是其增塑劑特性。

已顯示的是，具有按照本發明的不含活性成分的上層硬膏的TTS展示顯著更低的活性成分在壓敏粘合的、含活性成分的聚合物層5中結晶的傾向。此外，其具有顯著更低的冷流傾向。這意味著，TTS更少地保持粘著至包裝表面，並且能夠因此更容易地從密封邊緣的小袋除去。

本發明因此也涉及不含活性成分的上層硬膏的用途，其用於防止TTS的含活性成分的聚合物層5中的活性成分結晶；和不含活性成分的上層硬膏的用途，其用於減少TTS中的冷流。

本發明也涉及製備本發明醫學產品的方法，其特徵在於，

-室3以本身已知的方式製備並且其皮膚側粘合表面被在全部側突出至少4mm的可再分離的保護層(6)覆蓋，

-患者皮膚類型例如通過W.E.Roberts方法分類，然後藉助該分類從涵蓋非胺抗性的、高度水蒸氣可滲透的聚矽氧烷，不含或僅含少量游離酸基團的聚丙烯酸類，聚異丁烯，聚丁烯，苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物或苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物或其均聚物和/或共聚物的組選擇那些聚合物，並且任選地從前述權利要求中要求保護的添加劑選擇所需的那些添加劑，藉此使得醫學產品能夠運用至少7天的固定持續時間並且由此符合對良好皮膚相容性的要求，

-由此製備包衣材料並且將其包衣至中間載體上並乾燥，

-將背襯層1層壓至如此獲得的層2和中間載體構成的層壓製品上，並且由此衝壓出上層硬膏，其尺寸和形狀在全部側上伸出室3至少4mm，和

-如此獲得的上層硬膏最終在除去中間載體之後附著至室3背向皮膚側粘合表面的一側，從而其在全部側伸出該室至少4mm。

W.E.Robert皮膚類型分級系統是最近引入的，以便允許例如在美容處理的情況下皮膚類型的分類(參見例如Roberts，J.Drugs Dermatol.2008年5月；7(5)：452-456和Robert，Dermatol.Clin.2009年10月；27(4)：529-533)。其是4個部分的系統，該系統不僅確定皮膚類型的特性而且還提供皮膚反應的預後信息。

本發明也涉及套盒，其包括：

-在皮膚側粘合表面配有可再分離的保護層(6)的室3，所述室3如權利要求1至4中任一項所定義，和

-至少一個層壓至中間載體的不含活性成分的上層硬膏，其由下述構成：

a)水蒸氣可滲透的背襯層(1)和

b)壓敏粘合的、不含活性成分的聚合物層(2)，其包含非胺抗性的、高度水蒸氣可滲透的聚矽氧烷，不含或僅含少量游離酸基團的聚丙烯酸類，聚異丁烯，聚丁烯，苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物或苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物或其均聚物和/或共聚物。試劑盒優選包括層壓至中間載體上的如定義的至少兩個不含活性成分的上層硬膏，其在層2組成、其尺寸和/或其形狀方面有區別。採用該優選實施方式，使用者獲得"構造試劑盒"，其允許他將在標準化過程製備的且符合嚴格藥物規定的室3與適宜的上層硬膏組合，由此允許醫學產品按照至少7天的固定持續時間的要求使用並且同時符合良好皮膚相容性的要求。

本發明還涉及套盒，其包括：

-層壓在中間載體上的至少兩個不含活性成分的上層硬膏，其由下述構成：

a)水蒸氣可滲透的背襯層(1)和

b)壓敏粘合的、不含活性成分的聚合物層(2)，其包含非胺抗性的、高度水蒸氣可滲透的聚矽氧烷，不含或僅含少量游離酸基團的聚丙烯酸類，聚異丁烯，聚丁烯，苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物或苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物或其均聚物和/或共聚物，

其中所述上層硬膏在層2組成、其尺寸和/或其形狀方面有區別。

同樣地採用該試劑盒，使用者獲得"構造試劑盒"，其允許他將在標準化過程中製備的且符合嚴格藥物規定的室3與適宜的上層硬膏組合，藉此醫學產品能夠按照至少7天的固定持續時間的要求使用並且符合良好皮膚相容性的要求。

最終，本發明涉及上文描述的套盒在製備醫學產品方法中的用途，所述醫學產品由中央室(3)和不含活性成分的上層硬膏組成，所述上層硬膏由下述構成：

a)水蒸氣可滲透的背襯層(1)和

b)壓敏粘合的、不含活性成分的聚合物層(2)，其包含非胺抗性的、高度水蒸氣可滲透的聚矽氧烷，不含或僅含少量游離酸基團的聚丙烯酸類，聚異丁烯，聚丁烯，苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物或苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物或其均聚物和/或共聚物，

其中室3是壓敏粘合的並且在除去可再分離的保護層(6)之後直接接觸皮膚，

其中層壓在中間載體上的不含活性成分的上層硬膏在除去中間載體之後附著至室3。

下文的本發明特別優選實施方式、附圖和實施例用於進一步舉例說明本發明，而不是對其進行限制。相反，本發明包涵對技術人員來說合理的(單獨)特徵的每一種組合，無論其是否在說明書、實施例或權利要求中的描述。

附圖說明：

圖1顯示通過本發明醫學產品的截面。

圖2顯示通過本發明優選TTS的截面。

在圖1和2中，出於清楚的原因誇張地描述層厚。在圖1中，壓敏粘合的中央室(3)用矩形截面圖示地顯示。真實截面可以與其不同。

如圖1中所示，室3位於可再分離的保護層(6)上並且被上層硬膏覆蓋，所述上層硬膏由水蒸氣可滲透的背襯層(1)和壓敏粘合的、不含活性成分的聚合物層(2)構成。可見的是，室3從背襯層1和聚合物層2的全部側伸出。

如圖2所示，TTS包含壓敏粘合的、含活性成分的聚合物層(5)，其位於可再分離的保護層(6)上並且被上層硬膏覆蓋，所述上層硬膏由水蒸氣可滲透的背襯層(1)和壓敏粘合的不含活性成分的聚合物層(2)構成。分離層(4)在此將含活性成分的層5與壓敏粘合的不含活性成分的聚合物層(2)分開。可見的是，由層4和5形成的層壓製品從背襯層1和聚合物層2的全部側伸出。

在優選的實施方式中，高度皮膚相容的不含活性成分的聚合物層(2)包含(此處和下文指出的百分比含量值是質量份額[w/w])：

-非胺抗性的聚矽氧烷粘合劑"標準PSA"以及任選的用於增加粘性的矽油級分(例如矽油12500cST)，含量為<4％和<80g/m2的基礎重量(即單位面積重量)；

-不含游離酸基團的聚丙烯酸粘合劑以及中性油級分(例如Miglyol)，含量為<5％和<80g/m2的基礎重量；

-不含游離酸基團的聚丙烯酸粘合劑以及右泛醇級分，含量為<5％和<80g/m2的基礎重量；

-聚異丁烯-聚丁烯粘合劑以及任選的中性油級分或矽油級分(例如Miglyol或矽油12500cST)，含量為<5％和<80g/m2的基礎重量；或者

-基於苯乙烯-異戊二烯(另選丁二烯)-苯乙烯(SIS)嵌段共聚物的粘合劑(它們常用於與氫化烴樹脂和/或油比如石蠟油組合使用以增加粘合行為。苯乙烯-異戊二烯(另選異戊二烯：丁二烯)-苯乙烯嵌段共聚物級分的量可以是15-100％，樹脂級分可以是多至70％，油級分可以是多至50％。基礎重量是<90g/m2。)

在特別優選的實施方式中，高度皮膚相容的不含活性成分的聚合物層(2)包含：

-非胺抗性的聚矽氧烷粘合劑"標準PSA"以及任選的用於增加粘性的矽油級分(例如矽油12500cST)，含量為≤1％和≤70g/m2的基礎重量；

-不含游離酸基團的聚丙烯酸粘合劑以及中性油級分(例如Miglyol)，含量為≤2％和<75g/m2的基礎重量；

-不含游離酸基團的聚丙烯酸粘合劑以及右泛醇級分，含量為≤2.5％和<75g/m2的基礎重量；

-聚異丁烯-聚丁烯粘合劑以及任選的中性油級分或矽油級分(例如Miglyol或矽油)，含量為≤2％和<70g/m2的基礎重量；或者

-基於苯乙烯-異戊二烯(另選異戊二烯：丁二烯)-苯乙烯嵌段共聚物的粘合劑。(它們常用於與氫化烴樹脂和/或油比如石蠟油組合增加粘合行為。苯乙烯-異戊二烯(另選異戊二烯：丁二烯)-苯乙烯嵌段共聚物級分的量可以是25-100％，樹脂級分可以是多至55％，油級分可以是多至38％。基礎重量是<75g/m2。)

活性成分遞送單元5與由層1和2形成的上層硬膏之間的分離層(4)優選由厚度19-23μm的聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)構成。在聚矽氧烷粘合劑用於層2或5的情況下，該層(4)可以是矽化的。

製備實施例：

實施例1-5a(DoE1)，採用聚丙烯酸粘合劑+中性油：

用聚丙烯酸粘合劑+中性油製備組合物，其用於不含活性成分的上層硬膏：

將在乙酸乙酯/乙醇/庚烷中的含40-43％[w/w]固體級分的乙酸乙烯酯-丙烯酸酯共聚物溶液與中性油(Miglyol)溶液混合,用乙醇將溶液的總固體級分調節至40％。

然後進行攪拌直至產生均質溶液。

將該粘合劑溶液(組合物)用來產生上層硬膏的不含活性成分的面朝皮膚的一側(層2)。

在中間載體上包衣和乾燥組合物：

將組合物包衣至矽化PE紙上，其方式使得在乾燥箱或乾燥管中於最高100℃蒸發溶劑之後產生粘合劑層，其具有50-110g/m2的基礎重量。

用於上層硬膏的粘合劑溶液組成對於各配製劑如下DoE1(實驗設計)試驗所示：

表1

實施例6-10(DoE2)，採用聚丙烯酸粘合劑+右泛醇：

用聚丙烯酸粘合劑+右泛醇製備組合物，其用於不含活性成分的上層硬膏：

將在乙酸乙酯/乙醇/庚烷中、含40-43％[w/w]固體級分的乙酸乙烯酯-丙烯酸酯共聚物溶液與右泛醇混合,用乙醇將溶液的總固體級分調節至40％。

然後攪拌直至產生均質溶液。

將該粘合劑溶液(組合物)用來製備上層硬膏的不含活性成分的面朝皮膚的一側(層2)。

在中間載體上包衣和乾燥組合物：

將組合物包衣至矽化PE紙上，其方式使得在乾燥箱或乾燥管中於最高100℃蒸發溶劑之後產生粘合劑層，其具有50-110g/m2的基礎重量。

用於上層硬膏的粘合劑溶液組成對於各配製劑如下DoE2(實驗設計)試驗(實施例6-10)所示：

表2：

實施例11-15(DoE3)和16-20(DoE4)，採用非胺抗性的聚矽氧烷粘合劑+矽油：

用非胺抗性的聚矽氧烷粘合劑+矽油製備組合物，其用於不含活性成分的上層硬膏：

將在庚烷(另選乙酸乙酯)中的具有50-70％[w/w]固體含量的非胺抗性的聚矽氧烷粘合劑溶液與矽油混合,任選用正庚烷(或者在非胺抗性的聚矽氧烷粘合劑在乙酸乙酯溶液中的情況下，用乙酸乙酯)稀釋至60-70％，然後攪拌直至產生均質溶液。

該粘合劑溶液(組合物)用來製備上層硬膏的不含活性成分的面朝皮膚的一側(層2)。

在中間載體上包衣和乾燥組合物：

將組合物包衣至氟聚合物-包覆的PET膜(保護層和/或中間載體)上，其方式使得在乾燥箱或乾燥管中於最高100℃蒸發溶劑之後，產生粘合劑層，其具有50-80g/m2的基礎重量。

用於上層硬膏的粘合劑溶液組成對於各配製劑如下DoE3(實驗設計)試驗所示：

表3：

用於上層硬膏的粘合劑溶液組成對於各配製劑如下DoE4(實驗設計)試驗所示：

表4：

乾燥的粘合劑表面用水蒸氣可滲透的背襯層1例如聚酯織物彈性地覆蓋。這例如是雙向彈性聚乙烯-對苯二甲酸酯織物，其能夠在經向和緯向伸展的並且其縱向拉伸性是約50％，而橫向拉伸性≥35％(根據DIN 61632測量)，並且其基礎重量是約130g/m2(生產商：Karl Otto Braun GmbH&Co.KG(KOB))。

從如此獲得的由中間載體、無水聚合物層2和背襯層1組成的層壓製品然後衝壓出適宜尺寸的上層硬膏，從而在例如與活性成分遞送層5組合使用的情況下將它們附著至分離層4上。衝壓上層硬膏層壓製品以這樣的方式發生，其使得全部層(除了中間載體)分離。上層硬膏與包括分離層的活性成分遞送單元相比的尺寸在此是重疊邊緣區域尺寸的關鍵決定因素，其使得能夠在直接接觸皮膚時固定。重疊邊緣區域的寬度不應小於0.4cm，以便確保在7天內的適當固定。

貯藏測試

為了製備用於貯藏測試的TTS，將尺寸16cm2和厚度0.1mm、含3.2mg雌二醇-半水合物和11.2mg炔諾酮(Norethisterol)的乙酸乙烯酯-丙烯酸酯共聚物基材用在全部側突出的上層硬膏覆蓋，該上層硬膏由醯化物粘合劑和雙向彈性PES織物構成。將如此製得的硬膏劑包裝於Surlyn或PET/AL/PAN(Barex)密封邊緣的小袋中。

包裝的硬膏劑然後在40℃和標準空氣溼度或者在40℃和增加的空氣溼度儲存1.5、3、4.5或6個月。隨後將其從密封邊緣的小袋中除去。在此評價與小袋材料的粘著和冷流。此外，用顯微鏡研究硬膏劑中的晶體。

結果和討論

表5：

結論：

1.通過上層硬膏，能夠成功地停止冷流。

2.活性成分的結晶能夠通過上層硬膏很大程度地防止。在40℃和標準空氣溼度經過6個月之後，僅在6個月的1例情況下發現晶體。在40℃和增加的空氣溼度儲存的硬膏劑中，完全未能檢測到晶體。