用於改善患有蛛網膜下腔出血的人的預後的組合物和方法

2023-12-05 18:25:06

用於改善患有蛛網膜下腔出血的人的預後的組合物和方法
【專利摘要】本發明提供一種通過以下方式治療與哺乳動物中腦損傷相關的遲發性併發症並改善其在哺乳動物中預後的藥物組合物、遞送系統和方法：將治療有效量的含有電壓門控鈣通道阻斷劑和藥學上可接受的載體的所述藥物組合物植入腦中的預定位置，這減少了至少一種與腦損傷相關的遲發性併發症的體徵或症狀。
【專利說明】用於改善患有蛛網膜下腔出血的人的預後的組合物和方法
[0001]相關申請的交叉參考
[0002]本申請要求2011年2月11日提交的美國臨時申請N0.61/441，695的優先權，並且是2008年6月11日提交的美國申請N0.12/137,320的部分連續案，該美國申請要求2007年10月29日提交的美國臨時申請N0.60/976，902和2007年6月11日提交的美國臨時申請N0.60/943，124的優先權。這些申請的每一份通過引用的方式全部併入本文。
【技術領域】
[0003]本發明涉及用於治療蛛網膜下腔出血的不良後果的組合物、系統和方法。
【背景技術】
[0004]人腦僅佔身體總重量的約2%，但它接收約15%的心輸出量，並且其氧消耗量約為全身氧消耗量的20%。這些數值表明腦的高新陳代謝速度和氧需求由每單位腦重相應的高血流速度來代償。腦血液循環由頸內動脈和脊椎動脈供給。流向腦的總的血液流量約為750-1000毫升/分鐘；其中約350毫升的流量流過每根頸內動脈，以及約100-200毫升流量流過椎基底系統。靜脈流出物通過頸內靜脈和脊椎靜脈排出。
[0005]本文所用的術語「腦卒中」或「腦血管意外」是指由涉及血管的疾病導致的通常局造性且急性的神經學症狀和體徵。腦卒中可以是閉塞性的(由於血管閉合)或出血性的(由於血管出血)。本文所用的術語「缺血」是指當阻力血管的自動調整性擴張不能代償血管異常狹窄(縮窄)的遠端減少的灌注壓而發生的血液供給和氧的缺乏。當缺血十分嚴重並且持續很久時，神經元和其他細 胞分子死亡；這種情形被稱為「梗死」。出血可能發生在腦表面(實質外的)，例如由Willis環處的先天性動脈瘤破裂而導致蛛網膜下腔出血(SAH)。出血也可能是實質內的，例如由受長期存在的高血壓損壞的血管的破裂而可能導致腦半球內、腦幹內或小腦內的血凝塊(腦內血腫)。出血可能伴隨有缺血或梗死。腦內血腫的腫塊效應可能危及相鄰腦組織的血液供給；或者蛛網膜下腔出血可能導致腦表面血管的反應性血管痙攣,引起進一步的缺血性腦損傷。梗死的組織也可能變成繼發性出血。動脈瘤有時可以破裂入腦內而引起腦內血腫，以及破裂入到腦室中而引起腦室內出血。
[0006]雖然大部分閉塞性腦卒中是由動脈粥樣硬化和血栓形成引起，以及大部分出血性腦卒中與高血壓或動脈瘤相關，任一類型的腦卒中可能在任何年齡由於多種原因而發生，這些原因包括心臟病、外傷、感染、腫瘤、血液惡液質、血管畸形、免疫失調、以及外源毒素。
[0007]腦動脈
[0008]圖1和5示出了腦血管的示意圖。每個大腦半球由一根頸內動脈供給，該頸內動脈起於頜角下的頸總動脈，經頸動脈孔進入顱，穿過海綿竇(分出眼動脈)，進入硬膜並分叉為大腦前動脈和大腦中動脈。大腦前動脈的大的表面分支供給下額葉的皮質和白質、額葉和頂葉的內側表面以及胼胝體前部。較小的穿透性分支供給更深的大腦和間腦，包括邊緣結構、尾狀頭部、以及內囊前肢。腦中動脈的大的表面分支供給半球的凸面的大部分皮質和白質，包括額葉、頂葉、顳葉、枕葉和腦島。較小的穿透性分支供給深層的白質和諸如內囊後肢、核、外側蒼白球和尾狀體等間腦結構。在頸內動脈從海綿竇穿出後，它還分出脈絡膜前動脈，其供給前部海馬，並在尾部水平處供給內囊後肢。每根脊椎動脈起於鎖骨下動脈，經枕骨大孔進入顱骨，並分出脊髓前動脈和小腦後下動脈。脊椎動脈在腦橋和延髓接合處結合以形成基底動脈，基底動脈在腦橋水平處分支為下小腦前動脈和耳內動脈，並在中腦處分支為上小腦動脈。基底動脈隨後分叉為兩根腦後動脈。腦後動脈的大的表面分支供給下顳葉和內枕葉以及胼胝體後部；這些動脈的較小的穿透性分支供給包括丘腦和丘腦底核在內的間腦結構以及部分中腦(參見Principles of Neural Sciences,第二版，Eric R.Kandel and James H.Schwartz, Elsevier Science Publishing C0., Inc.,紐約，第 854-56 頁(1985))。
[0009]當部分血流供給受損時，血管之間的互連(吻合)為腦部提供保護。吻合是當部分血流供給受損時保護腦部的血管之間的互連。在Willis環處，兩根大腦前動脈通過前交通動脈連接，以及腦後動脈通過後交通動脈與頸內動脈相連。其他重要的吻合包括眼動脈和頸外動脈分支之間經眼眶連接，以及腦部表面大腦中、前和後動脈分支之間的連接(Principles of Neural Sciences,第二版，Eric R.Kandel and James H.Schwartz,
Elsevier Science Publishing C0., Inc.,紐約，第854~.56頁(1985))。
[0010]當談及動物時，典型地在一個端部具有頭和嘴、而在相反的端部通常具有肛門和尾巴，頭部所在的端部稱為顱端，而尾巴端部稱為尾端。在頭部自身內，喙部指示朝向鼻子端部的方向，而尾部用於指示尾巴的方向。通常朝上、遠離重力牽引的動物軀體的表面或一側是背側；當用所有的腿行走、遊泳或飛翔時通常與地面最接近的相對側是腹側。在肢體或其他附肢上，更接近於主體的點是「近端的」;遠離的點是「遠端的」。在動物解剖學中使用三個基礎參考面。「矢狀」平面將身體劃分成左部和右部。「正中矢狀」平面在中線中，即，它會穿過中線結構如脊柱，並且全部其他矢狀平面與之平行。「冠狀」平面將身體分為背部和腹部。「橫斷」平面將身體分為顱部和尾部。當談及人類時，軀體及其局部總是通過假設身體垂直站立進行描述。更接近頭端部的身體部分是「上部的」(對應於動物中的顱部)，而那些遠離的部分是「下部的」(對應於動物中的尾部)。靠近身體前部的對象稱作「前部的」(對應於動物中的腹部)；那些靠近身體後部的對象稱作「後部的」(對應於動物中的背部)。橫斷、軸向或水平平面是X-Y平面，與地面平行，該平面將上部/頭部與下部/腳部分開。冠狀或額狀平面是Y-Z平面，與地面垂直，該平面將前部與後部分開。矢狀平面是X-Z平面，與地面以及冠狀平面垂直，該平面將左部與右部分開。正中矢狀平面是恰好位於身體中間的特定矢狀平面。
[0011]靠近中線的結構稱為近中的，靠近動物側面的結構稱為外側的。因此,近中的結構更靠近正中矢狀平面，外側的結構離正中矢狀平面更遠。身體的中線內的結構是正中的。例如，人主體的鼻子的頂端在中線中。`
[0012]同側的意指在同一側上，對側的意指在對面一側上，兩側的意指在兩側上。靠近身體中心的結構是近端的或中央的，而距離更遠的結構是遠端的或外周的。例如，手在手臂的遠端處，而肩在近端處。
[0013]腦室是含有腦脊液的腦中的腔室,包括兩個側腦室、一個第三腦室和一個第四腦室。側腦室在大腦半球中。它們經門羅孔通入第三腦室，該第三腦室位於腦的兩個間腦結構之間。第三腦室經由西耳維厄斯氏水管通向第四腦室。第四腦室在腦幹和小腦之間的後窩中。腦脊液經盧施卡孔和馬讓迪孔從第四腦室流出到基底池。腦脊液隨後滲入蛛網膜下池並經由蛛網膜絨毛流出進入靜脈系統中。
[0014]血管收縮和血管舒張
[0015]本文所用的術語「血管收縮」是指由血管的肌肉壁收縮引起的血管狹窄。當血管收縮時，血液的流動受到限制或變慢。與本文所用的血管收縮相對的術語「血管舒張」是指血管變寬。本文所用的術語「血管收縮藥」、「血管加壓藥」或「加壓藥」是指引起血管收縮的因素。血管收縮通常導致血壓升高，並可以是輕度的或嚴重的。血管收縮可能是由疾病、藥物、或心理狀況引起的。引起血管收縮的藥物包括但不限於兒茶酚胺、抗組胺劑、解充血劑、哌甲酯、咳嗽和感冒組合物、偽麻黃鹼和咖啡因。
[0016]血管舒張藥是放鬆血管中的平滑肌而使其舒張的藥物或化學品。動脈血管的舒張(主要是細動脈)導致血壓降低。平滑肌的放鬆依賴於去除用於收縮的刺激物，所述收縮主要依賴於細胞內的鈣離子濃度和肌球蛋白輕鏈(MLC)的磷酸化。因此，血管舒張主要通過以下方式實現:1)降低細胞內的鈣離子濃度；*2)MLC的去磷酸化，這包括肌球蛋白輕鏈磷酸酶的刺激和鈣同向轉運體和反向轉運體(其將鈣離子從細胞內的隔室泵出)的誘導。通過交換劑將離子再次攝入平滑肌的肌漿網以及通過質膜排出離子也有助於實現血管舒張。不同的血管舒張藥實現這些作用的具體機制不同，並可以分類為內源的和外源的。本文所用的術語「內源的」是指來自於內部或內部起源的；或者由生物體內的狀況產生而不是外部導致的。本文所用的術語「外源的」是指源於外部的、外部起源的、或外部引起的，而不是由生物體內的狀況產生的。
[0017]血管舒張直接影響平均動脈壓和心輸出量及總外周阻力(TPR)之間的關係。心輸出量可以通過心率(次/分鐘)乘以每搏輸出量(在心臟收縮期射出的血液量)進行計算。TPR取決於幾個因素，這些因素包括但不限於血管的長度、血液的粘度(由血球容量計測定)以及血管的直徑。血管直徑是確定阻力的最重要的變量。心輸出量或TPR的增加引起平均動脈壓的升高。通過大動脈和較小的小動脈的中膜層中平滑肌細胞的鬆弛，血管舒張藥發揮降低TPR和血壓的作用。
[0018]當其周圍環境炎熱時，溫血動物的表層血管中發生血管舒張；這一過程將熱的血液流轉向動物的皮膚，在那裡熱量可以更易於釋放到空氣中。血管收縮是相反的生理過程。通過由內皮細胞產生的局部旁分泌物質(例如，緩激肽、腺苷)以及通過分別地分泌諸如去甲腎上腺素和腎上腺素等的兒茶酚胺的生物體的自主神經系統和腎上腺對血管舒張和血管收縮進行天然調節。
[0019]血管舒張藥用於治療如下病狀:例如患者具有異常高的血壓的高血壓)以及心絞痛和充血性心力衰竭，其中維持較低的血壓以降低患者發生其他心臟問題的風險。
[0020]腦室
[0021]圖6是腦的腦室系統的示意圖。該系統是在腦內的一系列的腔體(腦室)並且與蛛網膜下腔和脊髓中央管相連。具有4個腦室:右側腦室和左側腦室，以及中線第三腦室和第四腦室。這兩個側腦室位於大腦內部，並且各自都經門羅腦室間孔連接到第三腦室。第三腦室位於間腦中並且通過西耳維厄斯氏導水管連接到第四腦室。第四腦室位於後腦中並且至少在胚胎學上與脊髓中央管相連。三個孔將第四腦室連接到蛛網膜下腔:正中孔或馬讓迪孔，以及左側和右側盧施卡孔。[0022]腦中CSF流
[0023]圖7示出了從腦室到蛛網膜下腔的CSF流的示意圖。腦脊液(CSF)是佔據腦室系統、腦的蛛網膜下隙和脊髓中央管的清澈體液。CSF由遍及腦室系統存在的脈絡叢的修飾的室管膜細胞產生。此外，腦脊液也形成於血管和腦室壁周圍，推測來自腦的細胞外間隙。CSF經腦室間孔從側腦室流入第三腦室。CSF隨後經大腦導水管流入第四腦室。CSF經正中孔、左側孔和右側孔流出到蛛網膜下腔。最後，CSF通過蛛網膜顆粒和蛛網膜絨毛被再吸收到硬膜靜脈竇中。蛛網膜顆粒由絨毛集合組成。這些絨毛是蛛網膜的穿過硬膜並進入上矢狀竇和其他靜脈結構中的可見突出。肉芽似乎發揮允許CSF從蛛網膜下腔單向流動至靜脈血的瓣膜的作用。CSF的全部組分隨流體離開，包括小分子、蛋白質、微生物和紅細胞。
[0024]CSF以大約0.3-0.37毫升/分鐘或20毫升/小時或500毫升/日的速率產生。CSF腔隙的體積是約150毫升並且CSF每天循環3.7次。
[0025]脈絡叢使用毛細管過濾和上皮分泌機制維持CSF的化學穩定性。儘管穿過脈絡叢的毛細血管是自由地透過血漿溶質，但在組成脈絡叢的上皮細胞水平上存在屏障，該屏障是載體介導的主動轉運的原因。在正常生理條件下，腦的CSF和細胞外液處於穩態，以及血漿和CSF處於滲透平衡。
[0026]血腦屏障
[0027]血腦屏障防止血源性物質進入腦中並為神經元有效地發揮作用維持穩定的環境。它由腦微血管內皮細胞的特化性、血腦屏障的主要的解剖部位、它們的細胞胞間的連接以及相對缺乏的囊泡轉運產生，這使得這類細胞不同於那些一般毛細血管的細胞。血腦屏障血管的內皮細胞也不是有孔的；相反，它們由阻斷跨血管壁擴散的複雜的緊密連接陣列互相連接。
[0028]蛛網膜下腔出血
[0029]腦由3層膜或腦膜包圍:軟膜、蛛網膜和硬膜。蛛網膜下腔是圍繞腦的蛛網膜和軟膜之間的區域。術語「蛛網膜下腔出血」(也稱為「SAH」)指血液流入蛛網膜下腔。SAH可能自發地出現，通常由腦動脈瘤引起，或由創傷導致。症狀包括快速發作的劇烈頭痛(有時稱為「霹靂性頭痛」)、嘔吐以及意識水平改變。通常採用計算機斷層掃描(CT掃描)、或有時採用腰椎穿刺診斷。通過密切觀察、藥物治療以及早期神經外科研究和處理進行治療以防止復發和併發症。
[0030]SAH是醫療急症，並且即便在早期加以識別並治療，也可能導致死亡或重度殘疾。所有SAH病例的一半是致命的，其中10-15%的患者在到達醫院前死亡。SAH被認為是腦卒中的一種形式，並佔全部腦卒中的在由顱內動脈瘤破裂引起的情況下，出血可見於蛛網膜下腔中，較少見於腦室內和腦內間歇中。SAH引發的出血可能導致腦損傷、腦移位、腦灌注降低和腦積水。據估計，在美國由顱內動脈瘤破裂引起的SAH的發病率為每10，000人中I個病例，這導致每年產生約27，000-30，000個新病例。這些破裂的動脈瘤具有45%的30天死亡率。此外，估計30%的存活者會具有中度至重度的殘疾。
[0031]一些研究表明，每年SAH的發生率為平均每100，000人9.1例。日本和芬蘭的研究顯示，由於並不完全了解的原因，這些國家具有更高的比率(分別為每100，000人22.7例和每100，000人19.7例)。相反，南美洲和中美洲具有平均每100，000人4.2例的比率。SAH的風險人群比通常受腦卒中影響的人群年輕，但該風險仍隨著年齡增長而增加。年輕人患SAH的風險比中年人低得多(風險率為0.1或10% )。風險隨年齡增長，並且非常年老的人(85歲以上)比那些45到55歲之間的人的患病風險高60%。55歲以上女性患SAH的風險高約25%，可能反映了更年期引起的激素變化。
[0032]倖免於SAH的患者也面臨繼發性併發症的風險。在這些併發症當中，最值得注意的是動脈瘤再出血、血管造影性腦血管痙攣和遲發性腦缺血(DCI)。
[0033]DCI是出現局造性神經損傷(如輕偏癱、失語症、失用症、偏盲或忽略症)，或格拉斯哥昏迷量表評分下降(在總分上或其各個部分[眼、每側的運動、語言]之一)。這可能持續或不持續至少I小時，在動脈瘤閉塞後不是立即明顯可見的，並且不能歸因於藉助臨床評估、腦CT或磁共振成像(MRI)掃描和適當的實驗室研究的其他原因。腦梗死可能是DCI的結果，並且腦梗死被限定為在SAH後的6周內在腦CT或MRI掃描上，或在死亡前6周內所做的最新的CT或MRI掃描上，或在屍體解剖時被證明存在腦梗死，在早期動脈瘤閉塞後的24和48小時之間的CT或MRI掃描上不存在，並且不可歸因於其他諸如外科夾閉或血管內治療的原因。由腦室導管或腦實質內血腫造成的CT成像上的低密度通常不被視為由DCI引起的腦梗死。血管造影性腦血管痙攣是放射性試驗(CT血管造影[CTA]、MR血管造影[MRA]MRA或導管血管造影[CA])的描述，並且可能是DCI的原因。術語「血管造影性腦血管痙攣」是指在腦基底處大容量動脈(即腦動脈)在出血進入蛛網膜下腔之後變窄，並導致遠端腦區域的降低的灌注。血管造影性血管痙攣是SAH的結果，但也可能在蛛網膜下腔中沉積血液的任何病狀之後發生。
[0034]症狀
[0035]SAH的典型症狀是霹靂性頭痛(被描述為在幾秒至幾分鐘內發展的「最糟糕的」頭痛或「踢中頭部」)，雖然這是僅約三分之一的SAH患者的症狀。約10%具有此症狀尋求醫療護理的患者具有潛在的SAH。患者也可能出現嘔吐，並且14例中有I例出現癲癇發作。可能出現頸部僵硬和假性腦膜炎的其他症狀，如可能發生意識錯亂、意識水平降低或昏迷。以響應於腦周圍升高的壓力，可能發生眼內出血。眼底檢查可見玻璃體膜下(玻璃體膜包裹眼睛的玻璃體)和玻璃體出血。這被認為是Terson綜合症(發生於3-13%的病例中)，並在較嚴重的SAH中更為常見。在患有霹靂性頭痛的患者中，雖然如果出血是動脈瘤破裂而不是其他原因的結果時癲癇發作更為常見，但是上述體徵都無益於確定或排除出血。動眼神經異常(向下和向外的受影響的眼睛運動，不能抬起同側的眼瞼，但瞳孔反射正常)可能表明發生在後交通動脈附近的動脈瘤出血。單獨的瞳孔擴張也可能反映出顱內壓力升高導致的腦疝。
[0036]出血導致身體釋放大量的腎上腺素和類似的激素，這導致血壓急劇升高。出血發作後，心臟出現實質損傷，並可能快速發生神經性肺水腫、心肌頓挫、心臟心律失常、心電圖變化(出現偶發的巨大的反向「腦」T波)和心臟停搏(3% )。
[0037]SAH也可能發生在曾經遭受頭部損傷的人中。症狀可能包括頭疼、意識水平下降或輕偏癱。SAH被認為是頭部損傷的嚴重的併發症，尤其如果它與較低的格拉斯哥昏迷量表水平相關時。
[0038]診斷
[0039]對具有疑似SAH患者進行評估的最初步驟是獲得病歷並進行身體檢查的步驟。由於只有10-25%具有霹靂性頭痛的就醫患者遭受SAH，通常同時考慮其他可能的原因，諸如腦膜炎、偏頭疼以及腦靜脈竇血栓。有時會將比SAH常見兩倍的腦內出血誤診為SAH。
[0040]不能單獨地在臨床上對SAH作出診斷。通常，需要腦部的醫學成像[通常是高靈敏度(特別是在出血發作後的第一天，具有95%以上的正確鑑定)的計算機斷層掃描(CT掃描)]以確定或排除出血。在發作幾天之後，與CT掃描相比磁共振成像(MRI掃描)可能更靈敏。在具有正常CT或MRI掃描的人中，用針從腰椎囊取出腦脊髓液(CSF)的腰椎穿刺表明，在CT發現正常的組中有3%有出血；因此，如果成像是陰性的，腰椎穿刺被認為是必需的。CSF樣本用於黃變(離心流體的黃色外觀)檢測，或使用分光光度法檢測膽紅素(CSF中血紅蛋白的分解產物)。
[0041]在確認SAH後，需要確定其起源。通常第一步是CT血管造影(用放射性造影劑在CT掃描上肉眼觀察血管)以識別動脈瘤，雖然更侵入性的導管血管造影(經過導管將放射性造影劑推向腦動脈)是金標準測試，但其具有更高的併發症風險。如果計劃同時消除諸如動脈瘤的出血源，後者是有益的。
[0042]原因
[0043]自發性SAH最通常是由於腦動脈瘤的破裂(85%)。腦動脈瘤是擴大的腦動脈壁中的薄弱點。它們趨向位於Willis環及其分支中。雖然大部分的SAH病例是由於小動脈瘤出血，但是較大的動脈瘤(較為罕見)更可能破裂。自發性SAH病例的15-20%從首次血管造影中檢測不到動脈瘤。非動脈瘤性中腦周圍出血(其中血液被局限於中腦區域)導致SAH病例的另外10%。在這些病例中，通常沒有發現動脈瘤。病例的剩餘的5%是由於動脈的血管炎性損傷、影響血管的其他病症、脊髓血管的病症、以及在各種腫瘤出血。大部分創傷性SAH發生在顱骨破裂或腦內挫傷位置附近。
[0044]分級
[0045]多種分級量表可用於SAH。這些量表是通過將患者的特徵與其結果進行回顧性匹配得到的。除了廣泛使用的格拉斯哥昏迷量表(GCS)以外，還使用另外三種專門的評分。在所有評分中，更大的數字與更壞的結果相關。嚴格的第一個量表由Hunt和Hess在1968年記述(「Hunt和Hess量表」)，並對患者的臨床狀況進行分類。Fisher等級在CT掃描上對SAH的外觀進行了分類。Claassen及其合作者對Fisher量表進行了改進(「Claassen量表」)，以反映來自SAH規模的附加風險和伴隨的腦室內出血。世界神經外科醫師聯合會分類使用GCS和局造性神經功能缺損評估症狀的嚴重性。Ogilvy和Carter提出了一種全面的分級方案以預測結果和評估治療。Ogilvy體系具有5個等級，對於以下5個因素中每個因素的存在或不存在分配I分:年齡大於50歲；Hunt和Hess等級4或5 ；Fischer量表3或4 ;動脈瘤尺寸大於IOmm ；以及後循環動脈瘤25mm或更大。
[0046]治療
[0047]對SAH的處理包括穩定患者的一般措施，通過消除出血源以防止再次出血的特別措施，防止血管痙攣，以及防止和治療併發症。
[0048]一般測量
[0049]第一重點是穩定患者。那些意識水平下降的患者可能需要插管並機械性通氣。頻繁監測血壓、脈搏、呼吸速度和格拉斯哥昏迷量表。一旦確診，進入重症監護室可能是優選的，尤其是考慮到此類患者的15%在就醫後最初的幾小時內會有進一步的發作(再次出血)。營養是早期的重點，其中口服或鼻管餵食優於胃腸外途徑。鎮痛(疼痛控制)通常僅限於諸如可待因的非鎮靜劑，因為鎮靜可能影響精神狀態並因此幹擾對意識水平監測的能力。通過彈力襪、腓部的間歇充氣加壓、或同時採用這兩種方式防止深靜脈血栓症。
[0050]防止再出血
[0051]具有大的血腫並伴有意識水平下降或局造性神經症狀的患者可能是緊急外科手術除去血並封閉出血的動脈瘤的候選者。可以將導管或管子插入腦室以治療腦積水。對剩餘的患者進行更全面的穩定，並隨後進行經股動脈導管血管造影或CT血管造影。在最初的24小時後，在隨後的4周內還存在約40%的再出血風險，表明幹預應當針對降低這一風險。 [0052]再出血是難以預測的，但可以發生在任何時間並帶來可怕的預後。因此儘可能早地進行防止再出血的幹預，主要是夾閉或線圈栓塞破裂的動脈瘤。如果在血管造影上鑑定了腦動脈瘤，可以使用兩種措施以降低同一動脈瘤進一步出血的風險:神經外科夾閉或血管內線圈栓塞。夾閉需要開顱術(打開頭骨)以定位動脈瘤，隨後穿過動脈瘤的頸部放置夾具。通過大血管進行線圈栓塞:將導管插入腹股溝中的股動脈，並經過主動脈推向供給腦部的動脈(兩根頸動脈和兩根脊椎動脈)。當對動脈瘤定位後，部署金屬線圈以引導至動脈瘤中形成的血凝塊並去除。通常由包括一名神經外科醫師和一名神經放射學家的多學科團隊作出諸如採取何種治療的決定。
[0053]大腦中動脈及其相關血管的動脈瘤用血管造影難以到達，趨向用夾閉術處理，而那些基底動脈和大腦後動脈的動脈瘤難以通過手術方式到達，往往更適合於血管內處理。線圈栓塞的主要缺點是動脈瘤再次發生的可能性；在手術治療中這一風險非常小。進行了線圈栓塞手術的患者通常在以後的多年中用血管造影或其他措施確保動脈瘤復發被早期識別。
[0054]預後
[0055]早期發病率和死亡率
[0056]SAH的死亡率在40%和50%之間。從最初的住院、治療和併發症中倖存的那些患者中至少25%在生活方式中具有很大的限制，小於20%的患者沒有任何遺留症狀。小部分不具有昏迷症狀的SAH患者的診斷延誤(或將突發頭痛誤認為偏頭痛)造成了不良結果。不良結果的風險因素包括較高的年齡、較差的神經學等級、在最初的CT掃描上較多的血和較大的動脈瘤、動脈瘤定位於後循環中、心臟收縮期高血壓、以及先前診斷的心力衰竭、高血壓、肝病或先前的SAH。在留院期間，由血管痙攣造成的遲發性缺血的出現、腦內血腫或腦室內出血(流至腦室的出血)的發生、以及住院的第八天出現發燒也會使預後惡化。
[0057]通過全面的導管血管造影沒有發現動脈瘤的SAH可以稱為「血管造影陰性SAH」。這比由動脈瘤引起的SAH帶來較好的預後；然而，它仍與缺血、再出血和腦積水的風險相關。然而，中腦周圍SAH(腦部中腦部分周圍出血)具有很低的再出血或遲發性腦缺血比率，這一亞型的預後是極好的。
[0058]長期結果
[0059]諸如疲勞、情緒紊亂以及其他相關症狀的神經認知症狀在已經遭受SAH的人當中是常見的。即便在神經恢復良好的那些人中，焦慮、沮喪、創傷後應激障礙和認知損傷是常見的。60%以上報告經常性頭痛。動脈瘤SAH可能導致下丘腦和腦垂體腺的損傷，腦的這兩個區域在激素調節和產生中起核心作用。研究表明，至少25%的先前患有SAH的人可能發生一種或多種諸如生長激素、催乳素或甲狀腺刺激激素的下丘腦-腦垂體激素缺乏。[0060]血管痙攣
[0061]血管造影性腦血管痙攣是SAH後局造性缺血的最常見原因。由於它造成最多達23%的SAH相關性殘疾和死亡，不利地地影響具有SAH患者的結果。在所有類型的缺血性腦卒中中，血管痙攣的獨特性在於它在一些程度上是可預測的、可預防的、並且可治療的(參見 Macdonald, R.L 和 Weir, B.1n Cerebral Vasospasm.Academic Press, Burlington,美國麻薩諸塞州(2001))。
[0062]血管痙攣導致腦血流減少和腦血管阻力增加。不受理論的限制，通常認為血管痙攣是由血管諸如由動脈粥樣硬化導致的局部損傷及包括創傷性頭部損傷的其他結構性損傷、動脈瘤性蛛網膜下腔出血和其他原因的蛛網膜下腔出血引起。腦血管痙攣是自然發生的血管收縮，它也可以由CSF中血液的存在而觸發，通常在動脈瘤破裂後或創傷性頭部損傷後發生。由於血液供給中斷，腦血管痙攣最終可以導致腦缺血和梗死形式的腦細胞損傷。
[0063]血管造影性血管痙攣是導致DCI的一個過程。可以導致DCI的其他過程是皮質擴散性缺血和微血栓栓子(圖4)。DCI是歸因於至少這些過程以及早期腦損傷的多因素過程。在SAH的動物模型中描述了作為導致DCI的新機制的皮質擴散性缺血。它已經在患有SAH和血管造影性血管痙攣的人中被檢測到。可以導致DCI的另一個過程是微血栓栓子的形成。
[0064]每年，10 ，000人中大約有I例出現動脈瘤破裂。死亡率和發病率隨著出血量增加並反映患者的年齡和健康狀況，並且發生動脈瘤的可能性隨年齡穩定增長。由於SAH量增加以及擴展到腦和腦室的可能性增加，再出血是特別不利的。由於最初的出血或早期再出血的影響，動脈瘤破裂引起的大部分死亡發生在醫院以外或入院後不久。血管痙攣引起的症狀的可能表現僅發生在存活過最初幾天的患者中。
[0065]血管痙攣的發生率低於SAH的發生率(因為只有一些SAH患者發生血管痙攣)。血管痙攣的發生率會取決於具體醫院所接收的患者類型以及診斷血管痙攣所採用的方法。
[0066]非限制性術語「血管痙攣」通常用於表示通過血管造影確定的如上文所定義的動脈狹窄。臨床血管痙攣最經常與遲發性腦缺血(DCI)同義地使用。在以另一種方式使用時，例如，對於在腦中動脈經顱都卜勒速度提高的基礎上的血管痙攣，這應當被詳細說明。
[0067]在至少2/3的SAH後4到12天之間進行血管造影的患者中將發生一定程度的血管造影狹窄。由於這種DCI發生神經功能惡化的患者數量隨著對患者監測的細緻程度和預防的有效性而變化，但據估計約為三分之一。在住院治療的SAH患者中5-10%死於血管痙攣。當與中等評分的SAH後患者相比時，由於他們具有小量SAH，狀態非常良好的SAH後患者發生血管痙攣的可能性較小，而狀態很差的SAH後患者更可能過早地死於最初的發作。在緊鄰出血發作位置進行的計算機斷層(CT)掃描上可以看到廣泛分布的厚的蛛網膜下血塊的存在，這是關鍵的預後因素。在最初的CT掃描上不存在血液表明在沒有再出血的情況下非常不可能發生血管痙攣。血管痙攣和隨後的DCI的可能性通過減少暴露於血塊時間的因素而降低。相反地，通過使用延長動脈暴露於血塊並可能通過其他機制可能導致缺血的抗纖維蛋白溶解藥物，血管痙攣和DCI的發生率增加。不佳的入院臨床評分與DCI相關，推測是由於這兩者都表明較大量的SAH。在年齡、高血壓、或性別和DCI之間還未建立起明確的關係。吸菸者可能更易於發生血管痙攣和DCI。與血管痙攣的發生無關的因素包括季節、地理環境、造影劑和糖尿病。[0068]發生血管痙攣的患者比沒有發生血管痙攣的患者的情況更嚴重。如果較早進行手術或動脈瘤線圈栓塞(在大約第I天)，結果往往要好於治療延遲的情況。當手術優選地在血管痙攣的高峰期內進行時，結果通常會更差。血管痙攣不是由早期的手術或線圈栓塞引起；如果發生血管痙攣，早期的手術或線圈栓塞允許更有力的治療。如果存在厚血塊，可以試圖小心地移除。術後殘留的血塊的量是DCI的一個預後因素。開放性手術將患者暴露於牽開器壓力、靜脈損失、短暫夾閉缺血、腦移除和動脈創傷。研究顯示了手術後腦血流量、局部腦的氧代謝速率和氧攝取率的降低。[0069]與血管痙攣相比，諸如入院神經學評分、年齡的增長以及大面積的顱內或腦室內出血等獨立變量與結果的聯繫更為緊密。由於血管痙攣是一個分級的過程，預期的是在不存在全身性高血壓、心臟功能障礙、缺氧症以及顱內高血壓的情況下，只有極端情況會導致梗死。先前存在的高血壓和年齡的增長也強烈地影響腦部對缺血的易損性。在致死病例中血管痙攣和梗死之間的病因關係不存在爭議。
[0070]有證據表明，通過手術或藥物手段移除血塊可以減少血管痙攣。也有數據顯示，通過高血壓和血容量過多以及鈣拮抗藥可以緩解DCI。通過機械可以消除血管痙攣或通過藥物血管成形術也可以瞬時地消除血管痙攣。
[0071]血管痙攣發生率
[0072]血管造影性血管痙攣的發生率取決於SAH之後的時間間隔。峰值發生率發生在SAH後6-8天(範圍為3-12天)。除了 SAH後的時間，影響血管痙攣發生的其他主要因素是蛛網膜下血液的量和分布。
[0073]血管痙攣的預後因素
[0074]血管痙攣的預後因素包括:在CT掃描上的血液；高血壓；解剖學和全身性因素；臨床評分；患者是否接受抗纖維蛋白溶解藥；年齡和性別；吸菸；生理學參數；以及腦積水。
[0075]診斷
[0076]血管痙攣的診斷主要是臨床的。血管痙攣可能是無症狀的；然而，當腦血流量低於缺血閥值時，症狀變得顯現。症狀通常亞急性地發展並可能產生波動。症狀可能包括過度嗜睡、倦怠、木僵、輕偏癱或半身不遂、意志缺乏、語言功能障礙、視野缺損、注視功能障礙、以及顱神經麻痺。雖然有些症狀是局部的，但它們不是任何具體病理過程的診斷特徵；因此，應當通過使用射線、臨床和實驗室評估快速地排除諸如再出血、腦積水和癲癇發作等的其他診斷。腦血管造影是觀察並研究腦動脈的金標準；也採用經顱都卜勒超聲波檢查。
[0077]血管痙攣的病理生理學可能涉及血管內皮和平滑肌細胞內的結構變化和生化改變。蛛網膜下腔內存在血液可能引發了這些變化。此外，血容量過低和受損的腦自我調整功能可能共同幹擾腦灌注。這些過程的累積效應可能導致嚴重到以至於引起導致梗死的腦缺血的腦血流量降低。此外，嚴重縮窄期可能導致腦動脈壁中的形態學改變，這可能使其在沒有血管活性物質持續存在的情況下保持狹窄狀態。由受影響的動脈供給的腦部區域就會經歷缺血(即血液供應限制)。
[0078]其他併發症
[0079]腦積水(以導致腦室擴張和顱內壓升高的CSF過度積聚為特徵的一種病狀)可能與SAH短期及長期並發，並可能在CT掃描上檢測到。如果意識水平下降，多餘流體的手術排除(例如通過腦室引流或分流)有時是必需的。[0080]血壓波動和電解液紊亂、以及肺炎和心臟代償失調發生在約50%的患有SAH的住院病人中，並可能使預後惡化。對這些病症進行對症治療。
[0081]所有病例中約1/3發生癲癇發作。
[0082]治療
[0083]尼莫地平(一種口服鈣通道阻斷劑)在臨床試驗中已經顯示能降低不良結果的機率，但它可能沒有顯著降低在血管造影上檢測到的血管痙攣的數量。已經研究了其他鈣通道阻斷劑和硫酸鎂，但目前未被推薦。沒有證據顯示靜脈內給予尼莫地平的益處。在創傷性SAH中，口服尼莫地平的功效仍然是不確定的。
[0084]先前被稱為「3H」療法的血液動力學操作經常被用作治療血管痙攣的一種措施。這需要使用靜脈內流體以達到高血壓(高的血壓)、血容量過多(循環中的過量流體)和血液稀釋(血液的適度稀釋)的狀態。雖然使用這一方法的依據還沒有定論，並且還沒有進行過足夠大量的隨機對照試驗以證明其益處，但是誘導性高血壓被認為是這一療法中最重要的成分。
[0085]如果症狀性血管痙攣對醫學治療有抵抗力，可以嘗試血管造影以鑑定血管痙攣的位置並直接在動脈內(藥物血管成形術)施用血管舒張藥(鬆弛血管壁的藥物)，並可以進行機械血管成形術(用氣囊打開收縮區域)。
[0086]電壓門控離子通道
[0087]電壓門控離子通道是一類整合型膜蛋白，這類整合型膜蛋白通過響應跨膜電壓變化的打開和關閉允許選擇的無機離子跨細胞膜通過。(Sands,Z.等人,「Voltage-gated ionchannels, 」 Current Biology, 15 (2):R44_R47 (2005))。這些類型的離子通道在神經細胞中是特別關鍵的，但是在許多類型的細胞中是常見的。由於在對觸發電壓變化的響應中能快速並協同去極化，它們在興奮性神經細胞`和肌肉組織中具有重要的作用。沿軸突以及在突觸上分布，電壓門控離子通道直接傳播電信號。
[0088]結構
[0089]電壓門控鉀、鈉和鈣離子通道被認為具有相似的總體構造。(Sands，Z.等人，「Voltage-gated ion channels, 」Current Biology, 15 (2):R44_R47 (2005))。電壓門控離子通道通常由幾個亞基構成，該幾個亞基這樣排列:存在中心孔，使離子通過該孔可以沿著電化學梯度移動。雖然在某些程度上，類似大小和帶電的離子也可以通過它們，但是該通道趨向於高度離子特異性的。
[0090]機制
[0091]假定在相應的質膜中這一結構保持完整，鉀通道的晶體學結構研究顯示，當在該膜上引入電勢差時，相關的電磁場引起鉀通道的構象變化。所述構象變化使通道蛋白的形狀充分變形，從而使得該通道或腔體打開以允許離子跨越所述膜沿著其電化學梯度流入或流出。這隨後產生足以使細胞膜去極化的電流。
[0092]電壓門控鈉通道和鈣通道由具有4個同源結構域的單一多肽組成。每個結構域包括6個跨膜α螺旋。電壓感應螺旋S4具有多個正電荷，從而使得細胞外的高的正電荷排斥該螺旋並引起構象變化，使得離子可以經過該通道流動。除了是由4條獨立的多肽鏈(每條鏈包括I個結構域)構成的之外，鉀通道以類似方式發揮作用。這些通道的電壓敏感性蛋白結構域(「電壓傳感器」)通常包括由S3b和S4螺旋構成的區域(由於其形狀被稱為「槳」)，這似乎是一個保守序列。
[0093]電壓依賴型鈣通道
[0094]電壓依賴型鈣通道(VDCC)是一組響應於膜電位變化而控制鈣進入細胞的電壓門控離子通道。(Van Petegem F.等人，Biochemical Society Transactions, 34 (5):887-893(2006))。電壓依賴型鈣通道存在於興奮性細胞中(例如，肌肉細胞、神經膠質細胞、神經細胞等)。在生理或靜息膜電位下，VDCC通常是關閉的。它們在去極化的膜電位下激活(即開啟)。特定VDCC的激活允許Ca2+進入細胞；肌肉收縮、神經細胞激發、基因表達上調、或激素或神經遞質釋放，取決於細胞類型。(Catterall w.A.等人,「InternationalUnion of Pharmacology.XLVI11.Nomenclature and structure-function relationshipsof voltage-gated calcium channels,Pharmacol.Rev.,57(4):411-25(2005) ；YamakageM.等人，「Calcium channels—basic aspects of their structure, function and geneencoding ；anesthetic action on the channels—a review,，，Can.J.Anaesth., 49 (2):151-64(2002))。
[0095]電壓依賴型鈣通道是由幾個不同的亞基以複合物形式形成的:a 1、α 2 δ、β η和Y。α亞基形成尚子傳導孔,而相關的亞基具有包括門控調節在內的多種功能。(DolphinA.C.uK short history of voltage-gated calcium channels,，T3r.J.Pharmacol., 147 (增刊 I):S56-62(2006))
[0096]a !亞基
[0097]a i亞基孔(分子量約190kDa)是VDCC中通道發揮功能所必需的主要亞基，並由特徵性的4個每個包括6個跨膜α螺旋的同源1-1V結構域構成。α亞基形成Ca2+選擇性孔，其包括電壓感應裝置和藥物/毒素結合位點。在人體中已經鑑定了 10種α亞基。(DolphinA.C.「Ashort history of voltage-gated calcium channels,，T3r.J.Pharmacol., 147 (增刊 I):S56-62(2006))
[0098]α 2 δ 亞基
[0099]α2δ基因編碼兩個亞基，％和δ。它們通過二硫鍵相互連接並具有170kDa的組合分子量。Q2是大部分與Q1亞基相互作用的胞外糖基化亞基。S亞基具有含短的胞內部分的單一跨膜區，所述胞內部分起將該蛋白質錨定在質膜中的作用。存在四種α2δ基因:CACNA2D1 (CACNA2D1)、(CACNA2D2)、(CACNA2D3)和(CACNA2D4)。α 2 δ 的共表達能提高α !亞基的表達水平並引起電流幅值的提高、更快的活化和失活動力學以及電壓依賴的失活中的超極化移位。這些作用中的一些作用在β亞基不存在的條件下可以觀察到，但在其他情況下，需要β亞基的共表達。α 2 δ -1和α 2 δ -2亞基是至少兩種抗痙攣藥物，加巴噴丁和普瑞巴林，的結合位點，這兩種藥物也可用於治療慢性神經性疼痛。(Dolphin A.C.「Ashort history of voltage-gated calcium channels,，，Br.J.Pharmacol., 147 (增幹丨J I):S56-62(2006))
[0100]β 亞基
[0101]胞內β亞基(55kDa)是含有鳥苷酸激酶(GK)結構域和SH3 (src同源序列3)結構域的胞內膜關聯鳥苷酸 激酶(MAGUK)類蛋白質。β亞基的鳥苷酸激酶結構域粘附在Q1亞基的1-1I胞質環上並調節HVGCC活性。已知存在4種β亞基的同工型=CACNBl、CACNB2、CACNB3和 CACNB4。 (Dolphin A.C.「A short history of voltage-gated calciumchannels, 」 Br. J. Pharmacol.，147 (增刊 1) :S56_62 (2006))
[0102]不受理論的限制，認為胞漿內0亞基在穩定最終的a i亞基構象並通過其對h 亞基中內質網滯留信號屏蔽的能力將其遞送至細胞膜中發揮主要作用。a亞基的I-II環 中含有內質滯留制動，當結合0亞基時，這一制動被屏蔽。因此，0亞基的功能最初為通 過控制表達在細胞膜上的a亞基的數量調節電流密度。
[0103]除了這一潛在的運輸作用，P亞基還具有更多重要的功能：調節活化和失活動力 學，以及超極化的用於激活a亞基孔的電壓依賴，從而更多電流通過以用於更小的去極 化。P亞基起通道電生理性能的重要調節器的作用。P亞基發揮的調節作用依賴於I和 II結構域之間a 1亞基胞內連接體U相互作用結構域，AIDBP)上的一個高度保守的18 胺基酸區域和P亞基GK結構域上的一個區域（a相互作用結構域結合袋）之間的相互作 用。此外，3亞基的SH3結構域也對通道功能發揮更多的調節作用，這表明3亞基與Ql 亞基孔可能具有多種調節性相互作用。a相互作用結構域序列似乎並不包括內質網滯留信 號；它可能位於I-II a :亞基連接體的其他區域。
[0104]y 亞基
[0105]已知Y 1亞基與骨骼肌VGCC複合物相關聯，但是關於其他亞型的鈣通道還沒有定 論。Y1亞基糖蛋白（33kDa)由4個跨膜螺旋構成。Y1亞基並不影響運輸，並且在極大程度 上不是調節通道複合物所必需的。然而，Y2、y3、Y4和Y8也與a -氨基-3-輕基-S-甲 基-4-異噁唑丙酸（AMPA)穀氨酸受體（在CNS中介導快速突觸傳遞的穀氨酸鹽非NMDA-促 離子型跨膜受體）相關聯。NMDA-型受體是與NMDA(N-甲基_D_天冬氨酸）特異性結合的受 體。存在用於 Y 亞基的 8 種基因：Y 1 (CACNG1)、y 2 (CACNG2)、y 3 (CACNG3)、y 4 (CACNG4)、 (CACNG5)、（CACNG6)、(CACNG7)和（CACNG8)。（Chu P. J.等人，「Calcium channel gamma subunits provide insights into the evolution of this gene family,，，Gene, 280(1-2) ：37-48(2002)) o
[0106]電壓依賴型鈣通道在結構和形態上差別很大。按照其藥理學和電生理學性能，將 鈣通道分成1-、^、？/0、1'-和1?-型。這些通道亞型具有不同的生理學功能。分子克隆已 經闡明了每種通道的a i亞基序列。a工亞基在單獨的通道中對引起活性具有特殊作用。 但是，針對這些通道亞型的選擇性阻斷劑對於限定每種活性所涉及的具體通道是必需的。 神經N-型通道受（0-芋螺毒素GVIA阻斷；R_型通道對其他阻斷劑和毒素具有抵抗力，受 SNX-482阻斷，並可能參與腦部的過程；密切相關的P/Q-型通道受蜘蛛毒素阻斷。二 氫吡啶敏感的L-型通道負責骨骼肌、平滑肌和心肌的刺激-收縮偶聯以及內分泌細胞中的 激素分泌，並且也受苯基烷胺和苯並硫氮雜的拮抗。
[0107]電壓門控鈣通道的類型
[0108]L-型鈣通道
[0109]當平滑肌細胞去極化時，L-型電壓門控鈣通道打開。這一去極化可能是由細 胞拉伸、其G蛋白偶聯受體（GPCR)結合激動劑、或自主神經系統的刺激引起的。L-型鈣 通道的開啟導致胞外Ca2+的流入，其隨後與鈣調蛋白結合。激活的鈣調蛋白分子激活肌 球蛋白輕鏈激酶（MLCK)，它磷酸化粗絲中的肌球蛋白。磷酸化的肌球蛋白能與肌動蛋 白細絲形成交聯橋，並且平滑肌纖維（即，細胞）通過滑絲機制收縮。（Yamakage M.等 人，「Calcium channels—basic aspects of their structure, function and geneencoding ；anesthetic action on the channels—a review,，，Can.J.Anaesth., 49 (2):151-64(2002))
[0110]在諸如骨骼肌纖維和心臟肌纖維等橫紋肌細胞的t-管中也富含L-型鈣通道。象在平滑肌中一樣，當這些細胞去極化時，L-型鈣通道打開。在骨骼肌中，由於L-型鈣通道和鈣釋放通道(斯裡蘭卡肉桂鹼(ryanodine)受體或RYR)機械地相互門控，其中後者位於肌漿網(SR)中，L-型鈣通道的打開引起RYR的開啟。在心肌中，L-型鈣通道的開啟使得鈣離子流入細胞。鈣離子與肌漿網中的鈣釋放通道(RYR)結合，打開鈣釋放通道(稱為「鈣誘導的鈣釋放」或「CICR」)。無論RYR是如何打開的(通過機械門控或是CICR)，Ca2+從肌漿網釋放並能與肌動蛋白絲上的肌鈣蛋白C結合。隨後肌肉通過滑絲機制收縮，引起肌節縮短和肌肉收縮。
[0111]R-型電壓依賴性鈣通道
[0112]R-型電壓依賴型鈣通道(VDCC)參與鈣離子流的調節。R-型VDCCs在SAH後所觀察到的腦血流降 低中起重要作用。不受理論限制，由於胞內游離鈣離子的濃度決定了血管平滑肌的收縮狀態，可能位於小直徑腦動脈中的R-型電壓依賴型鈣通道可以調節全部和局部的腦血流。Yamakage M.等人，「Calcium channels一basic aspects of theirstructure, function and gene encoding ；anesthetic action on the channels—areview, 」 Can.J.Anaesth.，49 (2): 151-64 (2002)。
[0113]R-型電壓依賴型鈣通道抑制劑是鈣離子進入的阻斷藥物，其主要藥理作用是防止或減緩鈣離子通過R-型電壓門控鈣通道進入細胞。基因Cav2.3編碼在神經細胞中表達的R-型電壓依賴型鈣通道的主要孔形成單位。
[0114]N-型鈣通道
[0115]N-型(『N』表示「神經-型」)鈣通道主要存在於突觸前末端並參與神經遞質釋放。由動作電位產生的強去極化導致這些通道打開並使得Ca2+流入，這啟動囊泡融合併釋放所存儲的神經遞質。N-型通道受ω-芋螺毒素阻斷。Yamakage M.等人，「Calcium channels—basic aspects of their structure, function and geneencoding ；anesthetic action on the channels—a review,，，Can.J.Anaesth., 49 (2):151-64(2002)。
[0116]P/Q-型鈣通道
[0117]P-型(『P』表示小腦浦肯野(Purkinje)細胞)鈣通道在突觸前末端的釋放神經遞質以及在多種類型神經元的神經細胞整合中發揮與N-型鈣通道類似的作用。它們也存在於心臟電傳導系統中的浦肯野纖維中(Winds, R.等人，J.Physiol.(Lond.) 305:171-95(1980) ；Llinds, R.等人，Proc.Natl.Acad.Sc1.U.S.A.86 (5): 1689-93 (1989))。Q-型鈣通道阻斷劑似乎存在於小腦粒細胞中。它們具有高閾值的活化和相對慢的動力學。Yamakage M.等人，「Calcium channels—basic aspects of their structure, functionand gene encoding ；anesthetic action on the channels—a review,^Can.J.Anaesth.,49(2):151-64(2002)。
[0118]T-型鈣通道
[0119]T-型(『T』表示瞬時的)鈣通道阻斷劑是低電壓激活的。它們通常存在於神經元和具有起搏活性的細胞以及骨細胞中。相對於其他類型的VDCC，咪拉地爾(mibefradil)對T-型鈣通道表現出一些選擇性。Yamakage Μ.等人，「Calcium channels—basicaspects of their structure,function and gene encoding ；anesthetic action on thechannels—a review,，，Can.J.Anaesth., 49 (2): 151-64 (2002)。
[0120]鈣通道的阻斷劑和抑制劑
[0121]鈣通道阻斷劑是對身體的許多興奮性細胞(如心肌、血管平滑肌或神經細胞)起作用的一類藥物或天然物質。鈣通道阻斷劑的主要作用是降低血壓。
[0122]大部分鈣通道阻斷劑降低心肌的收縮力。這被稱為鈣通道阻斷劑的「負性肌力作用」。由於其負性肌力作用，大部分鈣通道阻斷劑不是對患有心肌病的個體進行治療的優選選擇。
[0123]許多鈣通道阻斷劑通過在心臟動作電位平臺期內阻斷鈣通道，減緩心臟內的電活動的傳導。這一「負性傳導作用」引起心率降低並可能導致心傳導阻滯(這被稱為鈣通道阻斷劑的「負性頻率作用」)。鈣通道阻斷劑的負性頻率作用使其成為對控制患有房顫或房撲的個體進行心率控制的常用類型的藥物。
[0124]鈣通道阻斷劑作用在心臟和血管的肌細胞中的電壓門控鈣通道(VGCC)上。通過阻斷鈣通道，它們防止在刺激時細胞內鈣水平的大量提高，這隨後導致較少的肌肉收縮。在心臟中，每次搏動可用的鈣的減少導致心臟收縮性的降低。在血管中，鈣的減少導致血管平滑肌較少的收縮並且由此引起的血管直徑的增大。最終的血管擴張降低了總的外周阻力，而心臟收縮性的降低減少了心輸出量。由於血壓部分由心輸出量和外周阻力決定,所以血壓下降。
[0125]鈣通道阻斷劑不會降低心臟對來自交感神經系統的輸入的響應。由於血壓調節是由交感神經系統(通過壓力感受性反射)完成的，鈣通道阻斷劑比β_阻斷劑更有效地維持血壓。然而，由於鈣通道阻斷劑導致血壓下降，壓力感受性反射經常啟動引起心率和收縮性提高的交感神經活性中的反射性增強。血壓降低也可能反映了血管平滑肌中導致血管舒張的VDCC拮抗的直接作用。β -阻斷劑可以與鈣通道阻斷劑組合使用以使這些作用最小化。
[0126]在區分通道亞型中使用針對L-、N_、和P/Q-型鈣通道的阻斷劑。對於R-型鈣通道亞型，ω-蜘蛛毒素IIIA表現出阻斷活性，雖然其選擇性極低。這種肽與全部高電壓激活的通道結合，所述通道包括L、N和P/Q亞型(J.Biol.Chem.，275，21309 (2000))。一種推定性R-型(或α IE類)選擇性阻斷劑SNX-482,來自狼蛛嘻麥隆紅巴布(Hysterocrates gigas)的毒素，是具有3個二硫鍵(1-4、2_5和3-6排列)的41個胺基酸殘基的肽(Biochemistry,37，15353(1998)，P印tidesl998，748 (1999))。這種肽阻斷 E 類鈣通道(IC50 = 15nM 至30nM)並在40nM濃度時阻斷神經垂體神經末梢中的R-型鈣流。R-型(E類)鈣通道阻斷活性是高度選擇性的；對鉀離子和鈉離子流以及L、P/Q和T-型鈣流沒有觀察到效果。在300nM至500nM時只微弱地阻斷N-型鈣流(30-50% )。在區域上，觀察到了 R-型流對SNX-482的不同敏感性；在神經細胞、視網膜神經節細胞和海馬錐體細胞的製備中沒有發生對R-型流的顯著作用。使用SNX-482，在小腦R-型鈣通道中識別出了 3種具有不同藥理學性質的a E-鈣亞基(J.Neurosc1.，20，171 (2000))。同樣地，已經表明催產素但不是血管加壓素的分泌是由神經垂體末端的R-型鈣流調節的(J.Neurosc1.，19，9235 (1999))。
[0127]由於血管舒張和低血壓可能引起反射性心動過速，所以二氫吡啶鈣通道阻斷劑經常用於降低全身性血管阻力和動脈阻力，但不用於治療心絞痛(除了氨氯地平，其用於指示治療慢性穩定性心絞痛和血管痙攣性心絞痛)。通過後綴「地平」可以容易地識別此類鈣通道阻斷劑。
[0128]苯基烷胺鈣通道阻斷劑對於心肌具有相對選擇性。它們降低心肌的氧需求並逆轉冠狀動脈血管痙攣。與二氫吡啶相比，它們具有最小的血管舒張作用。它們的作用是細胞內的。[0129]苯並硫氮雜鈣通道阻斷劑就其對於血管鈣通道的選擇性而言是介於苯基烷胺和二氫吡啶之間的中間類型。由於其心臟鎮靜和血管舒張的作用，苯並硫氮雜能降低動脈壓力而不會產生由二氫吡啶引起的相同程度的反射性心臟刺激。
[0130]L-型VDCC抑制劑是鈣進入的阻斷藥物，其主要藥理作用是防止或減緩鈣通過L-型電壓門控鈣通道進入細胞。L-型鈣通道抑制劑的例子包括但不限於:二氫吡啶類L-型阻斷劑、如尼索地平、尼卡地平和硝苯地平、AHF類(如(4&1?，9&3)-(+)-4&-氨基-1，2，3，4，4a，9a-六氫_4al4_芴，HCl)、伊拉地平類(如4-(4-苯並呋咱基)-1,4- 二氫-2，6- 二甲基-3，5-吡啶二羧酸甲基1-甲基乙基酯)、鈣蛇毒(calcis印tine)類(如從黑曼巴它(Dendroaspis polylepis polylepis)中分離的)、H-Arg-1le-Cys-Tyr-1le-His-Lys_Ala-Ser-Leu-Pro-Arg-Ala-Thr-Lys-Thr-Cys-Val-Glu-Asn-Thr-Cys-Tyr-Lys-Met-Phe-1le-Arg-Thr-Gln-Arg-Glu-Tyr-1Ie-Ser-Glu-Arg-Gly-Cys-Gly-Cys-Pro-Thr-Ala-Met-Trp-Pro-Tyr-Gln-Thr-Glu-Cys_Cys_Lys-Gly-Asp-Arg-Cys-Asn-Lys-OH、.丐毒素(Calcicludine)類(如從東非綠曼巴蛇(Dendroaspis angusticeps)中分離的)、H-Trp-Gln-Pro-Pro_Trp-Tyr-Cys-Lys-Glu-Pro-Val-Arg-1le-Gly-Ser-Cys-Lys-Lys-Gln-Phe-Ser-Ser-Phe-Tyr-Phe-Lys-Trp-Thr-Ala-Lys-Lys-Cys-Leu-Pro-Phe-Leu-Phe-Ser-Gly-Cys-Gly-Gly-Asn-Ala-Asn-Arg-Phe-Gln-Thr-1 Ie-Gly-Glu-Cy s-Arg-Ly s-Ly s-Cy s-Leu-Gly-Ly s-OH > 西尼地平(如也稱為FRP-8653，一種二氫吡啶型抑制劑)、狄蘭汀(Dilantizem)類(如(2S，3S)-(+)順式_3_乙酸氧基_5_ (2- 二甲基氛基乙基)-2,3- 二氧-2- (4-甲氧苯基)-1,5-苯並硫氣雜_4 (5H)-酮鹽酸鹽、地爾硫卓類(如苯並硫氮雜_4 (5H)-酮、3-(乙醯氧基)_5_ [2- ( 二甲基氨基)乙基]-2, 3- 二氫-2- (4-甲氧苯基)--、(+)-順式-、單鹽酸鹽)、菲洛地平類(如4- (2, 3- 二氯苯基)-1,4- 二氫-2,6- 二甲基-3, 5-批P定羧酸乙基甲酯)、FS-2 (如來自黑曼巴蛇蛇毒的分離物)、FTX-3.3(如來自漏鬥網蜘蛛(Agelenopsis aperta)的分離物)、硫酸新黴素類(如C23H46N6O13.3H2S04)、尼卡地平類(如1，4_ 二氫-2，6- 二甲基-4-(3-硝基苯基)甲基-2-[甲基(苯基甲基)氨基]-3，5-吡啶二羧酸乙酯鹽酸鹽、也稱為YC-93)、硝苯地平類(如1，4- 二氫-2，6- 二甲基-4-(2-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸二甲酯)、尼莫地平類(如4- 二氫_2、6_ 二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5_吡啶二羧酸_2_甲氧乙基-1-甲基乙基酯)或(2-甲氧乙基I，4-二氫-2，6-二甲基-4-(間硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸異丙酯)、尼群地平類(如I，4- 二氫-2，6- 二甲基-4- (3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸乙基甲基酯)、S-蜂鬥精(Petasin)類(如 3S，4aR，5R，6R)-[2，3，4，4a，5，6，7，8_ 八氫-3-(2-丙烯基)-4a，5-二甲基-2-氧代-6-萘基]Z-3'-甲基硫代-1'-丙烯酸酯)、根皮素(Phloretin)類(如2'，4'，6'-三羥基_3_(4-羥基苯基)苯丙酮、以及3-(4-羥基苯基)-1- (2，4，6-三羥基苯基)-1-丙酮，以及b- (4-羥基苯基)-2，4，6-三羥基苯丙酮)、原鴉片鹼類(如C2tlH19NO5Cl)、SKF-96365類(如l-[b-[3_(4-甲氧苯基)丙氧基]_4_甲氧苯乙基]-1H-咪唑、HC1)、粉防己鹼類(如6，6,，7，12-四甲氧基_2，2' -二甲基漢防己乙素)、甲氧基維拉帕米類或(+)_維拉帕米類(如54N-(3，4-二甲氧基苯基乙基)甲基氨基]_2-(3,4_ 二甲氧基苯基)_2_異丙基戍臆鹽酸鹽)、以及(R)-(+)-Bay K8644類(如R-(+)-1,4-二氫-2，6—二甲基-5-硝基-442-(三氟甲基)苯基]_3_吡啶羧酸甲酯)。前述實例可能是對L-型電壓門控鈣通道特異性的或者可能抑制更廣寬圍的電壓門控鈣通道、如N、P/Q、R和T-型。
[0131]內皮素 [0132]內皮素是主要在內皮細胞中產生的增加血壓和血管緊張度的血管收縮肽。這一家族的肽包括內皮素_1 (ET-1)、內皮素-2 (ET-2)和內皮素-3 (ET-3)。這些小肽(21個胺基酸)在血管穩態中起著重要作用。ET-1主要由血管內皮細胞分泌。主要的ET-1同工型在血管系統中表達並且是最有效的血管收縮藥。ET-1也具有變力、趨化和促有絲分裂的性質。它刺激交感神經系統，並通過其對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)、血管加壓素和心房鈉尿肽的作用影響鹽和水穩態。內皮素屬於已知的最強的血管收縮藥，並與多個器官系統(包括心臟、體循環和腦)的血管疾病有關。
[0133]有兩種關鍵的內皮素受體類型，ETA和ETB。ETA和ETB具有不同的藥理學特徵。ETA受體對於ET-1的親和力比ET-3高得多。ETA受體位於血管平滑肌細胞中，但不存在於內皮細胞中。內皮素與ETA的結合增強了血管收縮和鈉滯留，導致血壓升高。ETB受體主要位於分布在血管內部的內皮細胞上。通過提高尿鈉排洩和利尿、以及釋放一氧化氮，內皮素與ETB受體結合降低血壓。ET-1和ET-3同等地激活ETB受體，這隨後通過產生NO和前列腺素引起血管舒張。也已經證實，內皮素-1 (ET-1)通過ETA受體刺激引起血管平滑肌收縮，並通過ETB受體促使內皮細胞內NO的產生。一些ETB受體位於血管平滑肌中，在那裡它們可能介導血管收縮。許多內皮素受體受各種因素的調節。血管緊張素II和佛波酯下調內皮素受體，而缺血和環孢素增加內皮素受體的數量。
[0134]已經研究了大量肽類和非肽類ET拮抗劑。ETA受體拮抗劑可以包括但不限於 A-127722(非肽)、ABT-627(非肽)、BMS182874(非肽)、BQ-123(肽)、BQ-153(肽)、BQ-162 (肽)、BQ-485 (肽)、BQ-518 (肽)、BQ-610 (肽)、EMD-122946 (非肽)、FR139317 (肽)、IP1-725(肽)、L-744453(非肽)、LU127043(非肽)、LU135252 (非肽)、PABSA (非肽)、PD147953 (肽)、PD151242 (肽)、PD155080 (非肽)、PD156707 (非肽)、R0611790 (非肽)、SB-247083(非肽)、克拉生坦(clazosentan)(非肽)、阿曲生坦(非肽)、西他生坦鈉(非肽)、TA-0201 (非肽)、TBCl 1251 (非肽)、TTA-386 (肽)、WS-7338B (肽)、ZD-1611 (非肽)、以及阿司匹林(非肽)。ETA/B受體拮抗劑可以包括但不限於A-182086 (非肽)、CGS27830 (非肽)、CP170687 (非肽)、J-104132 (非肽)、L-751281 (非肽)、L-754142 (非肽)、LU224332 (非肽)、LU302872 (非肽)、PD142893 (肽)、PD145065 (肽)、PD160672 (非肽)、R0-470203 (波生坦、非肽)、R0462005 (非肽)、R0470203 (非肽)、SB209670 (非肽)、SB217242(非肽)、以及TAK_044(肽)。ETB受體拮抗劑可以包括但不限於:A_192621 (非肽)、A-308165 (非肽)、BQ-788 (肽)、BQ-017 (肽)、IRL1038 (肽)、IRL2500 (肽)、PD-161721 (非肽)、RES701-1 (肽)和 R0468443 (肽)。
[0135]ET-1最初翻譯成212個胺基酸的肽(前-內皮素原_1)。在去除分泌序列後進一步轉變成內皮素原-1。內皮素原-1隨後被弗林蛋白酶切割產生無生物活性的前體大內皮素-1。在由幾種內皮素轉化酶(ECE)中的一種對大內皮素-1切割後形成成熟的ET-1。ECE-1有兩種剪接形式；分別是ECE-1a和ECE-lb。每種具有不同的功能和組織分布。ECE-1a在內皮素生成細胞的高爾基網絡中表達並切割大內皮素-1形成ET-1。ECE-1b位於質膜處並切割細胞外的大內皮素-1。ECE-1a和ECE-1b都受金屬蛋白酶抑制劑膦醯二肽的抑制。ECE也分布在平滑肌細胞中的α肌動蛋白細絲上。膦醯二肽對ECE的抑制完全阻斷了大內皮素-1引起的血管收縮。ECE抑制劑可以包括但不限於Β-90063(非肽)、CGS26393(非肽)、CGS26303 (非肽)、CGS35066 (非肽)、膦醯二肽(肽)、PP_36 (肽)、SM_19712 (非肽)和TMC-66 (非肽)。
[0136]在健康個體中，一方面通過內皮素和其他血管收縮藥，另一方面通過一氧化氮、前列環素和其他血管舒張藥，來維持血管收縮和血管舒張之間的精妙平衡。在治療與局部或全身性血管收縮和細胞增殖相關的心臟、血管和腎臟疾病(如原發性高血壓、肺部高血壓、慢性心力衰竭和慢性腎衰竭)中，內皮素拮抗劑可以發揮作用。
[0137]瞬時受體電位通道
[0138]瞬時受體電位(TRP)通道家族是鈣通道組的一個成員。這些通道包括瞬時受體電位蛋白及其同源物，辣椒素受體亞型I，拉伸可抑制的非選擇性陽離子通道，嗅覺、機械敏感型通道，胰島素類生長因子I調節的鈣通道，以及維生素D反應型頂端上皮鈣通道(ECaC)。每種分子的長度至少為700個胺基酸，並具有某些保守的結構特徵。這些結構特徵中主要的是6個跨膜結構域，其中在第5和第6跨膜結構域之間包括額外的疏水環。認為這一環在膜插入時對形成通道孔的活性是必需的。TRP通道蛋白也包括一個或多個錨蛋白結構域並經常在N末端具有富含脯氨酸的區域。
[0139]瞬時受體電位(TRP)陽離子通道存在於血管平滑肌中，並參與平滑肌對諸如膜拉伸等刺激的去極化響應。尿苷三磷酸(UTP)通過激活表現為向內整流的陽離子流引起膜去極化和血管平滑肌的收縮，UTP不會快速脫敏，並能被Gd3+阻斷。在各種哺乳動物組織中，經典瞬時受體電位(TRPC)蛋白形成Ca2+通透的、`無選擇性的陽離子通道。已經報導了對這一通道家族的一個成員TRPC6的抑制在培養的兔門靜脈肌細胞中阻止α腎上腺素受體激活的陽離子流。然而，腦血管平滑肌中TRPC6通道的抑制不減弱UTP誘導的膜去極化和血管收縮。相反，不同於TRPC6，正如Ρ2Υ受體被UTP激活後在大鼠腦動脈中所觀察到的，已經發現TRPC3介導激動劑誘導的去極化。因此，血管平滑肌中的TRPC3通道介導激動劑誘導的去極化，這有助於在阻力性腦動脈中的血管收縮。
[0140]TRPl通道家族包括大量介導一系列信號和感覺轉導途徑的通道。哺乳動物TRPC亞家族的蛋白質是編碼似乎在對磷脂酶C(PLC)偶聯受體響應中被激活的陽離子通道的至少7個基因的產物。推定性離子通道亞基TRPC3、TRPC6和TRPC7包括哺乳動物TRPC通道家族的結構上相關的亞族。這些蛋白質形成的離子通道可能在磷脂酶C(PLC)的下遊被激活。已經顯示，TRPC6和TRPC7的PLC依賴性激活涉及二酯醯甘油並且不依賴於G蛋白或I，4，5-三磷酸肌醇(ΙΡ3)。
[0141]TRPC通道在各種細胞類型中廣泛表達並可能在受體介導的Ca2+信號傳導中發揮重要作用。已知TRPC3通道是在對PLC偶聯受體響應中激活的Ca2+傳導通道。已經顯示，TRPC3通道與胞內1，4，5_三磷酸肌醇受體(InsP3Rs)直接相互作用，即，通道的激活通過與InsP3Rs的偶聯介導。[0142]用於提高動脈血流、抑制血管收縮或誘導血管舒張的藥劑是抑制TRP通道的藥劑。這些抑制劑包括作為TRP通道拮抗劑的化合物。這類抑制劑稱為活性抑制劑或TRP通道活性抑制劑。如本文所用的術語「活性抑制劑」是指幹擾或阻止TRP通道活性的藥劑。活性抑制劑可能干擾TRP通道結合諸如UTP的激動劑的能力。活性抑制劑可能是一種與TRP通道的天然存在激活劑競爭的藥劑，用於與TRP通道上的激活結合位點相互作用。可選地，活性抑制劑可以在不同於該激活結合位點的位點與TRP通道結合，但這樣的結合可能例如引起TRP通道中的構象變化，這被傳導到激活結合位點，從而排除天然激活劑的結合。另外，活性抑制劑可以幹擾TRP通道上遊或下遊的成分，但該成分影響TRP通道的活性。後一種類型的活性抑制劑稱作功能拮抗劑。作為活性抑制劑的TRP通道抑制劑的非限制性的例子是氯化釓、氯化鑭、SKF96365和L0E-908。
[0143]目前預防或降低腦血管痙攣的治療方法包括預防或最小化繼發性腦損傷、使用鈣通道阻滯劑、血液動力學處理和血管內療法等手段。治療經常預防性地在患者中啟動並可以包括:(在階段I中)包括維持正常血量、控制血壓、以及口服L-型電壓門控鈣通道拮抗劑在內的血液動力學穩定化；以及(在階段2中)進一步的血液動力學控制或向發生血管痙攣的動脈內灌注血管舒張劑藥物或用氣囊使之擴張。然而，上述的治療方法是昂貴的、費時的，且僅部分有效。
[0144]35年多以來，醫師們一直在努力防止或降低SAH包括血管痙攣的不利後果的發生率，，由於目前所用藥物的副作用或缺乏有效性，僅獲得了有限的效果。目前還沒有FDA核准的用於預防血管痙攣或降低也稱為遲發性腦缺血(DCI)的遲發性缺血性神經功能缺損的藥物。由於缺乏功效或安全性問題(主要是低血壓和腦水腫)，目前預防血管痙攣的方法未能成功。目前，僅被FDA核 準的可獲得藥劑是尼莫地平，儘管它改善了 SAH患者中的結果，但並不減少血管痙攣。
[0145]電壓門控鈣通道拮抗劑在某種程度上預防並逆轉血管痙攣可能是有效的，然而，現有技術治療施用的劑量太低而不能發揮最大的藥理作用。內皮素受體拮抗劑在某些程度上對於預防和逆轉血管痙攣也可能是有效的，但這一對血管痙攣的逆轉或預防沒有轉化為通過減少血管痙攣所預期的結果的顯著改進。不受理論的限制，認為電壓門控鈣通道阻斷劑的全身性遞送可能導致抵消了對血管痙攣產生有益作用的副作用，例如全身性低血壓和伴以肺水腫的肺部血管舒張，這阻礙了使用更高的全身性劑量。肺中血管的擴張也可能引起肺水腫和肺損傷。
[0146]儘管常規療法一直將重點放在蛛網膜下腔出血後治療腦血管痙攣上，但累積的證據表明存在源自蛛網膜下腔出血的另外的併發症，需要靶定這些併發症以便介入治療，以改善蛛網膜下腔出血治療後的預後。本發明提供這種方案。

【發明內容】

[0147]根據一個方面，本發明提供一種用於在在需要其的哺乳動物中治療與腦損傷相關的遲發性併發症的方法，其中，所述腦損傷包括至少一根腦動脈的中斷，所述方法包括:(a)提供一種藥物組合物，該藥物組合物包括(i)電壓門控鈣通道阻斷劑的微粒製劑；和任選地(ii)藥學上可接受的載體；以及(b)通過用於施用治療量的所述藥物組合物的裝置將治療量的所述藥物組合物施用到施用部位，其中，所述治療量對減少至少一種與腦損傷相關的遲發性併發症的體徵或症狀是有效的，並且，其中，所述至少一種遲發性併發症是遲發性腦缺血(DCI)、許多微血栓栓子、皮質擴散性缺血(CSI)和血管造影性血管痙攣的至少一種。[0148]根據該方法的一個實施方案，在步驟(b)中，所述用於施用的裝置是外科注射設備並且施用部位緊鄰受腦損傷影響的至少一根腦動脈。根據另一個實施方案，在步驟(b)中，所述用於施用的裝置是外科注射設備並且施用部位是腦室。根據另一個實施方案，所述外科注射設備是針、套管、導管或其組合。根據另一個實施方案，所述微粒製劑由腦脊液攜帶以接觸受腦損傷影響的腦動脈。根據另一個實施方案，與對照比較，所述治療量對增加受腦損傷影響的腦動脈的內徑是有效的。根據另一個實施方案，所述腦損傷是動脈瘤、突發創傷性頭部損傷、蛛網膜下腔出血(SAH)或其組合的結果。根據另一個實施方案，所述腦損傷是蛛網膜下腔出血的結果。根據另一個實施方案，所述至少一種與腦損傷相關的遲發性併發症進一步包括腦內血腫、腦室內出血、發熱、行為缺陷、神經功能缺損、腦梗死和神經細胞死亡的至少一種。根據另一個實施方案，改善所述行為缺陷使得改善的行為缺陷包括食慾增加。根據另一個實施方案，改善所述神經功能缺損使得改善的神經功能缺損包括共濟失調或輕癱的改善。根據另一個實施方案，所述藥物組合物在治療所述至少一種與腦損傷相關的遲發性併發症方面優勢地發揮局部化的藥理作用。根據另一個實施方案，所述藥物組合物在治療所述至少一種與腦損傷相關的遲發性併發症方面在整個腦部發揮擴散性藥理作用。根據另一個實施方案，所述微粒製劑包括許多微粒，其中，所述微粒呈均勻的尺寸分布，並且其中每個微粒包括基質。根據另一個實施方案，所述微粒製劑進一步包括許多浸潰了所述電壓門控鈣通道阻斷劑的微粒。根據另一個實施方案，所述微粒製劑包括微粒的懸液。根據另一個實施方案，所述腦室是側腦室、第三腦室、第四腦室或其組合。根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑的微粒製劑包括緩釋化合物。根據另一個實施方案，所述緩釋化合物是聚合物。根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑是置於緩釋聚合物中或緩釋聚合物上。根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑的微粒製劑包括聚(D，L-丙交酯-共乙交酯)。根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑的微粒製劑包括聚(原酸酯)。根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑的微粒製劑包括聚酐。根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑選自由L-型電壓門控鈣通道阻斷劑、N-型電壓門控鈣通道阻斷劑、P/Q-型電壓門控鈣通道阻斷劑或其組合組成的組。根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑是二氫吡啶鈣通道阻斷劑。根據另一個實施方案，所述二氫吡啶鈣通道阻斷劑是尼莫地平。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受載體包括凝膠化合物。根據另一個實施方案，所述凝膠化合物是生物可降解水凝膠。根據另一個實施方案，所述藥物組合物不包括藥學上可接受的載體。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體不包括透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括範圍在0%至5%之間的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於2.3%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於5%的透明質酸。
[0149]根據另一個方面，本發明提供一種用於在需要其的哺乳動物中治療與腦損傷相關的遲發性併發症的半固態多微粒遞送系統，其中，所述腦損傷包括至少一根腦動脈的中斷，所述系統包括:(a) —種藥物組合物，所述藥物組合物包括(i)電壓門控鈣通道阻斷劑的微粒製劑；和任選地(ii)藥學上可接受的載體；以及(b)用於將治療量的所述藥物組合物施用到施用部位的裝置，其中，所述治療量對減少至少一種與腦損傷相關的遲發性併發症的體徵或症狀是有效的。
[0150]根據一個實施方案，所述至少一種遲發性併發症是遲發性腦缺血症(DCI)、許多微血栓栓子、皮質擴散性缺血(CSI)和血管造影性血管痙攣的至少一種。根據權利要求31所述的系統，其中，所述用於施用的裝置是外科注射設備並且施用部位緊鄰受腦損傷影響的至少一根腦動脈。根據另一個實施方案，所述用於施用的裝置是外科注射設備並且施用部位是腦室。根據另一個實施方案，所述外科注射設備是針、套管、導管或其組合。根據另一個實施方案，所述微粒製劑是由腦脊液攜帶以接觸受腦損傷影響的腦動脈。根據另一個實施方案，與對照比較，所述治療量對增加受腦損傷影響的腦動脈的內徑是有效的。根據另一個實施方案，所述腦損傷是動脈瘤、突發創傷性頭部損傷、蛛網膜下腔出血(SAH)或其組合的結果。根據另一個實施方案，所述腦損傷是蛛網膜下腔出血的結果。根據另一個實施方案，所述至少一種與腦損傷相關的遲發性併發症進一步包括腦內血腫、腦室內出血、發熱、行為缺陷、神經功能缺損、腦梗死和神經細胞死亡的至少一種。根據另一個實施方案，改善所述行為缺陷使得改善的行為缺陷包括食慾增加。根據另一個實施方案，改善所述神經功能缺損使得改善的神經功能缺損包括共濟失調或輕癱的改善。根據另一個實施方案，其中，所述藥物組合物在治療所述至少一種與腦損傷相關的遲發性併發症方面優勢地發揮局部化的藥理作用。根據另一個實施方案，所述藥物組合物在治療所述至少一種與腦損傷相關的遲發性併發症方面在整個腦部發揮擴散性藥理作用。根據另一個實施方案，所述微粒製劑包括許多微粒，其中，所述微粒呈均勻的大小分布，並且其中每個微粒包括基質。根據另一個實施方案，所述微粒製劑進一步包括許多浸潰了所述電壓門控鈣通道阻斷劑的微粒。根據另一個實施方案，所述微粒製劑包括微粒的懸液。根據另一個實施方案，所述腦室是側腦室、第三腦室、第四腦室或其組合。根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑的微粒製劑包括緩釋化合物。根據另一個實施方案，所述緩釋化合物是聚合物。根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑是置於緩釋聚合物中或緩釋聚合物上。根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑的微粒製劑包括聚(D，L-丙交酯-共乙交酯)。根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑的微粒製劑包括聚(原酸酯)。根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑的微粒製劑包括聚酐。根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑選自由L-·型電壓門控鈣通道阻斷劑、N-型電壓門控鈣通道阻斷劑、P/Q-型電壓門控鈣通道阻斷劑或其組合組成的組。根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑是二氫吡啶鈣通道阻斷劑。根據另一個實施方案，所述二氫吡啶鈣通道阻斷劑是尼莫地平。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受載體包括凝膠化合物。根據另一個實施方案，所述凝膠化合物是生物可降解水凝膠。根據另一個實施方案，所述藥物組合物不包括藥學上可接受的載體。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體不包括透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體是透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括範圍在0%至5%之間的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於2.3%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於5%的透明質酸。【專利附圖】

【附圖說明】
[0151]圖1示出了腦動脈的示意圖。
[0152]圖2A示出了根據本發明的一個實施方案對前交通動脈施用鈣通道阻斷劑、內皮素受體拮抗劑、或推定性瞬時受體電位蛋白阻斷劑凝膠、緩釋固體或半固體化合物的示意圖。
[0153]圖2B示出了對腦中動脈施用鈣通道阻斷劑、內皮素受體拮抗劑、或推定性瞬時受體電位蛋白阻斷劑凝膠、緩釋固體或半固體化合物的實施方案的示圖。
[0154]圖2C示出了對頸內動脈施用鈣通道阻斷劑、內皮素受體拮抗劑、或推定性瞬時受體電位蛋白阻斷劑凝膠、緩釋固體或半固體化合物的實施方案的示意圖。 [0155]圖3示出了在7項基於群體的蛛網膜下腔出血(SAH)的研究中蛛網膜下腔出血結果的時間趨勢圖，表明在20多年裡死亡率下降50%。
[0156]圖4A示出了用於蛛網膜下腔出血預後的簡單流程圖。
[0157]圖4B示出了所提出的參與蛛網膜下腔出血後的遲發性併發症的途徑的流程圖。
[0158]圖5 不出了腦動脈的不意圖。(來自 Netter FH.The CIBA Collection of MedicalIllustrations:第 I 卷，Nervous System.Vol.1.第 I 部分.CIBA:USA.1986.第 256 頁)。
[0159]圖6示出了腦室的示意圖(第192頁，Ross LM, Lamperti ED, Taub E(編著)，Schuenke M,Schulte E,Schumacher U.Thieme Atlas of Anatomy.Georg Thieme Verlag:Stuttgart.2006.第 541 頁)。
[0160]圖7示出了 CSF從腦室流到蛛網膜下腔的示意圖(第194頁，Ross LM, LampertiED, Taub E (編著)，Schuenke M, Schulte E, Schumacher U.Thieme Atlas of Anatomy.Georg Thieme Verlag:Stuttgart.2006.第 541 頁)。
[0161]圖8示出了通過腦室內導管將鈣通道阻斷劑、內皮素受體拮抗劑或推定性TRP蛋白質阻斷劑微粒懸液施用到腦室的示意圖。(圖來自Mccomb JG techniques ofCSF diversion.1n:Scott RM(編著).Hydrocephalus.Vol.3.Williams & Wilkins:Baltimore.1990。第 48,第 128 頁)。
[0162]圖9示出了描述將包括處於由CSF流攜帶的微粒中或上的鈣通道阻斷劑、內皮素受體拮抗劑或推定性TRP蛋白質阻斷劑的至少一種的組合物施用到每一根蛛網膜下腔的動脈的不意圖(Pollay M:Cerebrospinal fluid.1n:Tindall GT, Cooper PR, BarrowDL(編著).The Practice of Neurosurgery.Vol.1.ffilliams&ffilkins:Baltimore.1996.第36頁，第1381頁)。
[0163]圖10示出了顯示在研究I中通過腦池內施用低劑量(IOmg)微粒尼莫地平製劑外加鹽水溶媒(「低劑量」)、高劑量(30mg)微粒尼莫地平製劑加鹽水溶媒(「高劑量」)和微粒安慰劑製劑外加鹽水溶媒(「安慰劑」)局部處理後平均基底動脈直徑距基線百分比(％)的變化的柱狀圖。
[0164]圖11示出了在研究I中，用遭受蛛網膜下腔出血的犬得到的行為評分隨時間(日)的示圖，所述犬用微粒安慰劑製劑外加鹽水溶媒(「安慰劑」)、低劑量(IOmg)微粒尼莫地平製劑外加鹽水溶媒或高劑量(30mg)微粒尼莫地平製劑加鹽水溶媒處理。
[0165]圖12示出了研究I中，在遭受蛛網膜下腔出血的犬中血藥濃度(ng/mL)隨時間(日)的示圖，所述犬用微粒安慰劑製劑外加鹽水溶媒(「安慰劑」)、低劑量(IOmg)微粒尼莫地平製劑外加鹽水溶媒(「低劑量」)或高劑量(30mg)微粒尼莫地平製劑外加鹽水溶媒(「高劑量」)處理。數值是平均值+/_標準偏差(每組η = 2)。
[0166]圖13示出了遭受蛛網膜下腔出血的犬的組織病理圖片，所述犬用微粒安慰劑製劑外加鹽水溶媒(A)或用低劑量(IOmg)的微粒尼莫地平製劑外加鹽水溶媒(B)處理。用安慰劑微粒處理的犬的蛛網膜下腔顯示出輕度的肉芽腫性炎症(A)。在用安慰劑、低或高劑量尼莫地平微粒處理的蛛網膜下腔出血的犬的小血管中觀察到了微血栓栓子。在安慰劑處理的犬的腦中定性地具有更多的微血栓栓子。圖(B)顯示了在用低劑量尼莫地平微粒處理的犬的小血管中微血栓栓子的示例。
[0167]圖14示出了在犬模型實驗中使用的剖面圖。
[0168]圖15是柱狀圖，該柱狀圖顯示了在研究2中，通過用腦池內施用劑量I (40mg)的微粒尼莫地平製劑加透明質酸(HA)溶媒(「製劑I」)；通過腦池內施用劑量2(100mg)的微粒尼莫地平製劑加透明質酸(HA)溶媒(「製劑I」)；通過腦室內施用劑量2(100mg)的微粒尼莫地平製劑不加透明質酸(HA)( 「製劑2」)；以及用對照(通過腦池內施用微粒安慰劑製劑加透明質酸(HA)溶媒，隨後是口服尼莫地平)處理後，平均基底動脈直徑距基線百分比(％)變化。
[0169]圖16示出了在研究2中，在遭受蛛網膜下腔出血的犬中血藥濃度(ng/mL)隨時間(日)的示圖，所述犬通過腦池內施用劑量I (40mg)的微粒尼莫地平製劑外加透明質酸(HA)溶媒(「製劑I」)；通過腦池內施用劑量2 (IOOmg)的微粒尼莫地平製劑外加透明質酸(HA)溶媒(「製劑I」)；通過腦室內施用劑量2 (IOOmg)的微粒尼莫地平製劑不加透明質酸(HA)( 「製劑2」)；以及用對照(通過腦池內施用微粒安慰劑製劑加透明質酸(HA)溶媒，隨後是口服尼莫地平)處理。
[0170]圖17示出了在研究2中，遭受蛛網膜下腔出血的犬中腦脊液(CSF)尼莫地平濃度(ng/mL)隨時間(日)的示圖，所述犬通過腦池內施用劑量I (40mg)的微粒尼莫地平製劑外加透明質酸(HA)溶媒(「製劑I」)；通過腦池內施用劑量2(100mg)的微粒尼莫地平製劑外加透明質酸(HA)溶媒(「製劑I」)；通過腦室內施用劑量2(100mg)的微粒尼莫地平製劑不加透明質酸(HA)( 「製劑2」)；以及用對照(通過腦池內施用微粒安慰劑製劑外加透明質酸(HA)溶媒，隨後是口服尼莫地平)處理。
【具體實施方式】[0171]術語
[0172]本文所用的術語「活性」指起預期治療效果的本發明的組合物的成分、組分或組成。
[0173]本文所用的術語「拮抗劑」指抵消另一種物質的作用的物質。
[0174]本文所用的術語「施用」包括體內施用以及直接施用至離體(ex vivo)組織。通常，組合物可以通過口服方式、含服方式、胃腸外方式、外用方式、吸入或吹入方式(即經過嘴或經過鼻)、或用按照需要含有按常規無毒的藥學上可接受的載體、佐劑和賦形劑的劑量單位配方經直腸方式全身性給藥，或可以通過諸如但不限於注射、植入、移植、局部施用或胃腸外方式的方法局部給藥。
[0175]本文所用的術語「激動劑」指能夠激活受體以誘導全部或部分藥理學反應的化學物質。受體可以由內源性或外源性激動劑和拮抗劑激活或失活，導致刺激或抑制生物學反應。生理激動劑是產生相同身體響應，但是不與相同受體結合的物質。特定受體的內源性激動劑是身體天然產生的化合物，其結合至並激活該受體。超激動劑是能夠產生比用於靶受體的內源性激動劑更大的最大響應並且因而產生大於100%的功效的化合物。這並不必然意指該化合物比內源性激動劑更有效，而是在受體結合後的細胞內可以產生的最大可能響應的比較。完全激動劑結合併激活受體，對該受體展現完全功效。部分激動劑也結合併激活給定受體,但相對於完全激動劑僅對該受體具有部分功效。反向激動劑是作為該受體的激動劑與相同受體結合位點結合併且逆轉受體的組成活性的物質。反向激動劑產生相反的受體激動劑藥理作用。不可逆性激動劑以永久地結合到受體的方式與受體結合以至於該受體被永久激活的一種激動劑。它與普通激動劑的區別在於普通激動劑與受體的結合是可逆的，而不可逆性激動劑與受體的結合被認為是不可逆的。這使得該化合物產生激動劑活性的短暫突發，隨後受體脫敏和內化，其在長期治療的情況下產生更類似拮抗劑的作用。選擇性激動劑對一種特定類型的受體是特異的。
[0176]本文所用的術語「吻合術」和「吻合」可互換地指血管之間的互連。當部分血管的血流供給受損時，這些互連為腦部提供保護。在Willis環的位置，兩根腦前動脈通過前交通動脈連接，並且大腦後動脈通過後交通動脈連接到頸內動脈。其他重要的吻合包括眼動脈和頸外動脈分支之間經眼眶連接，以及腦部表面大腦中、前和後動脈分支之間的連接(Principles of Neural Sciences,2d Ed., Eric R.Kandel and James H.Schwartz,
Elsevier Science Publishing C0., Inc.,紐約，第854^56 Pt (1985))。
[0177]本文所用的術語「血管造影性血管痙攣」指在血管造影檢查時可以檢測到的血管尺寸的減小，在蛛網膜下腔出血後大約50%的患者中發生。在另一方面，本文所用的術語「臨床血管痙攣」指與到腦實質血流降低相關的意識混亂和意識水平下降的症候群，在大約50%的患者中發生。
[0178]本文所用的術語「拮抗劑」指抵消另一種物質的作用的物質。
`[0179]本文所用的術語「共濟失調」指在有意運動期間無能力調整肌肉活動性。
[0180]本文所用的術語「生物相容性」指不引起臨床上相關的組織刺激、損傷、毒性反應或針對活組織的免疫反應。
[0181]本文所用的術語「生物可降解的」指通過簡單化學過程、通過身體酶的作用或通過其他相似的生物活性機制，主動或隨時間推移被動分解的材料。
[0182]本文所用的術語「阻斷劑」是指抑制另一種物質的生理作用的物質。
[0183]本文所用的術語「載體」描述了對有機體不造成明顯刺激並且不削弱本發明的組合物中活性化合物的生物學活性和性能的物質。載體必須具有足夠高的純度和足夠低的毒性，以使它們適合施用至正在治療的哺乳動物。載體可以是惰性的，或它可以具有藥學益處、美容益處或兩者。術語「賦形劑」、「載體」或「溶媒」可互換地用來指適於配製和施用本文所述的藥學上可接受的組合物的載體物質。本文中有用的載體和溶媒包括本領域已知無毒並且不與其他組分相互作用的任何此類材料。
[0184]如圖1中所示,術語「腦動脈」是指前交通動脈、大腦中動脈、頸內動脈、大腦前動脈、眼動脈、脈絡膜前動脈、後交通動脈以及基底動脈和脊椎動脈等動脈中的至少一根。
[0185]本文所用的術語「腦血管痙攣」是指延遲發生的蛛網膜下腔出血後腦部基底的大容量動脈狹窄，它經常與受影響的血管遠端區域中的灌注減少相關。腦血管痙攣可以發生在動脈瘤破裂後的任何時間，但最常見的峰值發生在出血後7天並經常在14天內消退，此時血液已被身體吸收。
[0186]本文所用的短語「緊鄰」指在蛛網膜下腔中距離腦損傷部位在小於10mm，小於9.9mm,小於9.8mm,小於9.7mm,小於9.6mm,小於9.5mm,小於9.4mm,小於9.3mm,小於9.2mm,小於9.1mm,小於9.0mm,小於8.9mm,小於8.8mm,小於8.7mm,小於8.6mm,小於8.5mm,小於8.4mm,小於8.3mm,小於8.2mm,小於8.1mm,小於8.0mm,小於7.9mm,小於7.8mm,小於7.7mm,小於7.6mm,小於7.5mm,小於7.4mm,小於7.3mm,小於7.2mm,小於7.1mm,小於7.0mm,小於6.9mm,小於6.8mm,小於6.7mm,小於6.6mm,小於6.5mm,小於6.4mm,小於6.3mm,小於6.2mm,小於6.1mm,小於6.0mm,小於5.9mm,小於5.8mm,小於5.7mm,小於5.6mm,小於5.5mm,小於5.4mm,小於5.3mm,小於5.2mm,小於5.1mm,小於5.0mm,小於4.9mm,小於4.8mm,小於4.7mm,小於4.6mm,小於4.5mm,小於4.4mm,小於4.3mm,小於4.2mm,小於4.1mm,小於4.0mm,小於3.9mm,小於3.8mm,小於3.7mm,小於3.6mm,小於3.5mm,小於3.4mm,小於3.3mm,小於3.2mm,小於3.1 mm,小於3.0mm,小於2.9mm,小於2.8mm,小於2.7mm,小於2.6mm,小於2.5mm,小於2.4mm,小於2.3mm,小於2.2mm,小於2.1mm,小於2.0mm,小於1.9mm,小於1.8mm,小於1.7mm,小於1.6mm,小於1.5mm,小於1.4mm,小於1.3mm,小於1.2mm,小於1.1mm,小於1.0mm,小於0.9mm,小於0.8mm,小於0.7mm,小於0.6mm,小於0.5mm,小於0.4mm,小於0.3mm,小於0.2mm,小於0.1mm,小於 0.09mm,小於 0.08mm,小於 0.07mm,小於 0.06mm,小於 0.05mm,小於 0.04mm,小於 0.03mm,小於 0.02mm,小於 0.01mm,小於 0.009mm,小於 0.008mm,小於 0.007mm,小於0.006mm,小於 0.005mm,小於 0.004mm,小於 0.003mm,小於 0.002mm,小於 0.001mm 的範圍內或進入緊鄰腦損傷部位的血管中。
[0187]本文所用的術語「併發症」指在治療先前存在的病症期間出現的病理過程或事件。與蛛網膜下腔出血相關的併發症包括但不限於血管造影性血管痙攣、微血栓栓子和皮質擴散性缺血。
[0188]本文所用的術語「病狀」是指各種健康狀態並意在包括由任何潛在機制或失調、損傷以及對健康組織和器官的促進引起的病症或疾病。
[0189]本文所用的術語「接觸」及其多種語法形式指接觸或處於密切或局部接近的狀態或狀況。
[0190]術語「控釋」意指藥物以控制的方式和形態從該製劑釋放的任何含有藥物的製劑。這指立即以及非立即釋放的製劑，其中非立即釋放的製劑包括但不限於持續釋放和延遲釋放的製劑。
[0191]本文所用的術語「皮質擴散性去極化」或「CSD」指當跨過細胞膜的被動陽離子內流超過ATP依賴性鈉和鈣泵活性時形成的接近完全的神經細胞去極化和腦中的神經細胞腫脹的波。繼陽離子內流之後是水內流和胞外空間收縮約70%。如果正常離子穩態沒有通過鈉和鈣泵活性的額外召集復原，細胞腫脹被維持——一個因而被稱作「細胞毒性水腫」的過程，由於它通過延長的胞內鈣波動和線粒體去極化潛在地導致細胞死亡。CSD引起健康組織中的阻力血管的擴張；因此，在神經細胞去極化階段局部腦血流增加。(Dreier，J.P.等人，Brainl32: 1866-81 (2009))。[0192]術語「皮質擴散性缺血」或「CSI」或「逆轉血液動力學反應」指與神經細胞去極化期關聯的嚴重的微血管痙攣。所產生的擴散性灌注不足延長了神經細胞去極化[如由延長的胞外直流電(DC)電位負移所反映的]和胞內鈉和鈣波動。灌注不足是顯著到足以在神經細胞的能量需求和供給之間產生不匹配。(Id.).
[0193]本文所用的術語「遲發性腦缺血」或「DCI」指出現局造性神經功能缺損(如輕偏癱、失語症、失用症、偏盲或忽略症)，或格拉斯哥昏迷量表評分下降(在總分上或其各個部分[眼、每側的運動、語言])之一。這可能持續或不持續至少I小時，在動脈瘤閉塞後不是立即明顯可見的，並且不能藉助臨床評估、腦CT或磁共振成像(MRI)掃描和合適的實驗室研究歸因於其他原因。血管造影性腦血管痙攣是放射性試驗(CT血管造影[CTA]、MR血管造影[MRA]MRA或導管血管造影[CA])的描述，並且可能是DCI的原因。
[0194]術語「延遲釋放」在本文中以其常規意義使用，以指一種藥物製劑，其中在施用該製劑和該藥物從其中釋放之間存在時間延遲。「延遲釋放」可以包括或不包括藥物在延長的時間段內逐漸釋放，並且因而可以是或不是「持續釋放」。
[0195]本文所用的術語「擴散性藥理作用」指在間隙或表面廣泛地擴散、分散或散開的藥
理作用。
[0196]本文所用的術語「疾病」或「病症」是指健康的損傷或異常功能的狀況。
[0197]本文所用的術語「置於」指以特定的方式安置、布置或分布。
[0198]本文所用的術語「藥物」指治療劑或除食物之外的用於預防、診斷、減輕、治療或治癒疾病的任何物質。
[0199]術語「有效量」指為實現期望的生物效果而必需或足夠的量。
[0200]本文所用的術語「乳劑」指通過合併兩種不混溶性液態載體所製備的雙相體系，所述載體之一均勻地分散於另一種載體中並且由直徑相等或大於最大膠粒的直徑的小球組成。小球大小是關鍵的並且必須使得這個體系實現最大的穩定性。通常，除非摻入第三種物質(乳化劑)，否則這兩個相的分離將出現。因此，基礎乳劑含有至少三種組分，兩種不混溶液態載體和乳化劑，以及活性成分。大部分乳劑使水相摻入非水相中(或者反之亦然)。然而，製備基本上無水的乳劑是可能的，例如，無水不混溶性體系甘油和橄欖油的陰離子表面活性劑和陽離子表面活性劑。
[0201]本文所用的術語「可流動的」指能夠通過相對位置的連續變化以流或如同流的方式運動。
[0202]本文所用的術語「肉芽腫性炎症」指一種炎症反應，其特徵是常規巨噬細胞相對於上皮巨噬細胞佔優勢，伴有或未伴有多核巨細胞和結締組織。
[0203]本文所用的術語「水凝膠」是指形成含有必需水性成分的固態、半固態、假塑性、或塑性結構以生成凝膠狀或果凍狀團塊的物質。
[0204]本文所用的術語「高血壓」是指全身性血壓高；全身性血壓的短暫或持續升高至可能引起心臟血管損害或其他不利後果的水平。
[0205]本文所用的術語「低血壓」是指低於正常全身性動脈血壓；任何種類的壓力或張力下降。
[0206]本文所用的術語「植入」指將物質、組合物或裝置移植、包埋或插入到組織內的預
定位置中。[0207]本文所用的多種語法形式的術語「浸潰」指使被輸注或滲透到各處；以用物質填充間隙。
[0208]本文所用的術語「梗死」指由產生壞死的宏觀區域的栓塞、血栓、機理性因素或壓力造成的突發性動脈或靜脈血供應不足。本文所用的術語「腦梗死」指在到達腦的大腦區域的循環和/或氧輸送短暫或永久喪失後腦組織的損失。
[0209]本文所用的術語「炎症」指血管化組織響應損傷的生理過程。參見，例如，FUNDAMENTAL IMMUNOLOGY,第四版，William E.Paul 編著，Lippincott-Raven Publishers,Philadelphia(1999)第1051-1053頁，該文獻通過引用方式併入本文。在炎症過程期間，參與解毒和修復的細胞由炎性介質動員到受損部位。炎症通常是以白細胞，尤其是嗜中性粒細胞(多形核細胞)，在炎症部位的強烈浸潤為特徵。這些細胞通過在的血管壁或未損傷的組織中釋放有毒物質來促進組織損傷。傳統上，炎症被分成了急性反應和慢性反應。
[0210]本文所用的術語「損害」指由外部因素或力所致的身體結構或功能的破壞或傷害，它可以是物理的或化學的。
[0211]本文所用的術語「缺血」指當阻力血管的自動調整性擴張不能代償血管的異常變窄(狹窄)的遠端減少的灌注壓時發生的血液供給和氧短缺。
[0212]本文所用的術語「分離的分子」指這樣的分子，它是基本上純的並且不含在自然界或體內系統中與該分子一起通常存在的其他物質以使就其預期的用途而言可行且適合的
程度。
[0213]本文所用的術語「在體內」、「空隙體積」、「切除袋」、「挖除」、「注射部位」、「沉積部位」或「植入部位」或「遞送部位」意指無限制地包括身體的所有組織，並可以指由於注射、手術切除、腫瘤或組織移除、組織損傷、膿腫形成等原因在其中形成的腔隙，或通過臨床評估行為、治療或對疾病或病理的生理反應而形成的任何其他類似空腔、腔隙或袋，這些都是其非限制性的例子。
[0214]本文所用的短語「局部化施用」指在體內的特定位置施用治療劑，這種施用可以產生局部化藥理作用(即，限於某一位置的藥理作用)或擴散性藥理作用(即，在間隙或表面廣泛地擴散、分散或散開的藥理作用)。
[0215]本文所用的短語「局部化藥理作用」指限於某一位置，即緊鄰某一位置、地方、區域或部位的藥理作用。
[0216]本文所用的術語「長期」釋放指構建並且安置植入物以遞送治療水平的活性成分至少7日並且可能直到約30日至約60日。
[0217]本文中所用，術語「微血栓栓子(microthromboembolus) 」(或複數形式的「微血栓栓子(microthromboemboli) 」指造成血管阻塞或閉塞的血凝塊小片。
[0218]本文所用的術語「調節」意指調節、改變、適應或調整到一定程度或比例。
[0219]本文所用的術語「任選地」意指本發明的藥物組合物可以含有或不含有藥學上可接受的載體，並且包括含有電壓門控鈣通道阻滯劑的微粒製劑和藥學上可接受的載體的藥物組合物。
[0220]本文所用的術語「胃腸外」是指在胃腸道外通過注射方法(即注射給藥)導入身體，包括，例如皮下地(即皮膚下注射)、肌內地(即肌肉內注射)、靜脈內地(注射入靜脈)、鞘內(即注射入脊髓周圍間隙或腦部蛛網膜下腔)、胸骨內注射或灌注技術。胃腸外給藥的組合物用針(如外科針)遞送。本文所用的術語「外科針」指適於將流體(即，能夠流動的)組合物遞送至選擇的解剖結構的任何針。注射用製劑(如無菌注射用水或油性懸液)可以按照已知技術採用合適的分散劑或潤溼劑和助懸劑進行配製。
[0221 ] 本文所用的術語「輕癱」指部分或不完全癱瘓。
[0222]本文所用的術語「粒子」或「微粒」指可以全部或部分地含有本文所述的至少一種治療劑的極小組分，例如，納米粒子或微粒子。所述粒子可以在塗層包圍的核芯中含有治療劑。所述治療劑也可以分散在整個所述粒子中。所述治療藥也可以吸附在所述粒子中。所述粒子可以具有任何級別的釋放動力學，其中包括零級釋放、一級釋放、二級釋放、延遲釋放、持續釋放、快速釋放等等、及其任何組合。除了所述治療劑，所述粒子可以包括在製藥和醫學領域內常規使用的任何材料，這包括但不限於可蝕的、不可蝕的、可生物降解的、或不可生物降解的材料或其組合。粒子可以是在溶液中或以半固體狀態含有電壓門控鈣通道阻斷劑的微膠囊。所述粒子可以是實際上任何形狀。
[0223]本文所用的術語「藥學上可接受的載體」是指適於對人或其他脊椎動物給藥的一種或多種相容性固態或液態填充劑、稀釋劑或包囊化物質。本文所用的術語「載體」是指天然或合成的有機或無機成分，所述活性成分與之組合以有利於施用。所述藥物組合物的成分也能夠以使得不存在會顯著削弱期望的藥理功效的相互作用的方式混合。
[0224]術語「藥物組合物」在本文中用來指用以預防、降低強度、治癒或治療目標病狀或疾病的組合物。
[0225]本文所用的術語「藥理作用」指暴露於活性藥物的結果或後果。
[0226]本文所用的短語「優勢局部化的藥理作用」指與全身性施用相比，用局部施用實現的高至少I至3個數量級的限於某一位置的藥物的藥理作用。
[0227]本文所用的術語「預後」指基於醫學知識的疾病或病症的預期原因和結果。
`[0228]本文所用的術語「減少(reduce) 」或「減少(reducing) 」指在面臨出現病症的風險的個體中病症的程度、強度、範圍、大小、數量、密度、數目或發生率的減小、下降、衰減、限制或減輕。
[0229]本文所用的術語「亞急性炎症」指繼早期炎症過程後通常所見的組織反應，該組織反應以嗜中性粒細胞、淋巴細胞的混合物為特徵和偶爾地以巨噬細胞和/或漿細胞的混合物為特徵。
[0230]術語「蛛網膜下腔出血」或「SAH」在本文中用於指血液在蛛網膜下聚集的一種病狀。這一稱為蛛網膜下腔的區域通常含有腦脊髓液。血液在蛛網膜下腔內的積累可能導致腦卒中、癲癇發作和其他併發症。此外,SAH可能引起永久性腦損傷和腦中很多有害的生化事件。SAH的原因包括腦動脈瘤出血、血管異常、創傷和原發性腦內出血擴展到蛛網膜下腔。SAH的症狀包括例如突發性劇烈頭疼、噁心和/或嘔吐、腦膜刺激的症狀(例如頸部僵硬、下背部疼痛、兩側腿疼)、畏光和視覺改變、和/或意識喪失。SAH通常是繼發於頭部損傷或被稱為動脈瘤的血管缺陷。在一些情況下，SAH可以引起腦血管痙攣，這可能轉而導致缺血性腦卒中。SAH的常見表現是在CSF中存在血液。可以通過多種症狀鑑定具有SAH的對象。例如，具有蛛網膜下腔出血的對象通常會在蛛網膜下存在大量血液。具有蛛網膜下腔出血的對象也可以通過接近平均動脈壓的顱內壓、通過腦灌注壓的下降、或通過意識的突然暫時性喪失(有時在這之前有頭疼)進行鑑定。在約一半的病例中，對象表現出與強體力消耗相關的劇烈頭疼。與蛛網膜下腔出血相關的其他症狀包括噁心、嘔吐、記憶喪失、輕偏癱和失語。具有SAH的對象也可以通過在其CSF中存在肌酸激酶-BB同工酶活性進行鑑定。這種酶在腦中富集但在正常情況下在CSF中不存在。因此，它在CSF中的存在表明從腦「洩漏」到蛛網膜下腔中。Coplin等人描述了在CSF中的肌酸激酶-BB同工酶活性的檢驗(Coplin等人1999Arch Neurol56,1348-1352)。此外,可以使用脊椎穿刺或腰椎穿刺證明CSF中是否存在血液，這是蛛網膜下腔出血的強有力的標誌。顱CT掃描或MRI也可以用於鑑定蛛網膜下區域中的血液。血管造影不僅也可以用於確定是否已經發生了出血，而且可以確定出血的位置。蛛網膜下腔出血通常是由顱內囊性動脈瘤的破裂或腦內和通向腦的動靜脈系統畸形導致的結果。因此，具有蛛網膜下腔出血風險的對象包括具有囊性動脈瘤的對象以及具有動靜脈系統畸形的對象。囊性動脈瘤的常見位置是基底動脈的頂端和基底動脈與小腦上動脈或小腦前下動脈的交匯處。具有蛛網膜下腔出血的對象可以通過眼科檢查進行鑑定，其中減緩的眼球運動可能表明腦損傷。具有囊性動脈瘤的對象可以通過諸如CT和MRI的常規醫學成像技術進行鑑定。囊性或腦動脈瘤形成蘑菇狀或漿果狀形狀(有時稱為「有頸的圓頂」形狀)。 [0231]術語「對象」或「個體」或「患者」可互換地用來指哺乳動物(包括人類)源動物物種的成員。
[0232]本文所用的短語「具有血管痙攣的對象」是指表現出與血管痙攣相關的診斷標誌和症狀的對象。診斷標誌包括但不限於在CSF中存在血液和/或近期蛛網膜下腔出血史。血管痙攣相關症狀包括但不限於一側身體癱瘓、不能發聲說話或不能理解口頭或書面語、以及不能完成需要空間分析的任務。這樣的症狀可能在幾天內形成，或其表現可能發生波動，或可能突然出現。
[0233]本文所用的短語「具有血管造影性血管痙攣的對象」是指表現出與血管痙攣相關的診斷標記的對象。診斷標記包括但不限於在CSF中存在血液、近期SAH病史和/或在SAH或TBI後I至14日導管血管造影、計算機斷層血管造影或磁共振血管造影時觀察到的腦動脈的管腔直徑減小。血管痙攣相關症狀包括但不限於一側身體癱瘓、不能發聲說話或不能理解口頭或書面語、以及不能完成需要空間分析的任務。這樣的症狀可能在幾天內形成，或其表現可能發生波動，或可能突然出現。經顱都卜勒超聲也可以用於診斷和監測例如血管造影性血管痙攣的進展。可以使用CT掃描檢測CSF中血液的存在。然而，在一些情況下，血液的量太少而不能通過CT進行檢測，可以使用腰椎穿刺。
[0234]本文所用的短語「具有腦血管痙攣的對象」是指具有腦血管痙攣症狀或已經被診斷為腦血管痙攣的對象。具有腦血管痙攣風險的對象是具有一個或多個發生腦血管痙攣的誘病因素的對象。誘病因素包括但不限於存在蛛網膜下腔出血。已經經歷了近期SAH的對象比未經歷近期SAH的對象具有顯著更高的發生腦血管痙攣的風險。MR血管造影、CT血管造影和導管血管造影可以用於診斷腦血管痙攣。血管造影是將造影劑導入血流以觀察血流和/或動脈的一種技術。由於血流和/或動脈有時在常規MR掃描、CT掃描或導管血管造影的射線膠片中僅是微弱可見，造影劑是必需的。取決於所使用的成像技術，合適的造影劑會有所不同。例如，釓是在MR掃描中常用的造影劑。其他合適的MR造影劑是本領域內已知的。
[0235]本文所用的短語「患有『遲發性腦缺血』或『DCI』的對象」是指表現出與DCI相關的診斷標記的對象。診斷標記包括但不限於在CSF中存在血液和/或近期SAH病史和/或在SAH後I至14日出現神經功能惡化，此時所述神經功能惡化不是由於可以診斷的另一原因導致，所述原因包括但不限於癲癇發作、腦積水、顱內壓升高、感染、顱內出血或其他全身性因素。DC1-相關的症狀括但不限於一側身體癱瘓、不能發聲說話或不能理解口頭或書面語、以及不能完成需要空間分析的任務。這樣的症狀可能在幾天內形成，或其表現可能發生波動，或可能突然出現。
[0236]本文所用的短語「具有微血栓栓子的對象」是指表現出與微血栓栓子相關的診斷標記的對象。診斷標記包括但不限於在CSF中存在血液和/或近期SAH病史和/或在SAH後I至14日出現神經功能惡化，此時所述神經功能惡化不是由於可以診斷的另一原因導致，所述原因包括但不限於癲癇發作、腦積水、顱內壓升高、感染、顱內出血或其他全身性因素。另外的診斷標記可以是在腦傳導大動脈經顱都卜勒超聲時檢測到的栓塞性信號。微血栓栓子相關的症狀包括但不限於:一側身體癱瘓、不能發聲說話或不能理解口頭或書面語、以及不能完成需要空間分析的任務。這樣的症狀可能在幾天內形成，或其表現可能發生波動，或可能突然出現。
[0237]本文所用的短語「具有皮質擴散性缺血的對象」意指具有與皮質擴散性缺血相關診斷標記的對象。診斷標記包括但不限於在CSF中存在血液和/或近期SAH病史和/或在SAH後I至14日出現神經功能惡化，此時所述神經功能惡化不是由於可以診斷的另一原因導致，所述原因包括但不限於癲癇發作、腦積水、顱內壓升高、感染、顱內出血或其他全身性因素。另一個診斷標記可以是檢測到去極化的傳播波，伴隨由皮層腦電圖檢測到的血管收縮。皮質擴散性缺血相關的症狀包括但不限於:一側身體癱瘓、不能發聲說話或不能理解口頭或書面語、以及不能完成需要空間分析的任務。這樣的症狀可能在幾天內形成，或其表現可能發生波動，或可能突然出現。
[0238]面臨DC1、微血栓栓子、皮質擴散性缺血或血管造影性血管痙攣風險的對象是具有出現這些病狀的一個或多個誘病因素的個體。誘病因素包括但不限於存在SAH。已經經歷了近期SAH的對象比未經歷近期SAH的對象具有顯`著更高的發生血管造影性血管痙攣和DCI的風險。MR血管造影、CT血管造影和導管血管造影可以用來診斷DC1、微血栓栓子、皮質擴散性缺血或血管造影性血管痙攣的至少一種。血管造影是將造影劑導入血流以觀察血流和/或動脈的一種技術。由於血流和/或動脈有時在常規MR掃描、CT掃描或導管血管造影的射線膠片中僅是微弱可見，造影劑是必需的。取決於所使用的成像技術，合適的造影劑會有所不同。例如，釓是在MR掃描中常用的造影劑。其他合適的MR造影劑是本領域內已知的。
[0239]本文所用的短語「基本上純的」指治療劑的這樣的一種狀態，在該狀態其與在活的系統中或在合成過程中相關聯的物質基本上分離。根據一些實施方案，基本上純的治療劑是至少70 %純的，至少75 %純的，至少80 %純的，至少85 %純的，至少90 %純的，至少95 %純的，至少96%純的，至少97%純的，至少98%純的，或至少99%純的。
[0240]術語「持續釋放」(也稱作「延長釋放」)在本文中以其常規含義使用，以指一種藥物製劑，它在延長的時間段內提供藥物的逐漸釋放，並且優選地，儘管並非必然地，在延長的時間段內產生藥物的基本上恆定的血液水平。可選地，通過將藥物在油溶媒中溶解或懸浮，實現胃腸外施用的藥物形式的延遲吸收。持續釋放的生物可降解聚合物的非限制性實例包括聚酯、聚酯聚乙二醇共聚物、聚氨基衍生的生物聚合物、聚酐、聚原酸酯、聚磷腈、SAIB、光聚合性生物聚合物、蛋白質聚合物、膠原蛋白、多糖、殼聚糖和藻酸鹽。
[0241]本文所用的術語「症候群」是指表明某些疾病或病狀的症狀模式。
[0242]本文所用的短語「全身性施用」指在整個身體產生藥理作用的治療劑的施用。全身性施用包括經胃腸道的腸內施用(例如口服)和在胃腸道外部的腸胃外施用(例如靜脈內的、肌內的等)。
[0243]術語一種或多種活性劑的「治療量」或「有效量」是足以產生期望的治療效果的量。結合本文所提供的教導，通過在各種活性化合物和諸如效力、相對生物利用率、患者體重、不利副作用的嚴重性和優選的施用方式等權重因素中選擇，可以計劃有效的預防性或治療性方案，該方案不會引起大的毒性並仍對治療具體對象有效。可以採用的活性劑的治療有效量範圍通常可以在0.lmg/kg體重至約50mg/kg體重之間。任何具體應用的治療有效量可以根據此類因素變動，如正在治療的疾病或病狀、正在施用的特定電壓門控鈣通道阻滯劑、對象的體格大小或者疾病或病狀的嚴重性。本領域技術人員可以憑經驗確定一種具體抑制劑和/或其他治療劑的有效量而不必需要過度的實驗。通常優選使用最大劑量，即根據一些醫學判斷的最高安全劑量。然而，劑量水平取決於多種因素，包括損傷類型、年齡、體重、性別、患者的醫學狀況、病狀的嚴重性、施用途徑以及所用的具體活性劑。因此，劑量方案可以變化很大，但可以由外科醫生使用標準方法常規地確定。「用量」和「劑量」在本文中可互換地使用。
[0244]本文所用的術語「治療劑」是指提供治療作用的藥物、分子、核酸、蛋白質、組合物或其他物質。術語「治療劑」和「活性劑」可互換地使用。所述活性劑可以是鈣通道抑制劑、鈣通道拮抗劑、鈣通道阻滯劑、瞬時受體電位蛋白阻滯劑或內皮素拮抗劑。
[0245]包括所述鈣通道抑制劑、鈣通道拮抗劑、鈣通道阻滯劑、瞬時受體電位蛋白阻滯劑、和/或內皮素拮抗劑的治療劑可以以粒子形式提供。
[0246]本文所用的術語「治療要素」指以群體的百分比消除、減少或預防特定疾病表現進展的治療有效劑量(即，施用劑量和頻率)。常用治療要素的一個實例是ED50，它描述在特定劑量中在群體的50%中對特定疾病表現治療有效的劑量。
[0247]本文所用的術語「治療效果」指治療的後果，所述後果的結果判定為是期望的和有益的。治療效果可以直接或間接地包括阻止、減少或消除疾病表現。治療效果也可以直接或間接地包括疾病表現的發展的阻止、減輕或消除。
[0248]術語「局部的」指在施用點處或緊挨其下方施用組合物。短語「局部施用」描述了施用到一個或多個表面(包括上皮表面)上。與經皮施用相比，局部施用通常提供局部效果而非全身效果。
[0249]本文所用的術語「瞬時受體電位蛋白阻斷劑」是指結構上不同於其他鈣通道阻斷劑並阻斷由受體介導的鈣離子內流導致的胞內鈣離子增加的蛋白質。
[0250]本文所用的術語「瞬時受體電位蛋白拮抗劑」是指結構上不同於其他鈣通道拮抗劑並拮抗由受體介導的鈣離子內流導致的胞內鈣離子增加的蛋白質。瞬時受體電位蛋白阻斷劑和拮抗劑包括但不限於SK&F963 65(l-(i3-[3-(4-甲氧基-苯基)丙氧基]-4-甲氧苯乙基)-1H-咪唑鹽酸鹽)和L0E908 (RS) -(3,4- 二氫-6，7- 二甲氧基異喹啉_1_ Y I) _2_苯基-N，N- 二 -[2-(2，3，4—三甲氧苯基乙基]乙醯胺)。[0251]術語「治療(treat)」或「治療(treating) 」包括消除、基本上抑制、延緩或逆轉疾病、病狀或病症的進展、基本上改善病狀的臨床或美學症狀、基本上防止疾病、病狀或病症的臨床症狀或美學症狀出現並且保護免遭有害或令人不快症狀。治療進一步指實現以下之一者或多者:(a)降低病症的嚴重性；(b)限制正在治療中的病症特有的症狀的發展；(C)限制正在治療中的病症特有的症狀的惡化；(d)限制曾患過該病症的患者中該病症的復發；和(e)限制曾對該病症無症狀的患者中症狀的復發。[0252]本文所用的術語「血管收縮」指由血管的肌肉壁收縮引起的血管變窄。當血管收縮時,血液的流動受到限制或變慢。
[0253]本文所用的與血管收縮相對的術語「血管舒張」是指血管變寬。本文所用的術語「血管收縮藥」、「血管加壓藥」或「加壓藥」指引起血管收縮的因子。
[0254]本文所用的術語「血管痙攣」是指由於動脈壁中平滑肌的收縮引起的腦動脈內徑減小，這引起血流減少，但通常沒有全身性血管阻力的增加。血管痙攣導致腦血流減少和腦血管阻力增加。不受理論的限制，通常認為血管痙攣是由對血管的如由動脈粥樣硬化導致的局部損傷及包括創傷性頭部損傷的其他結構性損傷、動脈瘤性蛛網膜下腔出血和其他原因的蛛網膜下腔出血引起。腦血管痙攣是自然發生的血管收縮，它也可以由CSF中存在血液而觸發，通常在動脈瘤破裂後或創傷性頭部損傷後發生。由於血液供應中斷，腦血管痙攣最終可以導致以腦缺血和梗死形式的腦細胞損傷。本文所用的術語「腦血管痙攣」進一步指在蛛網膜下腔出血之後延遲發生的在腦部基底處大容量動脈的變窄，它經常與受影響的血管的遠端區域中的灌注減少相關。腦血管痙攣可能發生在動脈瘤破裂後的任何時間，但最常見的峰值發生在出血後的7日並經常在14日內消退，此時血液已被身體吸收。血管造影性血管痙攣是SAH的後果，但也可以發生在蛛網膜下腔中沉積血液的任何病狀之後。更具體地說，術語「血管造影性腦血管痙攣」是指在腦部基底處的大容量動脈(即，腦動脈)在出血進入蛛網膜下腔之後變窄，並導致遠端腦區域的灌注降低。
[0255]1.組合物
[0256]在一個方面，本發明提供一種藥物組合物，該藥物組合物包括(i)電壓門控鈣通道阻斷劑的微粒製劑；和任選地((ii)藥學上可接受的載體。
[0257]根據一些實施方案，所述藥物組合物可以在需要其的哺乳動物中預防或降低與腦損傷相關的至少一種遲發性併發症的發生率或嚴重性，其中，所述腦損傷包括至少一根腦動脈的中斷。根據一些此類實施方案，所述至少一種遲發性併發症是選自由遲發性腦缺血(DCI)、腦內血腫、腦室內出血、發熱、血管造影性血管痙攣、微血栓栓子、皮質擴散性缺血(CSI)、行為缺陷、神經功能缺損、腦梗死、神經細胞死亡或其組合所組成的組。根據一個實施方案，所述至少一種遲發性併發症是遲發性腦缺血(DCI)。根據另一個實施方案，所述至少一種遲發性併發症是腦內血腫。根據另一個實施方案，所述至少一種遲發性併發症是腦室內出血。根據另一個實施方案，所述至少一種遲發性併發症是發熱。根據另一個實施方案，所述至少一種遲發性併發症是血管造影性血管痙攣。根據另一個實施方案，所述至少一種遲發性併發症是皮質擴散性局部缺血(CSI)。根據另一個實施方案，所述至少一種遲發性併發症是微血栓栓塞。根據另一個實施方案，所述至少一種遲發性併發症是行為缺陷。根據另一個實施方案，所述至少一種遲發性併發症是神經功能缺損。根據另一個實施方案，所述至少一種遲發性併發症是腦梗死。根據另一個實施方案，所述至少一種遲發性併發症是神經細胞死亡。
[0258]根據一些實施方案，所述腦損傷是潛在病狀的結果。示例性潛在病狀包括但不限於動脈瘤、突發創傷性頭部損傷、蛛網膜下腔出血(SAH)或其組合。根據一個實施方案，所述潛在病狀是動脈瘤。根據另一個實施方案，所述潛在病狀是突發創傷性頭部損傷。根據另一個實施方案，所述潛在病狀是蛛網膜下腔出血(SAH)。根據另一個實施方案，所述潛在病狀是動脈瘤、突發創傷性頭部損傷、蛛網膜下腔出血(SAH)的組合。
[0259]根據一些實施方案，當以治療量施用至哺乳動物中的遞送部位時，所述藥物組合物對在需要其的哺乳動物中預防或降低與腦損傷相關的至少一種遲發性併發症的發生率或嚴重性是有效的，其中，所述腦損傷包括至少一根腦動脈的中斷。根據一個實施方案，所述遞送部位是腦室。根據一些實施方案，所述腦室選自由側腦室、第三腦室、第四腦室或其組合所組成的組。根據一個實施方案，所述遞送部位是在蛛網膜下腔中。根據一個實施方案，所述遞送部位緊鄰腦損傷處。根據另一個實施方案，所述遞送部位緊鄰受腦損傷影響的血管。根據一個實施方案，所述血管是至少一根腦動脈。根據另一個實施方案，所述血管是受腦損傷影響的至少一根腦動脈。
[0260]根據一些實施方案，所述遞送部位是在距離腦損傷10mm，小於10mm，小於9.9mm，小於9.8mm，小於9.7mm，小於9.6mm，小於9.5mm，小於9.4mm，小於9.3mm，小於9.2mm，小於9.1mm,小於9.0mm,小於8.9mm，小於8.8mm，小於8.7mm，小於8.6mm，小於8.5mm，小於8.4mm，小於8.3mm，小於8.2mm，小於8.1mm,小於8.0mm,小於7.9mm，小於7.8mm，小於7.7mm，小於7.6mm，小於7.5mm，小於7.4mm，小於7.3mm，小於7.2mm，小於7.1mm,小於7.0mm,小於6.9mm，小於6.8mm，小於6.7mm，小於6.6mm，小於6.5mm，小於6.4mm，小於6.3mm，小於6.2mm，小於6.1mm,小於6.0mm,小於5.9mm，小於5.8mm，小於5.7mm，小於5.6mm，小於5.5mm，小於5.4mm，小於5.3mm，小於5.2mm，小於5.1mm,小於5.0mm,小於4.9mm，小於4.8mm，小於4.7mm，小於4.6mm，小於4.5mm，小於4.4mm，小於4.3mm，小於4.2mm，小於4.1mm,小於4.0mm,小於3.9mm，小於3.8mm，小於3.7mm，小於3.6mm，小於3.5mm，小於3.4mm，小於3.3mm，小於3.2mm，小於3.1mm,小於3.0mm,小於2.9mm，小於2.8mm，小於2.7mm，小於2.6mm，小於2.5mm，小於2.4mm，小於2.3mm，小於2.2mm，小於2.1mm,小於2.0mm,小於1.9mm，小於1.8mm，小於1.7mm，小於1.6mm，小於1.5mm，小於1.4mm，小於1.3mm，小於1.2mm，小於1.1mm,小於1.0mm,小於0.9mm，小於0.8mm，小於0.7mm，小於0.6mm，小於0.5mm，小於0.4mm，小於0.3mm，小於0.2mm，小於0.1mm,小於0.09mm，小於 0.08mm，小於 0.07mm，小於 0.06mm，小於 0.05mm，小於 0.04mm，小於 0.03mm，小於 0.02mm，小於 0.01mm，小於 0.009mm，小於 0.008mm，小於 0.007mm，小於 0.006mm，小於0.005mm，小於 0.004mm，小於 0.003mm，小於 0.002mm，小於 0.0Olmm 的範圍內。
[0261]根據一些實施方案，所述遞送部位是在距離所述受腦損傷影響的至少一根腦動脈10mm，小於 10mm，小於 9.9mm，小於 9.8mm，小於 9.7mm，小於 9.6mm，小於 9.5mm，小於 9.4mm，小於9.3mm，小於9.2mm，小於9.1mm,小於9.0mm,小於8.9mm，小於8.8mm，小於8.7mm，小於8.6mm，小於8.5mm，小於8.4mm，小於8.3mm，小於8.2mm，小於8.1mm,小於8.0mm,小於7.9mm，小於7.8mm，小於7.7mm，小於7.6mm，小於7.5mm，小於7.4mm，小於7.3mm，小於7.2mm，小於7.1mm,小於7.0mm,小於6.9mm，小於6.8mm，小於6.7mm，小於6.6mm，小於6.5mm，小於6.4mm，小於6.3mm，小於6.2mm，小於6.1mm,小於6.0mm,小於5.9mm，小於5.8mm,小於5.7mm,小於5.6mm,小於5.5mm,小於5.4mm,小於5.3mm,小於5.2mm,小於5.1mm,小於5.0mm,小於4.9mm,小於4.8mm,小於4.7mm,小於4.6mm,小於4.5mm,小於4.4mm,小於4.3mm,小於4.2mm,小於4.1mm,小於4.0mm,小於3.9mm,小於3.8mm,小於3.7mm,小於3.6mm,小於3.5mm,小於3.4mm,小於3.3mm,小於3.2mm,小於3.1mm,小於3.0mm,小於2.9mm,小於2.8mm,小於2.7mm,小於2.6mm,小於2.5mm,小於2.4mm,小於2.3mm,小於2.2mm,小於2.1mm,小於2.0mm,小於1.9mm,小於1.8mm,小於1.7mm,小於1.6mm,小於1.5mm,小於1.4mm,小於1.3mm,小於1.2mm,小於1.1mm,小於1.0mm,小於0.9mm,小於0.8mm,小於0.7mm,小於0.6mm,小於0.5mm,小於0.4mm,小於0.3mm,小於0.2mm,小於 0.1mm,小於 0.09mm,小於 0.08mm,小於 0.07mm,小於 0.06mm,小於 0.05mm,小於 0.04mm,小於 0.03mm,小於 0.02mm,小於 0.01mm,小於 0.009mm,小於 0.008mm,小於0.007mm,小於 0.006mm,小於 0.005mm,小於 0.004mm,小於 0.003mm,小於 0.002mm,小於0.0Olmm的範圍內。
[0262]根據一些實施方案，所述藥物組合物能夠在範圍在I天至30天的半衰期內在遞送部位釋放該電壓門控鈣通道阻斷劑。根據一個實施方案，所述藥物組合物能夠在I天的半衰期內在遞送部位釋放該電壓門控鈣通道阻斷劑。根據另一個實施方案，所述藥物組合物能夠在2天的半衰期內在遞送部位釋放該電壓門控鈣通道阻斷劑。根據另一個實施方案，所述藥物組合物能夠在3天的半衰期內在遞送部位釋放該電壓門控鈣通道阻斷劑。根據一個實施方案，所述藥物組合物能夠在4天的半衰期內在遞送部位釋放該電壓門控鈣通道阻斷劑。根據另一個實施方案，所述藥物組合物能夠在5天的半衰期內在遞送部位釋放該電壓門控鈣通道阻斷劑。根據另一個實施方案，所述藥物組合物能夠在6天的半衰期內在遞送部位釋放該電壓門控鈣通道阻斷劑。根據另一個實施方案，所述藥物組合物能夠在7天的半衰期內在遞送部位釋放該電壓門控鈣通道阻斷劑。根據另一個實施方案，所述藥物組合物能夠在8天的半衰期內在遞送部位釋放該電壓門控鈣通道阻斷劑。根據另一個實施方案，所述藥物組合物能夠在9天的半衰期內在遞送部位釋放該電壓門控鈣通道阻斷劑。根據另一個實施方案，所述藥物組合物能夠在10天的半衰期內在遞送部位釋放該電壓門控鈣通道阻斷劑。根據另一個實施方案，所述藥物組合物能夠在15天的半衰期內在遞送部位釋放該電壓門控鈣通道阻斷劑·。根據另一個實施方案，所述藥物組合物能夠在30天的半衰期內在遞送部位釋放該電壓門控鈣通道阻斷劑。
[0263]根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑在遞送部位的釋放能夠在期望的時間範圍內產生優勢局部化的藥理作用。根據一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑在遞送部位的釋放產生優勢局部化的藥理作用持續I天。根據一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑在遞送部位的釋放產生優勢局部化的藥理作用持續2天。根據一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑在遞送部位的釋放產生優勢局部化的藥理作用持續3天。根據一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑在遞送部位的釋放產生優勢局部化的藥理作用持續4天。根據一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑在遞送部位的釋放產生優勢局部化的藥理作用持續5天。根據一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑在遞送部位的釋放產生優勢局部化的藥理作用持續6天。根據一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑在遞送部位的釋放產生優勢局部化的藥理作用持續7天。根據一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑在遞送部位的釋放產生優勢局部化的藥理作用持續8天。根據一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑在遞送部位的釋放產生優勢局部化的藥理作用持續15天。根據一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑在遞送部位的釋放產生優勢局部化的藥理作用持續30天。
[0264]根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑在遞送部位的釋放在期望的時間範圍內產生遍及中樞神經系統(CNS)的擴散藥理作用。根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑的釋放可以產生遍及中樞神經系統(CNS)的擴散藥理作用持續I天。根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑的釋放可以產生遍及中樞神經系統(CNS)的擴散藥理作用持續2天。根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑的釋放可以產生遍及中樞神經系統(CNS)的擴散藥理作用持續3天。根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑的釋放可以產生遍及中樞神經系統(CNS)的擴散藥理作用持續4天。根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑的釋放可以產生遍及中樞神經系統(CNS)的擴散藥理作用持續5天。根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑的釋放可以產生遍及中樞神經系統(CNS)的擴散藥理作用持續6天。根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑的釋放可以產生遍及中樞神經系統(CNS)的擴散藥理作用持續7天。根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑的釋放可以產生遍及中樞神經系統(CNS)的擴散藥理作用持續8天。根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑的釋放可以產生遍及中樞神經系統(CNS)的擴散藥理作用持續15天。根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑的釋放可以產生遍及中樞神經系統(CNS)的擴散藥理作用持續30天。
[0265]根據一個實施方案，所述在遞送部位的局部化藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與對照相比增加至少一根受腦損傷影響的腦動脈的內徑。根據一個實施方案，與對照相t匕，所述藥物組合物對增加受腦損傷影響的腦動脈的內徑是有效的。
[0266]根據一個實施方案，所述擴散的藥理作用是減少血管痙攣，從而與對照相比距離所述遞送部位至少10mm，至少9.9mm,至少9.8mm,至少9.7mm,至少9.6mm,至少9.5mm,至少9.4mm,至少9.3mm,至少9.2mm,至少9.1mm,至少9.0mm,至少8.9mm,至少8.8mm,至少8.7mm,至少8.6mm,至少8.5mm,至少8.4mm,至少8.3mm,至少8.2mm,至少8.1mm,至少8.0mm,至少7.9mm,至少7.8mm,至少7.7mm,至少7.6mm,至少7.5mm,至少7.4mm,至少7.3mm,至少7.2mm,至少7.1mm,至少7.0mm,至少6.9mm,至少6.8mm,至少6.7mm,至少6.6mm,至少6.5mm,至少6.4mm,至少6.3mm,至少6.2mm,至少6.1mm,至少6.0mm,至少5.9mm,至少5.8mm,至少5.7mm,至少5.6mm,至少5.5mm,至少5.4mm,至少5.3mm,至少5.2mm,至少5.1mm,至少5.0m的血管的內徑增加。
[0267]電壓門控鈣通道阻斷劑
[0268]根據一些實施方案，所述電壓門控通道阻斷劑選自由L-型電壓門控鈣通道阻斷劑、N-型電壓門控鈣通道阻斷劑、P/Q-型電壓門控鈣通道阻斷劑或其組合所組成的組。
[0269]可以配製到組合物中的電壓門控鈣通道阻斷劑的非限制性實例包括但不限於L-型電壓門控鈣通道阻斷劑、N-型電壓門控鈣通道阻斷劑、P/Q-型電壓門控鈣通道阻斷劑，或其組合。
[0270]例如，L-型電壓門控鈣通道阻斷劑包括但不限於:二氫吡啶類L-型阻斷劑、如尼索地平、尼卡地平和硝苯地平、AHF類(如(4&1?，9&3)-(+)-4&-氨基-1，2，3，4，4&，9&-六氫-4aH-芴，HCl)、伊拉地平類(如4- (4-苯並呋咱基)-1，4- 二氫-2，6- 二甲基-3，5-吡唳二羧酸甲基1-甲基乙基酯)、1丐蛇毒(calciseptine)類(如從黑曼巴蛇(Dendroaspispolylepis polylepis)中分離的)、H-Arg-1le-Cys-Tyr-1le-His-Lys-Ala-Ser-Leu-Pro-Arg-Ala-Thr-Lys-Thr-Cys-Val-Glu-Asn-Thr-Cys-Tyr-Lys-Met-Phe-1le-Arg-Thr-Gln-Arg-Glu-Tyr-1le-Ser-Glu-Arg-Gly-Cys-Gly-Cys-Pro-Thr-Ala-Met-Trp-Pro-Tyr-Gln-Thr-Glu-Cys-Cys-Lys-Gly-Asp-Arg-Cys-Asn-Lys-OH、|丐毒素(Calcicludine)類(如從東非綠曼巴蛇(Dendroaspis angusticeps)中分離的)、H-Trp-Gln-Pro-Pro-Trp-Tyr-Cys-Lys-Glu-Pro-Val-Arg-1le-Gly-Ser-Cys-Lys-Lys-Gln-Phe-Ser-Ser-Phe-Tyr-Phe-Lys-Trp-Thr-Ala-Lys-Lys-Cys-Leu-Pro-Phe-Leu-Phe-Ser-Gly-Cys-Gly-Gly-Asn-Ala-Asn-Arg-Phe-Gln-Thr-1 Ie-Gly-Glu-Cy s-Arg-Ly s-Ly s-Cy s-Leu-Gly-Ly s-OH > 西尼地平類(如也稱為FRP-8653，一種二氫吡啶型抑制劑)、狄蘭汀(Dilantizem)類(如(2S，3S)-(+)順式_3_乙酸氧基_5- (2- _.甲基氣基乙基)-2,3- 二氧~2~ (4-甲氧苯基)-1,5-苯並硫氣雜_4 (5H)-酮鹽酸鹽、地爾硫卓類(如苯並硫氮雜_4 (5H)-酮、3-(乙醯氧基)_5_[2- ( 二甲基氨基)乙基]_2，3-二氫-2-(4-甲氧苯基)一、(+)_順式-、單鹽酸鹽)、菲洛地平類(如4-(2、3-二氯苯基)-1,4-二氫-2,6-二甲基-3, 5-吡唳羧酸乙基甲酯)、FS_2類(如來自黑曼巴蛇(Dendroaspis polylepis polylepis)蛇毒的分離物)、FTX_3.3類(如來自(漏鬥網蜘蛛(Agelenopsis aperta)的分離物)、硫酸新黴素類(如C23H46N6O13 *3H2S04)、尼卡地平類(如1，4_二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基甲基)-2-[甲基(苯基甲基)氨基]-3，5-吡唳二竣酸乙酷鹽酸鹽，也稱為YC-93)、硝苯地平類(如1，4_ 二氧_2,6_ 二甲基-4-(2-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸二甲酯)、尼莫地平類(如4- 二氫-2，6- 二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5_吡啶二羧酸-2-甲氧乙基-1-甲基乙基酯)或(2-甲氧乙基1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(間硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸異丙酯)、尼群地平類(如1，4_ 二氫-2，6- 二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸乙基甲基酯)、S-蜂鬥精(Petasin)類(如(3S，4aR, 5R, 6R) -[2, 3,4,4a, 5,6,7,8-八氫-3- (2-丙烯基)-4a, 5- 二甲基 ~2~ 氧代-6-蔡基]Z-3'-甲基硫代-1 -丙烯酸酯)、根皮素(Phloretin)類(如2'，4'，6'-三羥基-3- (4-羥基苯基)苯丙酮、以及3- (4-羥基苯基)-1-(2,4,6-三羥基苯基)-1-丙酮、以及b-(4-羥基苯基)-2，4，6-三羥基苯丙酮)、原鴉片鹼類(如C2tlH19NO5Cl)、SKF-96365類(如l-[b-[3-(4-甲氧苯基)丙氧基]-4-甲氧苯乙基]-1H-咪唑，HCl)、粉防己鹼類(如6，6'，7，12_四甲氧基_2，2' -二甲基漢防己乙素)、(.+-.)_甲氧基維拉帕米或(+)_維拉帕米類(如54N-(3，4-二甲氧基苯基乙基)甲基氨基]-2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-異丙基戊腈鹽酸鹽)、以及(R)-(+)-Bay K8644類(如R-(+)-1，4-二氫-2，6-二甲基-5-硝基-442-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶羧酸甲酯)。前述實例可以是對L-型電壓門控鈣通道特異性的或者可以抑制更廣寬圍的電壓門控鈣通道、如N、P/Q、R和T-型。[0271]根據一些實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑是二氫吡啶鈣通道阻斷劑。根據一個實施方案，所述二氫吡啶鈣通道阻斷劑是尼莫地平。根據一個實施方案，當如本文所述配製時所述尼莫地平具有7-10天的半衰期和合適的脂質溶解度。
[0272]根據一些實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑是分離的分子。本文所用的術語「分離的分子」指這樣的分子，它是基本上純的並且不含在自然界或體內系統中與該分子通常一起存在的其他物質以至就其預期的用途而言可行且適合的程度。
[0273]根據一些實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑是與藥物製劑中的藥學上可接受的載體混合。根據一些此類實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑以製劑的重量計僅構成小的百分比。根據一些實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑是基本上純的。
[0274]藥學上可接受的載體
[0275]根據一些實施方案，所述藥物組合物不包括藥學上可接受的載體。根據一些實施方案，所述藥學上可接受的載體不包括透明質酸。
[0276]根據一個實施方案，所述藥學上可接受的載體是固態載體或賦形劑。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體是凝膠相載體或賦形劑。此類載體或賦形劑的例子包括但不限於碳酸鈣、磷酸鈣、各種單糖和多聚糖(包括但不限於透明質酸)、澱粉、纖維素衍生物、明膠和聚合物。示例性載體也可以包括鹽水溶媒,例如在磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中的羥丙基甲基纖維素(HPMC)。
[0277]根據一些實施方案，所述藥學上可接受的載體賦予組合物粘合性。根據一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括透明質酸。根據一些實施方案，所述藥學上可接受的載體包括0%至5%的透明質酸。根據一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於0.05%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於0.1%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於0.2%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於0.3%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於0.4%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於0.5%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於0.6%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於0.7%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於0.8%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於0.9%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述 藥學上可接受的載體包括小於1.0 %的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於1.1 %的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於1.2%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於1.3%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於1.4%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於1.5%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於1.6%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於1.7%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於1.8%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於1.9%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於2.0%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於
2.1%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於2.2%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小2.3%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於2.4%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於2.5%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於2.6%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於2.7%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於2.8%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於2.9%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於3.0 %的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於3.5%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於4.0 %的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於4.5%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於5.0%的透明質酸。
[0278]在一些實施方案中，所述藥學上可接受的載體包括但不限於凝膠緩釋固態或半固態化合物，任選地作為持續釋放凝膠。在一些此類實施方案中，所述電壓門控鈣通道阻斷劑被包埋至藥學上可接受的載體中。在一些實施方案中，所述電壓門控鈣通道阻斷劑被包被在藥學上可接受的載體上。所述塗層可以是任何期望的材料，優選聚合物或不同於聚合物的混合物。任選地，所述聚合物可以在造粒階段中使用，以與活性成分形成基質，從而獲得活性成分的期望的釋放模式。所述凝膠緩釋固態或半固態化合物能夠在期望的時間範圍內釋放活性劑。可以將所述凝膠緩釋固態或半固態化合物植入人腦內的組織中，例如但不限於緊鄰血管，如腦動脈。
[0279]根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括緩釋固態化合物。根據一個此類實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑是包埋在緩釋固態化合物中或包覆在緩釋固態化合物上。根據又一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括含有電壓門控鈣通道阻斷劑的緩釋微粒。
[0280]根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體是凝膠化合物，如生物可降解水凝膠。
[0281]微粒製劑
[0282]根據一些實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑是以粒子形式提供。本文所用的術語「粒子」指可以完全或部分地含有所述鈣通道抑制劑的納米級或微米級(或在一些情況下更大的)粒子。根據一些實施方案，所述微粒製劑包括許多浸潰了所述電壓門控鈣通道阻斷劑的微粒。根據一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑包括在由塗層包圍的粒子的核芯內部。根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑分散在整個粒子表面。根據另一個實施方案，所述電壓·門控鈣通道阻斷劑置於微粒上或微粒中。根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑置於整個微粒的表面。根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑吸附到所述粒子中。
[0283]根據一些此類實施方案，所述微粒呈均勻的大小分布。根據一些實施方案，所述微粒大小的均勻分布是通過均化工藝實現以形成包括微粒的均勻乳液。根據一些此類實施方案，每個微粒包括基質。根據一些實施方案，所述基質包括電壓門控鈣通道阻斷劑。
[0284]根據一些實施方案，所述藥物組合物是可流動的。根據一些實施方案，所述藥物組合物的微粒製劑組分是可流動的。
[0285]根據一些實施方案，所述粒子選自由零級釋放、一級釋放、二級釋放、延遲釋放、持續釋放、快速釋放及其組合所組成的組。除治療劑之外，這種粒子還可以包括在醫藥領域中常規使用的那些材料中的任一種材料，包括但不限於可蝕性、不可蝕性、生物可降解或生物不可降解材料或其組合。
[0286]根據一些實施方案，所述粒子是在溶液中或以半固體狀態含有電壓門控鈣通道阻斷劑的微膠囊。根據一些實施方案，所述粒子是完全或部分地含有電壓門控鈣通道阻斷劑的微粒。根據一些實施方案，所述粒子是完全或部分地含有電壓門控鈣通道阻斷劑的納米粒子。根據一些實施方案，所述粒子可以是幾乎任何形狀。[0287]根據一些實施方案，所述粒子大小是在約25 μ m至約100 μ m之間。根據一些實施方案，所述粒子大小是在約30 μ m至約80 μ m之間。根據一個實施方案，所述粒子大小是至少約25 μ m。根據另一個實施方案，所述粒子大小是至少約30 μ m。根據另一個實施方案，所述粒子大小是至少約35 μ m。根據另一個實施方案，所述粒子大小是至少約40 μ m。根據另一個實施方案，所述粒子大小是至少約45 μ m。根據另一個實施方案，所述粒子大小是至少約50 μ m。根據另一個實施方案，所述粒子大小是至少約55 μ m。根據另一個實施方案，所述粒子大小是至少約60 μ m。根據另一個實施方案，所述粒子大小是至少約65 μ m。根據另一個實施方案，所述粒子大小是至少約70 μ m。根據另一個實施方案，所述粒子大小是至少約75 μ m。根據另一個實施方案，所述粒子大小是至少約80 μ m。根據另一個實施方案，所述粒子大小是至少約85 μ m。根據另一個實施方案，所述粒子大小是至少約90 μ m。根據另一個實施方案，所述粒子大小是至少約95 μ m。根據另一個實施方案，所述粒子大小是至少約 100 μ Hlo
[0288]根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑可以提供在線狀物中。所述線狀物可以在被塗層包裹的核芯中含有電壓門控鈣通道阻斷劑，或該電壓門控鈣通道阻斷劑可以分散遍及所述線狀物，或治療劑可以吸附於線狀物內。這種線狀物可以具有任何級別的釋放動力學，包括零級釋放、一級釋放、二級釋放、延遲釋放、持續釋放、快速釋放等及其任意組合。除治療劑之外，這種線狀物還可以包括在醫藥領域中常規使用的那些材料中的任一種材料，包括但不限於可蝕性、不可蝕性、生物可降解或生物不可降解材料或其組合。
[0289]根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑可以提供在至少一個薄片中。該薄片可以在被塗層包裹的核芯中含有電壓門控鈣通道阻斷劑和至少一種額外的治療劑，或該電壓門控鈣通道阻斷劑和至少一種額外的治療劑可以分散遍及所述薄片，或該電壓門控鈣通道阻斷劑可以吸附於所述薄片中。該薄片可以具有任何級別的釋放動力學，包括零級釋放、一級釋放、二級釋放、延遲釋放、持續釋放、快速釋放等及其任意組合。除電壓門控鈣通道阻斷劑和至少一種額外的治療藥之外，這種薄片還可以包括在醫藥領域中常規使用的那些材料中的任一種材料，包括但不限於可蝕性、不可蝕性、生物可降解或生物不可降解材料或其組合。
[0290]根據一些實施方案，所述藥物組合物進一步包括防腐劑。根據一些此類實施方案，所述藥物組合物呈現為單位劑量形式。示例性單位劑量形式包括但不限於安瓿或多劑量容器。
[0291]根據一些實施方案，所述微粒製劑包括微粒的懸液。根據一些實施方案，所述藥物組合物進一步包括助懸劑、穩定劑和分散劑中的至少一種。根據一些此類實施方案，所述藥物組合物呈現為懸液。根據一些此類實施方案，所述藥物組合物是現為溶液。根據一些此類實施方案，所述藥物組合物呈現為乳液。
[0292]根據一些實施方案，所述藥物組合物的製劑包括水溶性形式的電壓門控鈣通道阻斷劑的水溶液。根據一些實施方案，所述藥物組合物的製劑包括電壓門控鈣通道阻斷劑的油性懸液。該電壓門控鈣通道阻斷劑的油性懸液可以使用合適的親脂性溶劑製備。示例性親脂性溶劑或溶媒包括但不限於脂肪油如芝麻油，或合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯。根據一些實施方案，所述藥物組合物的製劑包括電壓門控鈣通道阻斷劑的水性懸液。水性注射懸液可以含有提高懸液粘度的物質，如羧甲基纖維素鈉、山梨醇或右旋糖苷。任選地，所述懸液也可以含有適當的穩定劑或提高所述化合物溶解度以允許製備高度濃縮溶液的物質。可選地，該電壓門控鈣通道阻斷劑可以處於使用前用於與合適的溶媒(例如無菌無熱原水)重構的粉末形式。
[0293]適當的液態或固態藥物製劑包括例如微包囊劑型(並在適當情況下含有一種或多種賦形劑)、螺旋形(encochleated)、包被在微金粒子上、包括在脂質體中、用於植入組織的小球、或在待摩擦進組織的物體表面乾燥。本文所用的術語「微包囊化」指這樣的一種工藝，其中非常微小的液滴或粒子被生物相容性、生物可降解性聚合物材料或非聚合材料的連續薄膜包圍或包被以產生固態結構，所述固態結構包括但不限於球狀顆粒、小球、晶體、團塊、微球或納米粒子。此類藥物組合物也可以是顆粒、小珠、粉末、片劑、包衣片、(微)膠囊、栓劑、糖漿、乳劑、懸液、霜劑、滴劑或活性化合物延遲釋放的製劑的形式，其中製劑賦形劑和添加劑和/或諸如分解劑、粘合劑、包衣劑、膨脹劑、潤滑劑或增溶劑的輔劑通常如上所述使用。所述藥物組合物適合在各種藥物遞送系統中使用。關於藥物遞送方法的簡要綜述,參見Langer (1990) Science249，1527-1533，通過引用併入本文。
[0294]微包囊工藝
[0295]在美國專利N0.5，407，609 (名稱為微包囊化工藝及其產品)、美國申請N0.10/553，003 (名稱為用於生產乳液基微粒的方法)，美國申請N0.11/799，700 (名稱為乳液基微粒及其生產方法)、美國申請N0.12/557，946 (名稱為具有可調提取速率的溶劑提取微包囊化)、美國申請N0.12/779，138(名稱為透明質酸(HA)注射溶媒)、美國申請N0.12/562，455 (名稱為使用溶劑和鹽的微包囊化工藝)、美國申請N0.12/338，488 (名稱為用於製備具有低溶劑殘留量的微粒的工藝)、美國申請N0.12/692，027(名稱為來自聚合物共混物的控釋系統)、美國申請N0.12/692，020 (名稱為具有包括不同非重複單元的聚合物的聚合物混合物及其製造和使用方法)、美國申請N0.10/565，401 (名稱為「控釋組合物」)、美國申請N0.12/692，029(名稱為「用於調整微粒性能的乾燥方法」)；美國申請N0.12/968，708 (名稱為「用於製備微粒的乳液基工藝及與其一起使用的工作頭」)；和美國申請N0.13/074，542 (名稱為「組合物和用於改進藥物組合物在局部施用部位的停留的方法」)中披露並描述了微包囊化工藝和產品；用於生產乳液基微粒的方法；乳液基微粒及其生產方法；具有可調提取速率的溶劑提取微包囊化；使用溶劑和鹽的微包囊化工藝；用於製造微粒的連續雙乳液工藝；用於調整微粒性能的乾燥方法，來自聚合物共混物的控釋系統；具有包括不同非重複單元的聚合物的聚合物混合物及其製造和使用方法；以及用於製備微粒的乳液基工藝及與其一起使用的工作頭組件的例子。這些文獻的每一份的內容通過引用的方式完整併入本文。
[0296]根據一些實施方案，使用微粒技術遞送所述電壓門控鈣通道阻斷劑涉及生物可吸收的聚合物粒子，所述聚合物粒子包裹所述電壓門控鈣通道阻斷劑和至少一種額外的治療劑。
[0297]根據一個實施方案，所述微粒製劑包括聚合物基質，其中，所述電壓門控鈣通道阻斷劑被浸潰在所述聚合物基質中。根據一個實施方案，所述聚合物是緩釋聚合物。根據一個實施方案，所述聚合物是聚(D，L-丙交酯-共乙交酯)。根據另一個實施方案，所述聚合物是聚(原酸酯)。根據另一個實施方案，所述聚合物是聚(酐)。根據另一個實施方案，所述聚合物是聚丙交酯-聚乙交酯。
[0298]不可生物降解的和可生物降解的聚合物材料都可以用於製造用以遞送所述電壓門控鈣通道阻斷劑的粒子。此類聚合物可以是天然的或合成的聚合物。在所期望的釋放的時間段的基礎上選擇所述聚合物。特別令人感興趣的生物粘合性聚合物包括但不限於Sawhney等人在Macromolecules (1993) 26，581-587中所描述的生物可蝕性水凝膠,其教導併入本文中。示例性生物可蝕性水凝膠包括但不限於聚透明質酸、酪蛋白、凝膠、明膠、聚酐、聚丙烯酸、藻酸鹽、殼聚糖、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸異丁酯)、聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸異癸酯)、聚(甲基丙烯酸十二烷基酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸異丙酯)、聚(丙烯酸異丁酯)和聚(丙烯酸十八烷基酯)。根據一個實施方案，所述生物粘合性聚合物是透明質酸。在一些此類實施方案中，生物粘合性聚合物包括少於約2.3%的透明質酸。
[0299]根據一些實施方案，所述藥物組合物被配製成用於腸胃外注射、外科植入或其組合。根據一些此類實施方案，所述藥物組合物是藥學上可接受的無菌水性或非水性溶液、分散液、懸液或乳液或用於重構形成無菌注射用溶液或分散液的無菌粉末的形式。合適的水性和非水性載體、稀釋劑、溶劑或溶媒的例子包括但不限於水、乙醇、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、聚醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等等)、其合適的混合物、植物油(如橄欖油)和注射用有機酯如油酸乙酯。可以例如通過使用塗層如卵磷脂、在分散液的情況下通過維持所需的粒子大小和通過使用表面活性劑，維持適宜的流動性。懸液還可以包括助懸劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨聚糖酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁(aluminummetahydroxide)、膨潤土、瓊脂、黃苗膠以及其的混合物。
[0300]根據一些實施方案,所述藥物組合物被配製成可注射長效形式(depot form)。通過形成所述電壓門控鈣通道阻斷劑在可生物降解的聚合物中的微包囊化基質來製備可注射長效形式。根據藥物與聚合物的比率以及所使用的具體聚合物的性質，可以控制藥物釋放的速率。此類長效製劑可以用適當的聚合或疏水材料(例如在可接受的油中的乳液)或離子交換樹脂、或作為微溶性衍生物(例如微溶性鹽)進行配製。生物可降解聚合物的例子包括但不限於聚丙交酯-聚乙交酯、聚(原酸酯)和聚(酐)。也可以通過將藥物包裹在與身體組織相容的脂質體或微乳液中製備可注射長效製劑。
[0301]根據一些實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑被浸潰在聚乙交酯(PGA)基質中或聚乙交酯(PGA)基質上。PGA是開發用於縫合線中的線性脂肪族聚酯。研究已經報導了與三亞甲基碳酸酯、聚乳酸(PLA)和聚己內酯形成的PGA共聚物。這些共聚物中的一些可以配製為用於持續藥物釋放的微粒。
[0302]根據一些實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑被浸潰在聚酯-聚乙二醇基質中或聚酯-聚乙二醇基質上。可以合成聚酯-聚乙二醇化合物；這些化合物是柔軟並且可以用於藥物遞送。
[0303]根據一些實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑被浸潰在聚(氨基)衍生的生物聚合物基質中或聚(氨基)衍生的生物聚合物基質上。聚(氨基)衍生的生物聚合物可以包括但不限於含有乳酸和賴氨酸作為脂肪族二胺的那些(見例如，美國專利5，399，665)和酪氨酸衍生的聚碳酸酯及聚丙烯酸酯。聚碳酸酯的改性可以改變這種酯的烷基鏈的長度(乙基變成辛基)，同時聚丙烯酸酯的改性可以進一步包括改變二酸的烷基鏈的長度(例如，琥珀酸變成癸二酸)，這實現了聚合物的巨大變換和聚合物性能的巨大靈活性。
[0304]根據一些實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑被浸潰在聚酐基質中或聚酐基質上。聚酐通過熔融聚合使兩個二酸分子脫水而製備(參見例如，美國專利4，757，128)。這些聚合物因表面侵蝕而降解(與因整體侵蝕而降解的聚酯對比)。藥物的釋放可以受所選擇單體的親水性控制。
[0305]根據一些實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑被浸潰在光聚合性生物聚合物基質中或光聚合性生物聚合物基質上。光致聚合性生物聚合物包括但不限於乳酸/聚乙二醇/丙烯酸酯共聚物。 [0306]根據一些實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑被浸潰在水凝膠基質中或水凝膠基質上。術語「水凝膠」是指形成含有必需水性成分的固態、半固態、假塑性、或塑性結構以生成凝膠狀或果凍狀團塊的物質。水凝膠總體上包括多種聚合物，包括親水聚合物、丙烯酸、丙烯醯胺和2-羥乙基甲基丙烯酸酯(HEMA)。
[0307]根據一些實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑被浸潰在天然存在的生物聚合物基質中或天然存在的生物聚合物基質上。天然存在的生物聚合物包括但不限於蛋白質聚合物、膠原蛋白、多糖和光致聚合化合物。
[0308]根據一些實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑被浸潰在蛋白質聚合物基質中或蛋白質聚合物基質上。蛋白質聚合物已經從自組裝的蛋白質聚合物例如蠶絲蛋白、彈性蛋白、膠原蛋白及其組合合成。
[0309]根據一些實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑被浸潰在天然存在的多糖基質中或天然存在的多糖基質上。天然存在的多糖包括但不限於殼多糖及其衍生物、透明質酸、右旋糖苷和纖維素(它們在未改性的情況下總體上不是生物可降解的)和蔗糖乙酸酯異丁酸酯(SAIB)。
[0310]根據一些實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑被浸潰在殼多糖基質中或殼多糖基質上。殼多糖佔優地由2-乙酸氨基-2-脫氧-D-匍萄糖基團組成並且存在於酵母、真菌和海生無脊椎動物(蝦、甲殼類)中，在那裡它是外骨骼的主要組分。殼多糖不是水可溶性的並且脫乙醯化殼多糖，殼聚糖，僅可溶於酸性溶液(如，例如，乙酸)中。研究已經報導了水溶性、極高分子量(大於2百萬道爾頓)、粘彈性、無毒、生物相容並且能夠與過氧化物、戊二醛、乙二醛或其他醛類和碳二亞胺類交聯形成凝膠的殼多糖衍生物。
[0311]根據一些實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑被浸潰在透明質酸(HA)基質中或透明質酸(HA)基質上。透明質酸(HA)，由交替的葡萄糖醛酸鍵和葡萄糖胺鍵組成並且存在於哺乳動物的玻璃體液、腦的胞外基質、滑液、臍帶和雄雞冠中(可以從中分離並純化透明質酸，也可以通過發酵過程產生)。
[0312]根據一些實施方案，所述藥物組合物進一步包括輔助劑。示例性輔助劑包括但不限於防腐劑、潤溼劑、乳化劑和分散劑。通過諸如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等的各種抗菌和抗真菌物質可以保證對微生物作用的防腐。也可以包括等滲劑，例如，糖、氯化鈉等。通過使用延遲吸收的物質，例如單硬脂酸鋁和明膠，實現所述注射用藥物形式的延長吸收。
[0313]製劑可以例如通過終端Y輻射、截留細菌的濾器過濾或通過摻入無菌固體組合物形式的滅菌劑滅菌，其中所述的滅菌劑可以就在臨用前溶解於或分散在無菌水或其他無菌的可注射介質中。注射用製劑，例如無菌注射用水性或油性懸浮液，可以按照已知技術使用適當的分散或潤溼劑和助懸劑進行配製。所述無菌注射用製劑也可以是在無毒、胃腸外可接受的稀釋液或溶劑中的無菌注射用溶液、懸液或乳液，如在1，3-丁二醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈等中的溶液。可以使用的可接受的溶媒和溶劑包括水、林格溶液、U.S.P.和等滲氯化鈉溶液。此外，常規地使用無菌的、不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。出於該目的，可以使用任何刺激性低的不揮發性油，包括合成性甘油單酯或甘油二酯。此外，也可採用諸如油酸的脂肪酸來製備注射劑。
[0314]用於胃腸外(包括但不限於皮下、皮內、肌內、靜脈內、動脈內、鞘內、腦室內和關節內)施用的製劑包括可以含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑和溶質而使得所述製劑與指定受者的血液等滲的水性和非水性無菌注射溶液；以及可以含有助懸劑和增稠劑的水性和非水性無菌懸浮液。
[0315]根據另一個實施方案，通過將所述電壓門控鈣通道阻斷劑連接到增強水溶解性的聚合物上配製所述藥物組合物。合適的聚合物的示例包括但不限於聚乙二醇、聚-(d-穀氨酸)、聚-(1-穀氨酸)、聚_(d-天冬氨酸)、聚-(1-天冬氨酸)及其共聚物。可以使用分子量在約5，000和約100，000之間，以及分子量在約20，000和約80，000之間的聚穀氨酸,也可以使用分子量在約30，000和約60，000之間的聚穀氨酸。使用基本上如美國專利N0.5，977，163(通過引用併入本文)所述的方案，將所述聚合物通過酯鍵連接到發明的埃博黴素(Epothilone)的一個或多個羥基。在本發明的21-羥基-衍生物的情況下，具體的連接位點包括離開碳-21的羥基。其他的連接位點包括但不限於離開碳3的羥基和/或離開碳7的羥基。
[0316]合適的緩衝劑包括:醋酸和鹽(1-2%重量體積比);檸檬酸和鹽(1-3%重量體積比)；硼酸和鹽(0.5-2.5%重量體積比)；以及磷酸和鹽(0.8-2%重量體積比)。合適的防腐劑包括苯扎氯銨(0.003-0.03% w/v);氯丁醇(0.3-0.9%重量體積比);尼泊金酯(0.01-0.25%重量體積比)和硫柳汞(0.004-0.02%重量體積比)。
[0317]I1.遞送系統
[0318]在另一個方面，本發明提供一種用於在需要其的哺乳動物中治療與腦損傷相關的遲發性併發症的半固態(意指具有某種程度的穩定的一致性)微粒遞送系統，其中，所述腦損傷包括至少一根腦動脈的中斷，所述系統包括(a) —種藥物組合物，該藥物組合物包括(i)電壓門控鈣通道阻斷劑的微粒製劑；和任選地(ii)藥學上可接受的載體；以及(b)用於施用治療量的所述藥物組合物的裝置，其中，所述治療量對減少至少一種與腦損傷相關的遲發性併發症的跡象或症狀是有效的。
[0319]根據一些實施方案，所述半固態多微粒遞送系統可以在需要其的哺乳動物中預防或減少與腦損傷相關的遲發性併發症的發生率或嚴重性，其中，所述腦損傷包括至少一根腦動脈的中斷。根據一些此類實施方案，所述至少一種遲發性併發症是選自由遲發性腦缺血(DCI)、腦內血腫、腦室內出血、發熱、血管造影性血管痙攣、微血栓栓子、皮質擴散性缺血(CSI)、行為缺陷、神經功能 缺損、腦梗死、神經細胞死亡或其組合所組成的組。根據一個實施方案，所述至少一種遲發性併發症是遲發性腦缺血(DCI)。根據另一個實施方案，所述至少一種遲發性併發症是腦內血腫。根據另一個實施方案，所述至少一種遲發性併發症是腦室內出血。根據另一個實施方案，所述至少一種遲發性併發症是發熱。根據另一個實施方案，所述至少一種遲發性併發症是血管造影性血管痙攣。根據另一個實施方案，所述至少一種遲發性併發症是皮質擴散性局部缺血(CSI)。根據另一個實施方案，所述至少一種遲發性併發症是許多微血栓栓子。根據另一個實施方案，所述至少一種遲發性併發症是行為缺陷。根據另一個實施方案，所述至少一種遲發性併發症是神經系統缺損。根據另一個實施方案，所述至少一種遲發性併發症是腦梗死。根據另一個實施方案，所述至少一種遲發性併發症是神經細胞死亡。
[0320]根據一些實施方案，所述腦損傷是潛在病狀的結果。示例性的潛在病狀包括但不限於動脈瘤、突發創傷性頭部損傷、蛛網膜下腔出血(SAH)等。根據一些此類實施方案，所述潛在的病狀選自動脈瘤、突發創傷性頭部損傷、蛛網膜下腔出血(SAH)或其組合。根據一個實施方案，所述潛在的病狀是動脈瘤。根據另一個實施方案，所述潛在的病狀是突發創傷性頭部損傷。根據另一個實施方案，所述潛在的病狀是蛛網膜下腔出血(SAH)。 [0321]根據一些實施方案，所述藥物組合物是通過腸胃外注射或外科植入施用。
[0322]根據一些實施方案，所述半固態多微粒遞送系統包括套管或導管，通過所述套管或導管遞送所述藥物組合物，其中，所述導管插入到哺乳動物體內的遞送部位中。根據一個實施方案，所述遞送部位是在腦室中。根據一些實施方案，所述腦室選自由側腦室、第三腦室、第四腦室或其組合所組成的組。根據一個實施方案，所述遞送部位是在蛛網膜下腔中。根據一個實施方案，所述遞送部位緊鄰腦損傷處。根據另一個實施方案，所述遞送部位緊鄰受腦損傷影響的血管處。根據一個實施方案，所述血管是至少一根腦動脈。根據另一個實施方案，所述至少一根腦動脈受腦損傷影響。
[0323]可以對腦室插入套管或插入導管，如本領域熟知和如各種神經外科教科書中所描述的。這稱作腦室導管的插入或引流或腦室造口術。可以在顱中鑽出不同大小的孔，並且切開覆蓋腦的外硬膜。切開軟膜並且將導管(通常由一些其他生物相容的非吸收性化合物的矽氧烷彈性體製成的中空管)經過腦插入到所選擇的腦室中。這通常是側腦室但是可以對任何腦室插入導管。導管可以用來監測頭內部的壓力以排出CSF或者以將物質施用到CSF中。圖8示出了通過腦室內導管將包括電壓門控鈣通道阻斷劑微粒懸液的藥物組合物遞送到腦室的示意圖。圖9示出了描述將包括在CSF流攜帶的微粒子中或上的電壓門控鈣通道阻斷劑的藥物組合物施加到每一根蛛網膜下腔的動脈的示意圖。
[0324]根據一些實施方案，所述遞送部位是在距離所述腦損傷10mm，小於10mm，小於9.9mm,小於9.8mm,小於9.7mm,小於9.6mm,小於9.5mm,小於9.4mm,小於9.3mm,小於9.2mm,小於9.1mm,小於9.0mm,小於8.9mm,小於8.8mm,小於8.7mm,小於8.6mm,小於8.5mm,小於8.4mm,小於8.3mm,小於8.2mm,小於8.1mm,小於8.0mm,小於7.9mm,小於7.8mm,小於7.7mm,小於7.6mm,小於7.5mm,小於7.4mm,小於7.3mm,小於7.2mm,小於7.1mm,小於7.0mm,小於6.9mm,小於6.8mm,小於6.7mm,小於6.6mm,小於6.5mm,小於6.4mm,小於6.3mm,小於6.2mm,小於6.1mm,小於6.0mm,小於5.9mm,小於5.8mm,小於5.7mm,小於5.6mm,小於5.5mm,小於5.4mm,小於5.3mm,小於5.2mm,小於5.1mm,小於5.0mm,小於4.9mm,小於4.8mm,小於4.7mm,小於4.6mm,小於4.5mm,小於4.4mm,小於4.3mm,小於4.2mm,小於4.1mm,小於4.0mm,小於3.9mm,小於3.8mm,小於3.7mm,小於3.6mm,小於3.5mm,小於3.4mm,小於3.3mm,小於3.2mm,小於3.1mm,小於3.0mm,小於2.9mm，小於2.8mm，小於2.7mm，小於2.6mm，小於2.5mm，小於2.4mm，小於2.3mm，小於2.2mm，小於2.1mm,小於2.0mm,小於1.9mm，小於1.8mm，小於1.7mm，小於1.6mm，小於1.5mm，小於1.4mm，小於1.3mm，小於1.2mm，小於1.1mm,小於1.0mm,小於0.9mm，小於0.8mm，小於0.7mm，小於0.6mm，小於0.5mm，小於0.4mm，小於0.3mm，小於0.2mm，小於0.1mm,小於 0.09mm,小於 0.08mm,小於 0.07mm,小於 0.06mm,小於 0.05mm,小於 0.04mm,小於 0.03mm，小於 0.02mm，小於 0.01mm，小於 0.009mm，小於 0.008mm，小於 0.007mm，小於0.006mm，小於 0.005mm，小於 0.004mm，小於 0.003mm，小於 0.002mm，小於 0.0Olmm 的範圍內。
[0325]根據一些實施方案，所述遞送部位是在距離所述受腦損傷影響的至少一根腦動脈10mm，小於 10mm，小於 9.9mm，小於 9.8mm，小於 9.7mm，小於 9.6mm，小於 9.5mm，小於 9.4mm，小於9.3mm，小於9.2mm，小於9.1mm,小於9.0mm,小於8.9mm，小於8.8mm，小於8.7mm，小於8.6mm，小於8.5mm，小於8.4mm，小於8.3mm，小於8.2mm，小於8.1mm,小於8.0mm,小於7.9mm，小於7.8mm，小於7.7mm，小於7.6mm，小於7.5mm，小於7.4mm，小於7.3mm，小於7.2mm，小於7.1mm,小於7.0mm,小於6.9mm，小於6.8mm，小於6.7mm，小於6.6mm，小於6.5mm，小於6.4mm，小於6.3mm，小於6.2mm，小於6.1mm,小於6.0mm,小於5.9mm，小於5.8mm，小於5.7mm，小於5.6mm，小於5.5mm，小於5.4mm，小於5.3mm，小於5.2mm，小於5.1mm,小於5.0mm,小於4.9mm，小於4.8mm，小於4.7mm，小於4.6mm，小於4.5mm，小於4.4mm，小於4.3mm，小於4.2mm，小於4.1mm,小於4.0mm,小於3.9mm，小於3.8mm，小於3.7mm，小於3.6mm，小於3.5mm，小於3.4mm，小於3.3mm，小於3.2mm，小於3.1mm,小於3.0mm,小於2.9mm，小於2.8mm，小於2.7mm，小於2.6mm，小於2.5mm，小於2.4mm，小於2.3mm，小於2.2mm，小於2.1mm,小於2.0mm,小於1.9mm，小於1.8mm，小於1.7mm，小於1.6mm，小於1.5mm，小於1.4mm，小於1.3mm，小於1.2mm，小於1.1mm,小於1.0mm,小於0.9mm，小於0.8mm，小於0.7mm，小於0.6mm，小於0.5mm，小於0.4mm，小於0.3mm，小於0.2mm,小於 0.1mm,小於 0.09mm,小於 0.08mm,小於 0.07mm,小於 0.06mm,小於 0.05mm,小於 0.04mm，小於 0.03mm，小於 0.02mm，小於 0.01mm，小於 0.009mm，小於 0.008mm，小於0.007mm，小於 0.006mm，小於 0.005mm，小於 0.004mm，小於 0.003mm，小於 0.002mm，小於
0.0Olmm的範圍內。
[0326]根據一些實施方案，所述包括括電壓門控鈣通道阻斷劑的藥物組合物可以被遞送到腦室並且隨後由腦脊液(CSF)流攜帶到蛛網膜下腔的至少一根腦動脈以實現治療有效量的電壓門控鈣通道阻斷劑的局部化釋放，從而治療或減少由由潛在的疾病、病症、病狀或突發性腦損傷引起的至少一種遲發性併發症的發生率或嚴重性並且改善預後。根據一個實施方案，所述遞送部位是至少一個腦室中。因為所述電壓門控鈣通道阻斷劑被局部地遞送到腦損傷的部位，治療或降低至少一種遲發性併發症的嚴重性所需要的劑量是較低的，因此避免了與較高劑量的全身性遞送相關的不想要的副作用，如低血壓。
[0327]根據一個實施方案，可以通過將導管插入到腦室中遞送所述包括電壓門控鈣通道阻斷劑的藥物組合物並且通過導管注射所述藥物組合物，從而使得該藥物組合物從導管末端局部地散發到腦室中。
[0328]根據另一個實施方案，所述藥物組合物作為快速濃注給予。根據另一個實施方案，在預定的時間段後重複所述注射。根據一些這類實施方案，所述預定的時間段範圍可以從I分鐘或更長至10天或更長。例如，如果對患者的監測表明患者依然具有血管造影性血管痙攣和/或DCI跡象可以給予重複注射。CSF循環可以將藥物組合物從腦室攜帶到蛛網膜下腔中。CSF循環通常在SAH後減緩，並且蛛網膜下腔含有血凝塊。因此，該藥物組合物可以變得被捕集在血凝塊中，由此會存在來自該組合物的藥劑的局部化釋放，它/它們將在相鄰的動脈和腦中發揮藥理作用。
[0329]更一般地，本發明的半固態多微粒遞送系統提供了相對於經口地或通過輸注的全身性施用的許多優點。作為例子，尼莫地平目前必須每2至4小時以連續靜脈內輸注或以丸劑經口地給予的方式施用。在電壓門控鈣通道阻斷劑局部發揮作用的CSF中，與口服或靜脈內施用電壓門控鈣通道阻斷劑相比，該阻斷劑的濃度較高且血漿濃度較低。這導致在腦動脈和/或腦中局部化的藥理作用，而在體內的作用較小。在體內的副作用，如低血壓，不太可能出現。一些藥劑在全身性施用後不越過血腦屏障。直接施用到腦室中克服了這一問題。施用的電壓門控鈣通道阻斷劑的總劑量比全身性施用低很多，從而其他和未知的副作用是較低的。
[0330]根據一些實施方案，包括電壓門控鈣通道阻斷劑的所述藥物組合物包括於控釋系統中。為了延長藥物的作用，減緩藥物的吸收通常是合乎需要的。這可以通過使用水溶性差的結晶或非晶物質的液體懸液實現。該藥物的吸收速率於是取決於其溶解速率，而溶解速率又取決於晶體大小和晶形。例如，根據一些實施方案，包括高粘度基體組分如蔗糖乙酸酯異丁酸酯(SAIB)的SABERTM遞送系統用來提供電壓門控鈣通道阻斷劑的控釋。(見通過引用方式併入本文的美國專利N0.5，747，058和美國專利N0.5，968，542)。當高粘度SAIB與藥物、生物相容性賦形劑和其他添加物一起配製時，所得到製劑是足以用標準注射器和針容易注射的液體。在注射SABER?製劑後，賦形劑擴散開去，留下粘稠的貯庫。
[0331]根據一些實施方案，所述控釋系統能夠在範圍在I天至30天的半衰期內在遞送部位釋放該電壓門控鈣通道阻斷劑。根據另一個實施方案，所述控釋系統能夠在I天的半衰期內在遞送部位釋放該電壓門控鈣通道阻斷劑。根據另一個實施方案，所述控釋系統能夠在2天的半衰期內在遞送部位釋放該電壓門控鈣通道阻斷劑。根據另一個實施方案，所述控釋系統能夠在3天的半衰期內`在遞送部位釋放該電壓門控鈣通道阻斷劑。根據另一個實施方案，所述控釋系統能夠在4天的半衰期內在遞送部位釋放該電壓門控鈣通道阻斷劑。根據另一個實施方案，所述控釋系統能夠在5天的半衰期內在遞送部位釋放該電壓門控鈣通道阻斷劑。根據另一個實施方案，所述控釋系統能夠在6天的半衰期內在遞送部位釋放該電壓門控鈣通道阻斷劑。根據另一個實施方案，所述控釋系統能夠在7天的半衰期內在遞送部位釋放該電壓門控鈣通道阻斷劑。根據另一個實施方案，所述控釋系統能夠在8天的半衰期內在遞送部位釋放該電壓門控鈣通道阻斷劑。根據另一個實施方案，所述控釋系統能夠在9天的半衰期內在遞送部位釋放該電壓門控鈣通道阻斷劑。根據另一個實施方案，所述控釋系統能夠在10天的半衰期內在遞送部位釋放該電壓門控鈣通道阻斷劑。根據另一個實施方案，所述控釋系統能夠在15天的半衰期內在遞送部位釋放該電壓門控鈣通道阻斷劑。根據另一個實施方案，所述控釋系統能夠在30天的半衰期內在遞送部位釋放該電壓門控鈣通道阻斷劑。
[0332]根據一些實施方案，所述控釋系統包括可特別適於治療慢性病狀的長期持續釋放植入物。本文所用的術語「長期」釋放意指所述植入物被構建並設置為持續至少7天、優選約30至約60天遞送治療水平的所述活性成分。長期持續釋放植入物對於本領域技術人員是熟知的，並包括上述的一些釋放系統。
[0333] 根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑在遞送部位的釋放能夠在期望的時間範圍內產生優勢局部化的藥理作用。根據一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑在遞送部位的釋放產生優勢局部化的藥理作用持續I天。根據一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑在遞送部位的釋放產生優勢局部化的藥理作用持續2天。根據一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑在遞送部位的釋放產生優勢局部化的藥理作用持續3天。根據一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑在遞送部位的釋放產生優勢局部化的藥理作用持續4天。根據一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑在遞送部位的釋放產生優勢局部化的藥理作用持續5天。根據一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑在遞送部位的釋放產生優勢局部化的藥理作用持續6天。根據一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑在遞送部位的釋放產生優勢局部化的藥理作用持續7天。根據一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑在遞送部位的釋放產生優勢局部化的藥理作用持續8天。根據一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑在遞送部位的釋放產生優勢局部化的藥理作用持續15天。根據一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑在遞送部位的釋放產生優勢局部化的藥理作用持續30天。
[0334]根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑在遞送部位的釋放在期望的時間範圍內產生遍及中樞神經系統(CNS)的擴散藥理作用。根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑的釋放可以產生遍及中樞神經系統(CNS)的擴散藥理作用持續I天。根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑的釋放可以產生遍及中樞神經系統(CNS)的擴散藥理作用持續2天。根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑的釋放可以產生遍及中樞神經系統(CNS)的擴散藥理作用持續3天。根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑的釋放可以產生遍及中樞神經系統(CNS)的擴散藥理作用持續4天。根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑的釋放可以產生遍及中樞神經系統(CNS)的擴散藥理作用持續5天。根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑的釋放可以產生遍及中樞神經系統(CNS)的擴散藥理作用持續6天。根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑的釋放可以產生遍及中樞神經系統(CNS)的擴散藥理作用持續7天。根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑的釋放可以產生遍及中樞神經系統(CNS)的擴散藥理作用持續8天。根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑的釋放可以產生遍及中樞神經系統(CNS)的擴散藥理作用持續15天。根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑的釋放可以產生遍及中樞神經系統(CNS)的擴散藥理作用持續30天。
[0335]根據一個實施方案，所述在遞送部位的局部化藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與對照相比增加至少一根受腦損傷影響的腦動脈的內徑。根據一個實施方案，與對照相t匕，所述藥物組合物對增加受腦損傷影響的腦動脈的內徑是有效的。
[0336]根據一個實施方案，所述擴散性藥理作用是減少血管痙攣，從而與對照相比距離所述遞送部位在至少10mm，至少9.9mm,至少9.8mm,至少9.7mm,至少9.6mm,至少9.5mm,至少9.4mm,至少9.3mm,至少9.2mm,至少9.1mm,至少9.0mm,至少8.9mm,至少8.8mm,至少8.7mm,至少8.6mm,至少8.5mm,至少8.4mm,至少8.3mm,至少8.2mm,至少8.1mm,至少8.0mm,至少7.9mm,至少7.8mm,至少7.7mm,至少7.6mm,至少7.5mm,至少7.4mm,至少7.3mm,至少7.2mm,至少7.1mm,至少7.0mm,至少6.9mm,至少6.8mm,至少6.7mm,至少6.6mm,至少6.5mm,至少6.4mm,至少6.3mm,至少6.2mm,至少6.1mm,至少6.0mm,至少5.9mm,至少5.8mm,至少5.7mm,至少5.6mm,至少5.5mm,至少5.4mm,至少5.3mm,至少
5.2mm,至少5.1mm,至少5.0mm範圍內的血管的內徑增加。
[0337]施用手段
[0338]根據一個實施方案，所述用於施用的手段是(I)通過外科注射，從而將該製劑安置在緊鄰受腦損傷影響的腦動脈的部位，從而將治療量的所述藥物組合物遞送到蛛網膜下腔中。
[0339]根據另一個實施方案，所述用於施用的手段是(2)通過導管局部地施用到腦室中，從而由CSF循環攜帶該製劑以接觸受腦損傷影響的腦動脈，從而將治療量的所述藥物組合物遞送到蛛網膜下腔中。
[0340]藥物組合物
[0341 ] 電壓門控鈣通道鈣通道阻斷劑
[0342]根據一些實施方案，所述電壓門控通道阻斷劑選自由L-型電壓門控鈣通道阻斷劑、N-型電壓門控鈣通道阻斷劑、P/Q-型電壓門控鈣通道阻斷劑或其組合所組成的組。
[0343]可以配製到組合物中的電壓門控鈣通道阻斷劑的非限制性示例包括但不限於L-型電壓門控鈣通道阻斷劑、N-型電壓門控鈣通道阻斷劑、P/Q-型電壓門控鈣通道阻斷劑，或其組合。
[0344]例如，L-型電壓門控鈣通道阻斷劑包括但不限於:二氫吡啶類L-型阻斷劑、如尼索地平、尼卡地平和硝苯地平、AHF類(如(4&1?，9&3)-(+)-4&-氨基-1，2，3，4，4&，9&-六氫-4aH-芴，HCl)、伊拉地平類(如4- (4-苯並呋咱基)-1，4- 二氫-2，6- 二甲基-3，5-吡唳二羧酸甲基1-甲基乙基酯)、1丐蛇毒(calciseptine)類(如從黑曼巴蛇(Dendroaspispolylepis polylepis)中分離的)、H-Arg-1le-Cys-Tyr-1le-His-Lys-Ala-Ser-Leu-Pro-Arg-Ala-Thr-Lys-Thr-Cys-Val-Glu-Asn-Thr-Cys-Tyr-Lys-Met-Phe-1le-Arg-Thr-Gln-Arg-Glu-Tyr-1le-Ser-Glu-Arg-Gly-Cys-Gly-Cys-Pro-Thr-Ala-Met-Trp-Pro-Tyr-Gln-Thr-Glu-Cys-Cys-Lys-Gly-Asp-Arg-Cys-Asn-Lys-OH、|丐毒素(Calcicludine)類(如從東非綠曼巴蛇(Dendroaspis angusticeps)中分離的)、H-Trp-Gln-Pro-Pro-Trp-Tyr-Cys-Lys-Glu-Pro-Val-Arg-1le-Gly-Ser-Cys-Lys-Lys-Gln-Phe-Ser-Ser-Phe-Tyr-Phe-Lys-Trp-Thr-Ala-Lys-Lys-Cys-Leu-Pro-Phe-Leu-Phe-Ser-Gly-Cys-Gly-Gly-Asn-Ala-Asn-Arg-Phe-Gln-Thr-1Ie-Gly-Glu-Cys-Arg-Lys-Lys-Cys-Leu-Gly-Lys-OH> 西尼地平類(如也稱為FRP-8653，一種二氫吡啶類抑制劑)、狄蘭汀(Dilantizem)類(如(2S，3S)-(+)順式_3_乙酸氧基_5- (2- _.甲基氣基乙基)-2,3- 二氧~2~ (4-甲氧苯基)-1,5-苯並硫氣雜-4 (5H)-酮鹽酸鹽、地爾硫卓類(如苯並`硫氮雜-4 (5H)-酮、3-(乙醯氧基)_5_ [2- ( 二甲基氨基)乙基]_2，3-二氫-2-(4-甲氧苯基)一、(+)-順式-、單鹽酸鹽)、菲洛地平類(如4- (2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氫-2，6- 二甲基-3，5-吡啶羧酸乙基甲酯)、FS_2類(如來自黑曼巴蛇(Dendroaspis polylepis polylepis)蛇毒的分離物)、FTX_3.3類(如來自(漏鬥網蜘蛛(Agelenopsis aperta)的分離物)、硫酸新黴素類(如C23H46N6O13.3H2S04)、尼卡地平類(如1、4_ 二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)甲基_2-[甲基(苯基甲基)氨基]-3，5-吡啶二羧酸乙酯鹽酸鹽、也稱為YC-93)、硝苯地平類(如1，4_ 二氫-2，6- 二甲基-4-(2-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸二甲酯)、尼莫地平類(如4- 二氫-2，6- 二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸-2-甲氧乙基-1-甲基乙基酯)或(2-甲氧乙基1.4-二氫-2，6- 二甲基-4-(間硝基苯基)-3，5_吡啶二羧酸異丙酯)、尼群地平類(如1.4-二氫-2，6- 二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸乙基甲基酯)、S-蜂鬥精(Petasin)類(如 3S, 4aR, 5R, 6R) - [2，3，4，4a，5，6，7，8-八氫-3- (2-丙烯基)-4a, 5_ 二甲基-2-氧代-6-萘基]Z-3'-甲基硫代-1'-丙烯酸酯)、根皮素(Phloretin)類(如2'，4'，6'-三羥基-3-(4-羥基苯基)苯丙酮、以及3-(4-羥基苯基)-1-(2，4，6-三羥基苯基)-1-丙酮，以及b- (4-羥基苯基)-2，4，6-三羥基苯丙酮)、原鴉片鹼類(如C2tlH19NO5Cl)、SKF-96365類(如l-[b-[3_(4-甲氧苯基)丙氧基]_4_甲氧苯乙基]-1H-咪唑、HCl)、粉防己鹼類(如6，6'，7，12_四甲氧基_2，2' -二甲基漢防己乙素)、(.+-.)_甲氧基維拉帕米類或(+)_維拉帕米類(如54N-(3，4-二甲氧基苯基乙基)甲基氨基]-2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-異丙基戍臆鹽酸鹽)、以及(R)-(+)-Bay K8644類(如R-(+)-1,4-二氫-2，6-二甲基-5-硝基-442-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶羧酸甲酯)。前述實例可以是對L-型電壓門控鈣通道特異性的或者可以抑制更廣範圍的電壓門控鈣通道、如N、P/Q、R和T-型。
[0345]根據一些實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑是二氫吡啶鈣通道阻斷劑。根據一個實施方案，所述二氫吡啶鈣通道阻斷劑是尼莫地平。根據一個實施方案，當如本文所述配製時所述尼莫地平具有7-10天的半衰期和合適的脂質溶解度。
[0346]根據一些實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑是分離的分子。本文所用的術語「分離的分子」指這樣的分子，它是基本上純的並且不含在自然界或體內系統中與該分子通常一起存在的其他物質以至就其預期的用途而言可行且適合的程度。
[0347]根據一些實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑是與藥物製劑中的藥學上可接受的載體混合。根據一些此類實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑以製劑的重量計僅構成小的百分比。根據一些實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑是基本上純的。
[0348]藥學上可接受的載體
[0349]根據一些實施方案，所述藥物組合物不包括藥學上可接受的載體。根據一些實施方案，所述藥學上可接受的載體不包括透明質酸。
[0350]根據一個實施方案，所述藥學上可接受的載體是固態載體或賦形劑。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體是凝膠相載體或賦形劑。此類載體或賦形劑的示例包括但不限於碳酸鈣、磷酸鈣、各種單糖和多聚糖(包括但不限於透明質酸)、澱粉、纖維素衍生物、明膠和聚合物。示例性載體也可以包括鹽水溶媒,例如在磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中的羥丙基甲基纖維素(HPMC)。
[0351]根據一些實施方案，所述藥學上可接受的載體賦予粘合性。根據一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括透明質酸。根據一些實施方案，所述藥學上可接受的載體包括0%至5%的透明質酸。根據一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於0.05%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於0.1%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於0.2%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於0.3%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於0.4%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於0.5%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於0.6%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於0.7%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於0.8%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於0.9%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於1.0%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於1.1 %的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於1.2%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於1.3%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於1.4%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於1.5%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於1.6%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於1.7%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於1.8%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於1.9%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於2.0%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於2.1%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於2.2%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小2.3%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於2.4%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於2.5%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於2.6%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於2.7%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於2.8%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於2.9%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於3.0%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於3.5%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於4.0 %的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於4.5%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於5.0%的透明質酸。
[0352]在一些實施方案中·，所述藥學上可接受的載體包括但不限於凝膠緩釋固態或半固態化合物，任選地作為持續釋放凝膠。在一些此類實施方案中，所述電壓門控鈣通道阻斷劑被包埋至藥學上可接受的載體中。在一些實施方案中，所述電壓門控鈣通道阻斷劑被包被在藥學上可接受的載體上。所述塗層可以是任何期望的材料，優選聚合物或不同於聚合物的混合物。任選地，所述聚合物可以在造粒階段中使用，以與活性成分形成基質，從而獲得活性成分的期望的釋放模式。所述凝膠緩釋固態或半固態化合物能夠在期望的時間範圍內釋放活性藥物。可以將所述凝膠緩釋固態或半固態化合物植入人腦內的組織中，例如但不限於緊鄰血管，如腦動脈。
[0353]根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括緩釋固態化合物。根據一個此類實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑是包埋在緩釋固態化合物中或包被在緩釋固態化合物上。根據又一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括含有電壓門控鈣通道阻斷劑的緩釋微粒。
[0354]根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體是凝膠化合物，如生物可降解水凝膠。[0355]微粒製劑
[0356]根據一些實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑是以粒子形式提供。本文所用的術語「粒子」指可以完全或部分地含有所述鈣通道抑制劑的納米級或微米級(或在一些情況下更大的)粒子。根據一些實施方案，所述微粒製劑包括許多浸潰了所述電壓門控鈣通道阻斷劑的微粒。根據一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑包括在由塗層包圍的粒子的核芯內部。根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑分散在整個粒子表面。根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑置於微粒上或微粒中。根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑置於整個微粒的表面。根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑吸附到所述粒子中。
[0357]根據一些此類實施方案,所述微粒呈均勻的大小分布。根據一些實施方案，所述微粒大小的均勻分布是通過均化工藝實現以形成包括微粒的均勻乳液。根據一些此類實施方案，每個微粒包括基質。根據一些實施方案，所述基質包括電壓門控鈣通道阻斷劑。
[0358]根據一些實施方案，所述藥物組合物是可流動的。根據一些實施方案，所述藥物組合物的微粒製劑組分是可流動的。
[0359]根據一些實施方案，所述粒子選自由零級釋放、一級釋放、二級釋放、延遲釋放、持續釋放、快速釋放及其組合所組成的組。除治療劑之外，這種粒子可以包括在醫藥領域中常規使用的那些材料中的任一種材料，包括但不限於可蝕性、不可蝕性、生物可降解或生物不可降解材料或其組合。
[0360]根據一些實施方案，所述粒子是在溶液中或以半固體狀態含有電壓門控鈣通道阻斷劑的微膠囊。根據一些實施方案，所述粒子是完全或部分地含有電壓門控鈣通道阻斷劑的微粒。根據一些實施方案，所述粒子是完全或部分地含有電壓門控鈣通道阻斷劑的納米粒子。根據一些實施方案，所述粒子可以是幾乎任何形狀。
[0361]根據一些實施方案，所述粒子大小是在約25 μ m至約100 μ m之間。根據一些實施方案，所述粒子大小是在約30 μ m至約80 μ m之間。根據一個實施方案，所述粒子大小是至少約25 μ m。根據另一個實施方案，所述粒子大小是至少約30 μ m。根據另一個實施方案，所述粒子大小是至少約35 μ m。根據另一個實施方案，所述粒子大小是至少約40 μ m。根據另一個實施方案，所述粒子大小是至少約45 μ m。根據另一個實施方案，所述粒子大小是至少約50 μ m。根據另一個實施方案，所述粒子大小是至少約55 μ m。根據另一個實施方案，所述粒子大小是至少約60 μ m。根據另一個實施方案，所述粒子大小是至少約65 μ m。根據另一個實施方案，所述粒子大小是至少約70 μ m。根據另一個實施方案，所述粒子大小是至少約75 μ m。根據另一個實施方案，所述粒子大小是至少約80 μ m。根據另一個實施方案，所述粒子大小是至少約85 μ m。根據另一個實施方案，所述粒子大小是至少約90 μ m。根據另一個實施方案，所述粒子大小是至少約95 μ m。根據另一個實施方案，所述粒子大小是至少約 100 μ Hlo
[0362]根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑可以提供在線狀物中。所述線狀物可以在被塗層包裹的核芯中含有電壓門控鈣通道阻斷劑，或該電壓門控鈣通道阻斷劑可以分散遍及所述線狀物，或治療劑可以吸附於線狀物內。這種線狀物可以具有任何級別的釋放動力學，包括零級釋放、一級釋放、二級釋放、延遲釋放、持續釋放、快速釋放等及其任意組合。除治療劑之外，這種線狀物還可以包括在醫藥領域中常規使用的那些材料中的任一種材料，包括但不限於可蝕性、不可蝕性、生物可降解或生物不可降解材料或其組合。
[0363]根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑可以提供在至少一個薄片中。該薄片可以在被塗層包裹的核芯中含有電壓門控鈣通道阻斷劑和至少一種額外的治療劑，或該電壓門控鈣通道阻斷劑和至少一種額外的治療劑可以分散遍及所述薄片，或該電壓門控鈣通道阻斷劑可以吸附於所述薄片中。該薄片可以具有任何級別的釋放動力學，包括零級釋放、一級釋放、二級釋放、延遲釋放、持續釋放、快速釋放等及其任意組合。除電壓門控鈣通道阻斷劑和至少一種額外的治療劑之外，這種薄片還可以包括在醫藥領域中常規使用的那些材料中的任一種材料，包括但不限於可蝕性、不可蝕性、生物可降解或生物不可降解材料或其組合。
[0364]根據一些實施方案，所述藥物組合物進一步包括防腐劑。根據一些此類實施方案，所述藥物組合物是呈現為單位劑量形式。示例性單位劑量形式包括但不限於安瓿或多劑量容器。
[0365]根據一些實施方案，所述微粒製劑包括微粒的懸液。根據一些實施方案，所述藥物組合物進一步包括助懸劑、穩定劑和分散劑中的至少一種。根據一些此類實施方案，所述藥物組合物呈現為懸液。根據一些此類實施方案，所述藥物組合物呈現為溶液。根據一些此類實施方案，所述藥物組合物呈現為乳液。
[0366]根據一些實施方案，所述藥物組合物的製劑包括水溶性形式的電壓門控鈣通道阻斷劑的水溶液。根據一些實施方案，所述藥物組合物的製劑包括電壓門控鈣通道阻斷劑的油性懸液。該電壓門控鈣通道阻斷劑的油性懸液可以使用合適的親脂性溶劑製備。示例性親脂性溶劑或溶媒包括但不限於脂肪油如芝麻油，或合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯。根據一些實施方案，所述藥物組合物的製劑包括電壓門控鈣通道阻斷劑的水性懸液。水性注射懸液可以含有提高懸液粘度的物質，如羧甲基纖維素鈉、山梨醇或右旋糖苷。任選地，所述懸液也可以含有適當的穩定劑或提高所述化合物溶解度以允許製備高度濃縮溶液的物質。可選地，該電壓門控鈣通道阻斷劑可以處於使用前用於與合適的溶媒(例如無菌無熱原水)重構的粉末形式。
[0367]適當的液態或固態藥物製劑包括例如微包囊劑型(並在適當情況下含有一種或多種賦形劑)、螺旋形(encochleated)、包被在細微的金粒子上、包括在脂質體中、用於植入組織的小球、或在待摩擦進入組織的物體表面乾燥。本文所用的術語「微包囊化」指這樣的一種工藝，其中非常微小的液滴或粒子被生物相容性、生物可降解性聚合物材料或非聚合材料的連續薄膜包圍或包被以產生固態結構，所述固態結構包括但不限於球狀顆粒、小球、晶體、團塊、微球或納米粒子。此類藥物組合物也可以是顆粒、小珠、粉末、片劑、包衣片、(微)膠囊、栓劑、糖漿、乳劑、懸液、霜劑、滴劑或活性化合物延遲釋放的製劑的形式，其中製劑賦形劑和添加劑和/或諸如分解劑、粘合劑、包衣劑、膨脹劑、潤滑劑或增溶劑的輔劑通常如上所述使用。所述藥物組合物適合在各種藥物遞送系統中使用。關於藥物遞送方法的簡要綜述，參見Langer (1990) Science249，1527-1533，通過引用併入本文。
[0368]微包囊工藝
[0369]在美國專利N0.5，407，609 (名稱為微包囊化工藝及其產品)、美國申請N0.10/553，003 (名稱為用於生產乳液基微粒的方法)，美國申請N0.11/799，700 (名稱為乳液基微粒及其生產方法)、美國申請N0.12/557，946 (名稱為具有可調提取速率的溶劑提取微包囊化)、美國申請N0.12/779，138(名稱為透明質酸(HA)注射溶媒)、美國申請N0.12/562，455 (名稱為使用溶劑和鹽的微包囊化工藝)、美國申請N0.12/338，488 (名稱為用於製備具有低溶劑殘留量的微粒的工藝)、美國申請N0.12/692，027(名稱為來自聚合物共混物的控釋系統)、美國申請N0.12/692，020 (名稱為具有包括不同非重複單元的聚合物的聚合物混合物及其製造和使用方法)、美國申請N0.10/565，401 (名稱為「控釋組合物」)、美國申請N0.12/692，029(名稱為「用於調整微粒性能的乾燥方法」)；美國申請N0.12/968，708 (名稱為「用於製備微粒的乳液基的工藝及與其一起使用的工作頭」)；和美國申請N0.13/074，542 (名稱為「組合物和用於改進藥物組合物在局部施用部位的停留的方法」)中披露並描述了微包囊化工藝和產品；用於生產乳液基微粒的方法；乳液基微粒及其生產方法；具有可調提取速率的溶劑提取微包囊化；使用溶劑和鹽的微包囊化工藝；用於製造微粒的連續雙乳液工藝；用於調整微粒性能的乾燥方法，來自聚合物共混物的控釋系統；具有包括不同非重複單元的聚合物的聚合物混合物及其製造和使用方法；以及用於製備微粒的乳液基方法及與其一起使用的工作頭組件的示例。這些文獻的每一份的內容通過引用的方式完整併入本文。
[0370]根據一些實施方案，使用微粒技術遞送所述電壓門控鈣通道阻斷劑涉及生物可吸收的聚合物粒子，所述聚合物粒子包裹所述電壓門控鈣通道阻斷劑和至少一種額外的治療劑。
[0371]根據一個實施方案，所述微粒製劑包括聚合物基質，其中，所述電壓門控鈣通道阻斷劑被浸潰在聚合物基質中。根據一個實施方案，所述聚合物是緩釋聚合物。根據一個實施方案，所述聚合物是聚(D，L-丙交酯-共乙交酯)。根據另一個實施方案，所述聚合物是聚(原酸酯)。根據另一個實施方案，所述聚合物是聚(酐)。根據另一個實施方案，所述聚合物是聚丙交酯-聚乙交酯。
[0372]不可生物降解的和可生物降解的聚合物材料都可以用於製造用以遞送所述電壓門控鈣通道阻斷劑的粒子。此類聚合物可以是天然的或合成的聚合物。在所期望的釋放的時間段的基礎上選擇所述聚合物。特別令人感興趣的生物粘合性聚合物包括但不限於如Sawhney等人在Macromolecules (1993) 26，581-587中所描述的生物可蝕性水凝膠,其教導併入本文中。示例性生物可蝕性水凝膠包括但不限於聚透明質酸、酪蛋白、凝膠、明膠、聚酐、聚丙烯酸、藻酸鹽、殼聚糖、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸異丁酯)、聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸異癸基酯)、聚(甲基丙烯酸十二烷基酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸異丙酯)、聚(丙烯酸異丁酯)和聚(丙烯酸十八烷基酯)。根據一個實施方案，所述生物粘合性聚合物是透明質酸。在一些此類實施方案中，生物粘合性聚合物包括少於約2.3%的透明質酸。
[0373]根據一些實施方案，所述藥物組合物被配製成用於腸胃外注射、外科植入或其組合。根據一些此類實施方案，所述藥物組合物是處於藥學上可接受的無菌水性或非水性溶液、分散液、懸液或乳液或用於重構形成無菌注射用溶液或分散液的無菌粉末。合適的水性和非水性載體、稀釋劑、溶劑或溶媒的示例包括但不限於水、乙醇、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、聚醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等等)、其合適的混合物、植物油(如橄欖油)和注射用有機酯如油酸乙酯。可以例如通過使用塗層如卵磷脂、在分散液的情況下通過維持所需的粒子大小和通過使用表面活性劑，維持適宜的流動性。懸液還可以包括助懸劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨聚糖酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂、黃芪膠以及其的混合物。
[0374]根據一些實施方案，所述藥物組合物被配製成可注射長效形式。通過形成所述電壓門控鈣通道阻斷劑在可生物降解的聚合物中的微包囊化基質來製備可注射長效形式。根據藥物與聚合物的比率以及所使用的具體聚合物的性質，可以控制藥物釋放的速率。此類長效製劑可以用適當的聚合或疏水材料(例如在可接受的油中的乳液)或離子交換樹脂、或作為微溶性衍生物(例如微溶性鹽)進行配製。生物可降解聚合物的示例包括但不限於聚丙交酯-聚乙交酯、聚(原酸酯)和聚(酐)。也可以通過將藥物包裹在與身體組織相容的脂質體或微乳液中製備可注射長效形式。
[0375]根據一些實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑被浸潰在聚乙交酯(PGA)基質中或聚乙交酯(PGA)基質上。PGA是開發用於縫合線中的線性脂肪族聚酯。研究已經報導了與三亞甲基碳酸酯、聚乳酸(PLA)和聚己內酯形成的PGA共聚物。這些共聚物中的一些可以配製為用於持續藥物釋放的微粒。
[0376]根據一些實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑被浸潰在聚酯-聚乙二醇基質中或聚酯-聚乙二醇基質上。可以合成聚酯-聚乙二醇化合物；這些化合物是柔軟的並且可以用於藥物遞送。
[0377]根據一些實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑被浸潰在聚(氨基)衍生的生物聚合物基質中或聚(氨基)衍生的生物聚合物基質上。聚氨基衍生的生物聚合物可以包括但不限於含有乳酸和賴氨酸作為脂肪族二胺的那些(參見例如，美國專利5，399，665)和酪氨酸衍生的聚碳酸酯及聚丙烯酸酯。聚碳酸酯的改性可以改變這種酯的烷基鏈的長度(乙基變成辛基)，同時聚丙烯酸酯的改性可以進一步包括改變二酸的烷基鏈的長度(例如，琥珀酸變成癸二酸)，這實現了聚合物的巨大變換和聚合物性能的巨大靈活性。
[0378]根據一些實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑被浸潰在聚酐基質中或聚酐基質上。聚酐通過熔融聚合使兩個二酸分子脫水而製備(參見例如，美國專利4，757，128)。這些聚合物因表面侵蝕而降解(與因整體侵蝕而降解的聚酯對比)。藥物的釋放可以受所選擇單體的親水性控制。
[0379]根據一些實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑被浸潰在光致聚合性生物聚合物基質中或光致聚合性生物聚合物基質上。光致聚合性生物聚合物包括但不限於乳酸/聚乙二醇/丙烯酸酯共聚物。
[0380]根據一些實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑被浸潰在水凝膠基質中或水凝膠基質上。術語「水凝膠」是指形成含有必需的水性成分的固態、半固態、假塑性、或塑性結構以生成凝膠狀或果凍狀團塊的物質。水凝膠總體上包括多種聚合物，包括親水聚合物、丙烯酸、丙烯醯胺和2-羥乙基甲基丙烯酸酯(HEMA)。
[0381]根據一些實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑被浸潰在天然存在的生物聚合物基質中或天然存在的生物聚合物基質上。天然存在的生物聚合物包括但不限於蛋白質聚合物、膠原蛋白、多糖和光致聚合化合物。
[0382]根據一些實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑被浸潰在蛋白質聚合物基質中或蛋白質聚合物基質上。蛋白質聚 合物已經從自組裝的蛋白質聚合物例如蠶絲蛋白、彈性蛋白、膠原蛋白及其組合合成。
[0383]根據一些實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑被浸潰在天然存在的多糖基質中或天然存在的多糖基質上。天然存在的多糖包括但不限於殼多糖及其衍生物、透明質酸、右旋糖酐和纖維素(它們在未改性的情況下總體上不是生物可降解的)和蔗糖乙酸酯異丁酸酯(SAIB)。
[0384]根據一些實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑被浸潰在殼多糖基質中或殼多糖基質上。殼多糖佔優地由2-乙酸氨基-2-脫氧-D-匍萄糖基團組成並且存在於酵母、真菌和海生無脊椎動物(蝦、甲殼類)中，在那裡它是外骨骼的主要組分。殼多糖不是水可溶性的並且脫乙醯化殼多糖，殼聚糖，僅可溶於酸性溶液(如，例如，乙酸)中。研究已經報導了水溶性、極高分子量(大於2百萬道爾頓)、粘彈性、無毒、生物相容並且能夠與過氧化物、戊二醛、乙二醛或其他醛類和碳二亞胺類交聯形成凝膠的殼多糖衍生物。
[0385]根據一些實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑被浸潰在透明質酸(HA)基質中或透明質酸(HA)基質上。透明質酸(HA)，由交替的葡萄糖醛酸鍵和葡萄糖胺鍵組成並且存在於哺乳動物的玻璃體液、腦的胞外基質、滑液、臍帶和雄雞冠中(可以從中分離並純化透明質酸)，也可以通過發酵過程產生。
[0386]根據一些實施方案，所述藥物組合物進一步包括輔助劑。示例性輔助劑包括但不限於防腐劑劑、潤溼劑、乳化劑和分散劑。通過諸如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等的各種抗菌和抗真菌劑可以保證對微生物作用的防腐。也可以包括等滲劑，例如，糖、氯化鈉等。通過使用延遲吸收的物質，例如單硬脂酸鋁和明膠，實現所述注射用藥物形式的延長吸收。
[0387]製劑可以例如通過終端Y輻射、截留細菌的濾器過濾或通過摻入無菌固體組合物形式的滅菌劑製備，其中所述的滅菌劑可以就在臨用前溶解於或分散在無菌水或其他無菌的可注射介質中。注射用製劑，例如無菌注射用水性或油性懸浮液，可以按照已知技術使用適當的分散或潤溼劑和助懸劑進行配製。所述無菌注射用製劑也可以是在無毒、胃腸外方式可接受的稀釋液或溶劑中的無菌注射用溶液、懸液或乳液，如在1，3_ 丁二醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈等中的溶液。可以使用的可接受的溶媒和溶劑包括水、林格溶液、U.S.P.和等滲氯化鈉溶液。此外，常規地使用無菌的、不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。出於該目的，可以使用任何刺激性低的不揮發性油，包括合成性甘油單酯或甘油二酯。此外，也可採用諸如油酸的脂肪酸來製備注射劑。
[0388]用於胃腸外(包括但不限於皮下、皮內、肌內、靜脈內、動脈內、鞘內、腦室內和關節內)施用的製劑包括可以含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑和溶質而使得所述製劑與指定受者的血液等滲的水性和非水性無菌注射溶液；以及可以含有助懸劑和增稠劑的水性和非水性無菌懸浮液。
[0389]根據另一個實施方案，通過將所述電壓門控鈣通道阻斷劑連接到增強水溶解性的聚合物上配製所述藥物組合物。合適的聚合物的示例包括但不限於聚乙二醇、聚-(d-穀氨酸)、聚-(1-穀氨酸)、聚_(d-天冬氨酸)、聚-(1-天冬氨酸)及其共聚物。可以使用分子量在約5，000和約100，000之間，以及分子量在約20，000和約80，000之間的聚穀氨酸,也可以使用分子量在約30，000和約60，000之間的聚穀氨酸。使用基本上如美國專利N0.5，977，163(通過引用併入本文)所述的方案，將所述聚合物通過酯鍵連接到發明的埃博黴素(Epothilone)的一個或多個羥基。在本發明的21-羥基-衍生物的情況下，具體的連接位點包括碳-21的羥基。其他的連接位點包括但不限於碳3的羥基和/或碳7的羥基。
[0390]合適的緩衝劑包括:醋酸和鹽(1-2%重量體積比);檸檬酸和鹽(1-3%重量體積比)；硼酸和鹽(0.5-2.5%重量體積比)；以及磷酸和鹽(0.8-2%重量體積比)。合適的防腐劑包括苯扎氯銨(0.003-0.03% w/v);氯丁醇(0.3-0.9%重量體積比);尼泊金酯(0.01-0.25%重量體積比)和硫柳汞(0.004-0.02%重量體積比)。
[0391]根據另一個實施方案，所述半固態多粒子遞送系統部分或全部地包括生物相容性、生物可降解的粘稠半固體，其中，所述半固體包括水凝膠，其中，所述水凝膠包括所述電壓門控鈣通道阻斷劑。本文所用的術語「水凝膠」是指形成含有必需的水性成分的固態、半固態、假塑性、或塑性結構以生成凝膠狀或果凍狀團塊的物質。水凝膠結合併保留大量的H2O,最終將在存在水的環境中達到平衡含量。在一個實施方案中，甘油單油酸酯(以下稱為GM0)是期望的半固體遞送系統或水凝膠。然而，許多在粘性/剛性方面具有相似物理/化學性質的水凝膠、聚合物、碳氫化合物組合物和脂肪酸衍生物可以作為半固體遞送系統發揮作用。
[0392]在一個實施方案中，通過將GMO加熱至超過其熔點(40_50°C )並通過添加熱的例如磷酸緩衝液或生理鹽水的水基緩衝液或電解液產生所述凝膠系統，從而形成三維結構。所述水基緩衝液可以包括含有半極性溶劑的其他水溶液或組合。
[0393]GMO提供了一種主要是脂基的水凝膠，它具有結合親脂性材料的能力。本文所用的術語「親脂性的」指與極性或水性環境相比，更偏好非極性環境或對非極性環境具有親和力。GMO進一步提供了結合併遞送親水化合物的內部水性通道。如本文所用的術語「親水性的」是指對極性物質(如水)具有親和力的材料或物質。認為在室溫下(_25°C)，該凝膠系統可以表現出包括大範圍粘度值的不同相。
[0394]在一個實施方案中，使用兩個凝膠體系相，原因在於它們在室溫和生理溫度(約37°0和？!1(約7.4)的性能。在所述`兩種凝膠體系相內，第一相是層狀相，其中H2O含量為約5%至約15%，GMO含量為約95%至約85%。所述層狀相是適度粘性的液體，可以容易地操作、灌注和注射。第二相是由約15%至約40%的水含量和約85% -60%的GMO含量組成的立方相。它具有按重量計約35%至約40%的平衡水含量。本文所用的術語「平衡含水量」指在過量水存在下的最大含水量。因此，該立方相按重量計包括約35%至約40%的水。該立方相是高度粘性的。當用Brookfield粘度計測量時,該粘度超過120萬釐泊(cp);其中120萬cp是通過Brookfield粘度計的杯和懸錘結構所能得到的最大測量值。在一些此類實施方案中，可以將治療劑包括在半固體中，從而提供用於持久連續遞送的系統。在一些此類實施方案中，所述治療劑是鈣通道阻斷劑。在一些此類實施方案中，所述治療劑是二氫吡啶鈣通道阻斷劑。在一些此類實施方案中，所述治療劑是尼莫地平。在一些此類實施方案中，其他治療劑、生物活性劑、藥物、藥劑和滅活劑可以包括在所述半固體中，用於在體內以各種釋放速率提供局部的生物學、生理學或治療作用。
[0395]在一些實施方式中，採用其他半固體、改進的配方和生產方法，從而改變所述半固體的親脂性質，或可選地，改變包括在所述半固體內部的水性通道。因此，不同濃度的各種治療劑可以從所述半固體中以不同速率擴散，或通過所述半固體的水性通道隨時間從中釋放。通過改變水性組分的粘度、流動性、表面張力或極性，親水物質可以用來改變半固體濃度或治療劑的釋放。例如，甘油單硬脂酸酯(GMS)與GMO結構相同，除了在脂肪酸部分的碳9和碳10位置上是雙鍵而不是單鍵；與GMO 一樣，GMS在加熱和添加水性成分時不凝膠。然而，因為GMS是表面活性劑，GMS是在H2O中可溶混的，直至大約20%重量/重量。本文所用的術語「表面活性劑」是指在H2O和極性物質中可以以有限的濃度混溶的表面活性物質。當加熱和攪拌時，80% H20/20% GMS組合產生具有與護手霜類似的稠度的可塗開膏體。隨後將該膏體與熔化的GMO組合以形成具有上文所提及的高粘度的立方相凝膠。
[0396]根據另一個實施方案，用水解凝膠如市售的Gelfoam?改變水性組分。可以將按重量計濃度約6.25%至約12.50%的Gelfoam?分別置於按重量計約93.75%至約87.50%的H2O或其他水基緩衝液中。當加熱和攪拌時，H2O (或其他水性緩衝液)/Gelfoam?組合產生粘稠的膠狀物質。將所獲得的物質與GMO組合；如此形成的產物溶脹並形成高度粘稠、半透明的凝膠，其與單獨純淨的GMO凝膠相比，延展性較低。 [0397]根據另一個實施方案，聚乙二醇(PEG)可以用於改變水性組分以輔助藥物增溶。按重量計濃度約0.5%至40 %的PEG(取決於PEG分子量)可以被分別置於按重量計約99.5%至約60%的H2O或其他水基緩衝液中。隨著加熱並攪拌，H2O(或其他水性緩衝液)/PEG組合形成粘稠液體至半固態物質。將所獲得的物質與GMO組合，如此形成的產物溶脹並形成高度粘稠的凝膠。
[0398]根據一些實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑通過擴散以雙階段方式從半固體釋放。第一階段包括例如包括在親脂性膜內的親脂性藥物從那裡擴散至水性通道中。第二階段包括所述藥物從所述水性通道擴散至外部環境中。由於具有親脂性，該藥物可以在所提出的它的脂質雙層結構內在GMO凝膠內部自我定向。因而，以重量計在GMO中包括多於大約7.5%的藥物導致這種三維結構的完整性喪失，因而凝膠體系不再維持半固體立方相併且逆轉成粘稠的層狀相液體。在一些此類實施方案中，所述治療劑是尼莫地平。在一些此類實施方案中，所述治療劑是鈣通道阻斷劑。在一些這樣的實施方式中，治療藥是瞬時受體電位蛋白阻斷劑。根據另一個實施方案，將以重量計約1%至約45%的治療劑在生理溫度包括在GMO凝膠中，而不破壞正常的三維結構。其結果是，該系統使藥物劑量具有顯著提高的靈活性的能力。由於該遞送系統是有延展性的，可以將其遞送至例如臨近腦動脈或蛛網膜下腔的植入位置並在此進行操作，從而附著並適應體內的壁、腔隙或其他空隙的輪廓並完全填滿所有存在的腔隙。所述遞送系統確保整個植入部位的藥物分布和均勻的藥物遞送。通過半固體遞送裝置促進所述遞送系統在例如但不限於蛛網膜下腔的腔隙內遞送和操作的簡易性。半固體遞送裝置有助於所述遞送系統的靶向和可控遞送。
[0399]可選地，本發明提供了一種半固體遞送系統，該系統作為局部遞送治療劑的載體發揮作用，它包括親脂性、親水性或雙親性、固態或半固態物質，所述固態或半固態物質被加熱至高於其熔點並在此後加入熱的水性組分以產生基於水含量具有不同粘度的凝膠狀組合物。在混合或形成所述半固體系統之前，所述治療劑結合併分散在所述熔化的親脂性組分或水性緩衝組分中。所述凝膠狀組合物被置於該半固體遞送裝置內用於後續的安置或沉積。由於是延展性的，該凝膠系統通過所述半固體遞送裝置被容易地遞送至植入部位並在此進行操作，它在該部位附著並適應體內的植入部位、腔隙或其他空隙的輪廓並完全填滿存在的所有空隙。可選地，使用由生物相容性聚合物或非聚合物體系組成的多粒子組分製備其中包裹了治療劑的微球。在最後的處理方法之後，微球結合到該半固體系統中並隨後置於該半固體遞送裝置中以便容易地由此遞送至植入部位或相當的腔隙中，從而所述治療劑隨後通過藥物釋放機制從中釋放。
[0400]II1.方法
[0401]在另一個方面，本發明提供一種用於在需要其的哺乳動物中治療與腦損傷相關的遲發性併發症的方法，其中，所述腦損傷包括至少一根腦動脈中斷，所述方法包括:
[0402](a)提供一種藥物組合物，其包括
[0403](i)電壓門控鈣通道阻斷劑的微粒製劑；和任選地 [0404](ii)藥學上可接受的載體；以及
[0405](b)通過用於將治療量的所述藥物組合物施用到施用部位的裝置施用治療量的所述藥物組合物，其中，所述治療量對減少至少一種與腦損傷有關的遲發性併發症的體徵或症狀是有效的。
[0406]根據一個實施方案，在步驟(b)中，用於施用治療量的所述藥物組合物的裝置是外科注射設備，並且所述施用部位是緊鄰受腦損傷影響的腦動脈的部位。
[0407]根據另一個實施方案，在步驟(b)中，用於施用治療量的所述藥物組合物的裝置是導管，並且所述施用部位是局部地進入腦室，從而使所述組合物的微粒製劑組分由CSF循環攜帶以接觸受腦損傷影響的腦動脈。
[0408]根據一些此類實施方案，所述至少一種遲發性併發症是選自由遲發性腦缺血(DCI)、腦內血腫、腦室內出血、發熱、血管造影性血管痙攣、微血栓栓子、皮質擴散性缺血(CSI)、行為缺陷、神經功能缺損、腦梗死、神經細胞死亡或其組合所組成的組。根據一個實施方案，所述至少一種遲發性併發症是遲發性腦缺血(DCI)。根據另一個實施方案，所述至少一種遲發性併發症是腦內血腫。根據另一個實施方案，所述至少一種遲發性併發症是腦室內出血。根據另一個實施方案，所述至少一種遲發性併發症是發熱。根據另一個實施方案，所述至少一種遲發性併發症是血管造影性血管痙攣。根據另一個實施方案，所述至少一種遲發性併發症是皮質擴散性缺血(CSI)。根據另一個實施方案，所述至少一種遲發性併發症是微血栓栓塞。根據另一個實施方案，所述至少一種遲發性併發症是行為缺陷。根據另一個實施方案，所述至少一種遲發性併發症是神經系統缺損。根據另一個實施方案，所述至少一種遲發性併發症是腦梗死。根據另一個實施方案，所述至少一種遲發性併發症是神經細胞死亡。
[0409]根據一些實施方案，所述腦損傷是潛在病狀的結果。示例性潛在病狀包括但不限於動脈瘤、突發創傷性頭部損傷、蛛網膜下腔出血(SAH)等。根據一些此類實施方案，所述潛在病狀是選自動脈瘤、突發創傷性頭部損傷、蛛網膜下腔出血(SAH)或其組合。根據一個實施方案，所述潛在病狀是動脈瘤。根據另一個實施方案，所述潛在病狀是突發創傷性頭部損傷。根據另一個實施方案，所述潛在病狀是蛛網膜下腔出血(SAH)。
[0410]根據一些實施方案，當以治療量施用至哺乳動物中的遞送部位時，所述藥物組合物對在需要其的哺乳動物中預防或降低與腦損傷相關的遲發性併發症的發生率或嚴重性是有效的，其中，所述腦損傷包括至少一根腦動脈的中斷。根據一個實施方案，所述遞送部位是腦室。根據一些實施方案，所述腦室選自由側腦室、第三腦室、第四腦室或其組合所組成的組。根據一個實施方案，所述遞送部位是在蛛網膜下腔中。根據一個實施方案，所述遞送部位緊鄰腦損傷處。根據另一個實施方案，所述遞送部位緊鄰受腦損傷影響的血管。根據一個實施方案，所述血管是至少一根腦動脈。根據另一個實施方案，所述血管是受腦損傷影響的至少一根腦動脈。
[0411 ] 根據一些實施方案，所述藥物組合物是通過腸胃外注射或外科植入施用。
[0412]可以對腦室插套管或插入導管，如本領域熟知和如各種神經外科教科書中所描述的。這稱作腦室導管的插入或引流或腦室造口術。可以在顱中鑽出不同大小的孔，並且切開覆蓋腦的外硬膜。切開軟膜並且將導管(通常由一些其他生物相容的非吸收性化合物的矽氧烷彈性體製成的中空管)經過腦插入到所選擇的腦室中。這通常是側腦室但是可以對任何腦室插入導管。導管可以用來監測頭內部的壓力以排出CSF或者以將物質施用到CSF中。
[0413]根據一些實施方案，所述遞送部位是在距離所述腦損傷10mm，小於10mm，小於9.9mm，小於9.8mm，小於9.7mm，小於9.6mm，小於9.5mm，小於9.4mm，小於9.3mm，小於9.2mm，小於9.1mm,小於9.0mm,小於8.9mm，小於8.8mm，小於8.7mm，小於8.6mm，小於8.5mm，小於8.4mm，小於8.3mm，小於8.2mm，小於8.1mm,小於8.0mm,小於7.9mm，小於7.8mm，小於7.7mm，小於7.6mm，小於7.5mm，小於7.4mm，小於7.3mm，小於7.2mm，小於7.1mm,小於7.0mm,小於6.9mm，小於6.8mm，小於6.7mm，小於6.6mm，小於6.5mm，小於6.4mm，小於6.3mm，小於6.2mm，小於6.1mm,小於6.0mm,小於5.9mm，小於5.8mm，小於5.7mm，小於5.6mm，小於5.5mm，小於5.4mm，小於5.3mm，小於5.2mm，小於5.1mm,小於5.0mm,小於4.9mm，小於4.8mm，小於4.7mm，小於4.6mm，小於4.5mm，小於4.4mm，小於4.3mm，小於4.2mm，小於4.1mm，小於4.0mm,小於3.9mm，小於3.8mm，小於3.7mm，小於3.6mm，小於3.5mm，小於3.4mm，小於3.3mm，小於3.2mm，小於3.1mm,小於3.0mm,小於2.9mm，小於2.8mm，小於2.7mm，小於2.6mm，小於2.5mm，小於2.4mm，小於2.3mm，小於2.2mm，小於2.1mm,小於2.0mm,小於1.9mm，小於1.8mm，小於1.7mm，小於1.6mm，小於1.5mm，小於1.4mm，小於1.3mm，小於1.2mm，小於1.1mm,小於1.0mm,小於0.9mm，小於0.8mm，小於0.7mm，小於0.6mm，小於0.5mm，小於0.4mm，小於0.3mm，小於0.2mm，小於
0.1mm,小於 0.09mm,小於 0·.08mm,小於 0.07mm,小於 0.06mm,小於 0.05mm,小於 0.04mm,小於 0.03mm，小於 0.02mm，小於 0.01mm，小於 0.009mm，小於 0.008mm，小於 0.007mm，小於
0.006mm，小於 0.005mm，小於 0.004mm，小於 0.003mm，小於 0.002mm，小於 0.0Olmm 的範圍內。
[0414]根據一些實施方案，所述遞送部位是在距離所述受腦損傷影響的腦動脈10mm，小於10mm，小於9.9mm，小於9.8mm，小於9.7mm，小於9.6mm，小於9.5mm，小於9.4mm，小於9.3mm，小於9.2mm，小於9.1mm,小於9.0mm,小於8.9mm，小於8.8mm，小於8.7mm，小於8.6mm，小於8.5mm，小於8.4mm，小於8.3mm，小於8.2mm，小於8.1mm，小於8.0mm,小於7.9mm，小於7.8mm，小於7.7mm，小於7.6mm，小於7.5mm，小於7.4mm，小於7.3mm，小於7.2mm，小於7.1mm,小於7.0mm,小於6.9mm，小於6.8mm，小於6.7mm，小於6.6mm，小於6.5mm，小於6.4mm，小於6.3mm，小於6.2mm，小於6.1mm,小於6.0mm,小於5.9mm，小於5.8mm，小於5.7mm，小於5.6mm，小於5.5mm，小於5.4mm，小於5.3mm，小於5.2mm，小於5.1mm,小於5.0mm,小於4.9mm，小於4.8mm，小於4.7mm，小於4.6mm，小於4.5mm，小於4.4mm，小於4.3mm，小於4.2mm，小於4.1mm,小於4.0mm,小於3.9mm，小於3.8mm，小於3.7mm，小於3.6mm，小於3.5mm，小於3.4mm，小於3.3mm，小於3.2mm，小於3.1mm,小於3.0mm,小於2.9mm,小於2.8mm,小於2.7mm,小於2.6mm,小於2.5mm,小於2.4mm,小於2.3mm,小於2.2mm,小於2.1mm,小於2.0mm,小於1.9mm,小於1.8mm,小於1.7mm,小於1.6mm,小於1.5mm,小於1.4mm,小於1.3mm,小於1.2mm,小於1.1mm,小於1.0mm,小於0.09mm,小於 0.08mm,小於 0.07mm,小於 0.06mm,小於 0.05mm,小於 0.04mm,小於 0.03mm,小於 0.02mm,小於 0.01mm,小於 0.009mm,小於 0.008mm ,小於 0.007mm,小於 0.006mm,小於0.005mm,小於 0.004mm,小於 0.003mm,小於 0.002mm,小於 0.0Olmm 的範圍內。
[0415]根據一些實施方案，所述藥物組合物能夠在範圍在I天至30天的半衰期內在遞送部位釋放該電壓門控鈣通道阻斷劑。根據一個實施方案，所述藥物組合物能夠在I天的半衰期內在遞送部位釋放該電壓門控鈣通道阻斷劑。根據另一個實施方案，所述藥物組合物能夠在2天的半衰期內在遞送部位釋放該電壓門控鈣通道阻斷劑。根據另一個實施方案，所述藥物組合物能夠在3天的半衰期內在遞送部位釋放該電壓門控鈣通道阻斷劑。根據一個實施方案，所述藥物組合物能夠在4天的半衰期內在遞送部位釋放該電壓門控鈣通道阻斷劑。根據另一個實施方案，所述藥物組合物能夠在5天的半衰期內在遞送部位釋放該電壓門控鈣通道阻斷劑。根據另一個實施方案，所述藥物組合物能夠在6天的半衰期內在遞送部位釋放該電壓門控鈣通道阻斷劑。根據另一個實施方案，所述藥物組合物能夠在7天的半衰期內在遞送部位釋放該電壓門控鈣通道阻斷劑。根據另一個實施方案，所述藥物組合物能夠在8天的半衰期內在遞送部位釋放該電壓門控鈣通道阻斷劑。根據另一個實施方案，所述藥物組合物能夠在9天的半衰期內在遞送部位釋放該電壓門控鈣通道阻斷劑。根據另一個實施方案，所 述藥物組合物能夠在10天的半衰期內在遞送部位釋放該電壓門控鈣通道阻斷劑。根據另一個實施方案，所述藥物組合物能夠在15天的半衰期內在遞送部位釋放該電壓門控鈣通道阻斷劑。根據另一個實施方案，所述藥物組合物能夠在30天的半衰期內在遞送部位釋放該電壓門控鈣通道阻斷劑。
[0416]治療作用
[0417]根據另一個實施方案，將所述藥物組合物植入到損傷的腦中可以改善食慾。
[0418]根據另一個實施方案，將所述藥物組合物植入到損傷的腦中可以改善共濟失調或輕癱。
[0419]根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑在遞送部位的釋放能夠在期望的時間範圍內產生優勢局部化的藥理作用。根據一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑在遞送部位的釋放產生優勢局部化的藥理作用持續I天。根據一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑在遞送部位的釋放產生優勢局部化的藥理作用持續2天。根據一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑在遞送部位的釋放產生優勢局部化的藥理作用持續3天。根據一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑在遞送部位的釋放產生優勢局部化的藥理作用持續4天。根據一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑在遞送部位的釋放產生優勢局部化的藥理作用持續5天。根據一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑在遞送部位的釋放產生優勢局部化的藥理作用持續6天。根據一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑在遞送部位的釋放產生優勢局部化的藥理作用持續7天。根據一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑在遞送部位的釋放產生優勢局部化的藥理作用持續8天。根據一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑在遞送部位的釋放產生優勢局部化的藥理作用持續15天。根據一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑在遞送部位的釋放產生優勢局部化的藥理效應作用30天。
[0420]根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑在遞送部位的釋放在期望的時間範圍內產生遍及中樞神經系統(CNS)的擴散藥理作用。根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑的釋放可以產生遍及中樞神經系統(CNS)的擴散藥理作用持續I天。根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑的釋放可以產生遍及中樞神經系統(CNS)的擴散藥理作用持續2天。根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑的釋放可以產生遍及中樞神經系統(CNS)的擴散藥理作用持續3天。根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑的釋放可以產生遍及中樞神經系統(CNS)的擴散藥理作用持續4天。根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑的釋放可以產生遍及中樞神經系統(CNS)的擴散藥理作用持續5天。根據 另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑的釋放可以產生遍及中樞神經系統(CNS)的擴散藥理作用持續6天。根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑的釋放可以產生遍及中樞神經系統(CNS)的擴散藥理作用持續7天。根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑的釋放可以產生遍及中樞神經系統(CNS)的擴散藥理作用持續8天。根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑的釋放可以產生遍及中樞神經系統(CNS)的擴散藥理作用持續15天。根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑的釋放可以產生遍及中樞神經系統(CNS)的擴散藥理作用持續30天。
[0421]根據一個實施方案，所述在遞送部位的局部化藥理作用是減少血管痙攣，從而與對照相比至少一根受腦損傷影響的腦動脈的內徑增加。根據一個實施方案，與對照比較，所述藥物組合物對增加受腦損傷影響的腦動脈的內徑是有效的。
[0422]根據一個實施方案，所述擴散性藥理效應是減少血管痙攣，從而與對照相比距離所述遞送部位在至少10mm，至少9.9mm,至少9.8mm,至少9.7mm,至少9.6mm,至少9.5mm,至少9.4mm,至少9.3mm,至少9.2mm,至少9.1mm,至少9.0mm,至少8.9mm,至少8.8mm,至少8.7mm,至少8.6mm,至少8.5mm,至少8.4mm,至少8.3mm,至少8.2mm,至少8.1mm,至少8.0mm,至少7.9mm,至少7.8mm,至少7.7mm,至少7.6mm,至少7.5mm,至少7.4mm,至少7.3mm,至少7.2mm,至少7.1mm,至少7.0mm,至少6.9mm,至少6.8mm,至少6.7mm,至少6.6mm,至少6.5mm,至少6.4mm,至少6.3mm,至少6.2mm,至少6.1mm,至少6.0mm,至少5.9mm,至少5.8mm,至少5.7mm,至少5.6mm,至少5.5mm,至少5.4mm,至少5.3mm,至少5.2mm,至少5.1mm,至少5.0mm的範圍內的血管的內徑增加。
[0423]根據一些實施方案，通過插入到腦的側腦室、第三腦室或第四腦室，或蛛網膜下池之一的導管或管子將所述藥物組合物注射到腦室中。
[0424]電壓門控鈣通道鈣通道阻斷劑
[0425]根據一些實施方案，所述電壓門控通道阻斷劑選自由L-型電壓門控鈣通道阻斷劑、N-型電壓門控鈣通道阻斷劑、P/Q-型電壓門控鈣通道阻斷劑或其組合所組成的組。
[0426]可以配製到組合物中的電壓門控鈣通道阻斷劑的非限制性示例包括但不限於L-型電壓門控鈣通道阻斷劑、N-型電壓門控鈣通道阻斷劑、P/Q-型電壓門控鈣通道阻斷劑，或其組合。
[0427]例如，L-型電壓門控鈣通道阻斷劑包括但不限於:二氫吡啶類L-型阻斷劑、如尼索地平、尼卡地平和硝苯地平、AHF類(如(4&1?，9&3)-(+)-4&-氨基-1，2，3，4，4&，9&-六氫-4aH-芴，HCl)、伊拉地平類(如4- (4-苯並呋咱基)-1，4- 二氫-2，6- 二甲基-3，5-吡唳二羧酸甲基1-甲基乙基酯)、1丐蛇毒(calciseptine)類(如從黑曼巴蛇(Dendroaspispolylepis polylepis)中分離的)、H-Arg-1le-Cys-Tyr-1le-His-Lys-Ala-Ser-Leu-Pro-Arg-Ala-Thr-Lys-Thr-Cys-Val-Glu-Asn-Thr-Cys-Tyr-Lys-Met-Phe-1le-Arg-Thr-Gln-Arg-Glu-Tyr-1le-Ser-Glu-Arg-Gly-Cys-Gly-Cys-Pro-Thr-Ala-Met-Trp-Pro-Tyr-Gln-Thr-Glu-Cys-Cys-Lys-Gly-Asp-Arg-Cys-Asn-Lys-OH、|丐毒素(Calcicludine)類(如從東非綠曼巴蛇(Dendroaspis angusticeps)中分離的)、H-Trp-Gln-Pro-Pro-Trp-Tyr-Cys-Lys-Glu-Pro-Val-Arg-1le-Gly-Ser-Cys-Lys-Lys-Gln-Phe-Ser-Ser-Phe-Tyr-Phe-Lys-Trp-Thr-Ala-Lys-Lys-Cys-Leu-Pro-Phe-Leu-Phe-Ser-Gly-Cys-Gly-Gly-Asn-Ala-Asn-Arg-Phe-Gln-Thr-1Ie-Gly-Glu-Cys-Arg-Lys-Lys-Cys-Leu-Gly-Lys-OH> 西尼地平類(如也稱為FRP-8653，一種二氫吡啶類抑制劑)、狄蘭汀(Dilantizem)類(如(2S，3S)-(+)順式_3_乙酸氧基_5- (2- _.甲基氣基乙基)-2,3- 二氧~2~ (4-甲氧苯基)-1,5-苯並硫氣雜_4 (5H)-酮鹽酸鹽、地爾硫卓類(如苯並硫氮雜_4 (5H)-酮、3-(乙醯氧基)_5_ [2- ( 二甲基氨基)乙基]_2，3-二氫-2-(4-甲氧苯基)一、(+)-順式-、單鹽酸鹽)、菲洛地平類(如4-(2、3_ 二氯苯基)-1、4_ 二氫_2、6_ 二甲基-3、5-吡啶羧酸乙基甲酯)、FS_2類(如來自黑曼巴蛇(Dendroaspis polylepis polylepis)蛇毒的分離物)、FTX_3.3類(如來自(漏鬥網蜘蛛(Agelenopsis aperta)的分離物)、硫酸新黴素類(如C23H46N6O13.3H2S04)、尼卡地平類(如1、4_ 二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)甲基_2-[甲基(苯基甲基)氨基]-3，5-吡啶二羧酸乙酯鹽酸鹽、也稱為YC-93)、硝苯地平類(如1，4_ 二氫-2，6- 二甲基-4-(2-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸二甲酯)、尼莫地平類(如4- 二氫_2、6_ 二甲基-4-(3-硝基苯基)-3、5_吡啶二羧酸-2-甲氧乙基-1-甲基乙基酯)或(2-甲氧乙基1，4_ 二氫-2，6-二甲基-4-(間硝基苯基)-3，5_吡啶二羧酸異丙酯)、尼群地平類(如1，4_ 二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5_吡啶二羧酸乙基甲基酯)、S-蜂鬥精(Petasin)類(如 3S, 4aR, 5R, 6R) - [2，3，4，4a，5，6，7，8-八氫-3- (2-丙烯基)-4a, 5_ 二甲基-2-氧代-6-萘基]Z-3'-甲基硫代-1'-丙烯酸酯)、根皮素(Phloretin)類(如2'，4'，6'-三羥基-3-(4-羥基苯基)苯丙酮、以及3-(4-羥基苯基)-1-(2，4，6-三羥基苯基)-1-丙酮，以及b- (4-羥基苯基)-2，4，6-三羥基苯丙酮)、原鴉片鹼類(如C2tlH19NO5Cl)、SKF-96365類(如1-[b_ [3-(4-甲氧苯基)丙氧基]_4_甲氧苯乙基]-1H-咪唑、HCl)、粉防己鹼類(如6，6'，7，12_四甲氧基_2，2' -二甲基漢防己乙素)、(.+-.)_甲氧基維拉帕米或(+)_維拉帕米類(如54N-(3，4-二甲氧基苯基乙基)甲基氨基]-2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-異丙基戊腈鹽酸鹽)、以及(R)-(+)-Bay K8644類(如R-(+)-1，4-二氫-2，6-二甲基-5-硝基-442-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶羧酸甲酯)。前述實例可以是對L-型電壓門控鈣通道特異性的或者可以抑制更廣寬圍的電壓門控鈣通道、如N、P/Q、R和T-型。[0428]根據一些實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑是二氫吡啶鈣通道阻斷劑。根據一個實施方案，所述二氫吡啶鈣通道阻斷劑是尼莫地平。根據一個實施方案，當如本文所述配製時所述尼莫地平具有7-10天的半衰期和合適的脂質溶解度。
[0429]根據一些實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑是分離的分子。如本文所用的「分離的分子」指這樣的分子，它是基本上純的並且不含在自然界或體內系統中與該分子一起通常存在的其他物質，以至就其預期的用途而言可行且適合的程度。
[0430]根據一些實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑是與藥物製劑中的藥學上可接受的載體混合。根據一些此類實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑以製劑的重量計僅構成小的百分比。根據一些實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑是基本上純的。
[0431]藥學上可接受的載體
[0432]根據一些實施方案，所述藥物組合物不包括藥學上可接受的載體。根據一些實施方案，所述藥學上可接受的載體不包括透明質酸。
[0433]根據一個實施方案，所述藥學上可接受的載體是固態載體或賦形劑。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體是凝膠相載體或賦形劑。此類載體或賦形劑的示例包括但不限於碳酸鈣、磷酸鈣、各種單糖和多聚糖(包括但不限於透明質酸)、澱粉、纖維素衍生物、明膠和聚合物。示例性載體也可以包括鹽水溶媒,例如在磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中的羥丙基甲基纖維素(HPMC)。
[0434]根據一些實施方案，所述藥學上可接受的載體賦予粘合性。根據一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括透明質酸。根據一些實施方案，所述藥學上可接受的載體包括0%至5%的透明質酸。根據一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於0.05%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於0.1%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於0.2%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於0.3%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於0.4%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於0.5%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於0.6%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於0.7%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於0.8%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於0.9%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於1.0%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於1.1 %的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於1.2%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於1.3%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於1.4%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的`載體包括小於1.5%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於1.6%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於1.7%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於1.8%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於1.9%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於2.0%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於2.1%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於2.2%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小2.3%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於2.4%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於2.5%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於2.6%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於2.7%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於2.8%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於2.9%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於3.0%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於3.5%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於4.0 %的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於4.5%的透明質酸。根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括小於5.0%的透明質酸。
[0435]在一些實施方案中，所述藥學上可接受的載體包括但不限於凝膠緩釋固態或半固態化合物，任選地作為持續釋放凝膠。在一些此類實施方案中，所述電壓門控鈣通道阻斷劑被包埋至藥學上可接受的載體中。在一些實施方案中，所述電壓門控鈣通道阻斷劑被包被在藥學上可接受的載體上。所述塗層可以是任何期望的材料，優選聚合物或不同聚合物的混合物。任選地，所述聚合物可以在造粒階段中使用，以與活性成分形成基質，從而獲得活性成分的期望的釋放模式。所述凝膠緩釋固態或半固態化合物能夠在期望的時間範圍內釋放活性藥物。可以將所述凝膠緩釋固態或半固態化合物植入人腦內的組織中，例如但不限於緊鄰血管，如腦動脈。
[0436]根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括緩釋固態化合物。根據一個此類實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑是包埋在緩釋固態化合物中或包被在緩釋固態化合物上。根據又一個實施方案，所述藥學上可接受的載體包括含有電壓門控鈣通道阻斷劑的緩釋微粒。
[0437]根據另一個實施方案，所述藥學上可接受的載體是凝膠化合物，如生物可降解水凝膠。
[0438]微粒製劑
[0439]根據一些實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑是以粒子形式提供。本文所用的術語「粒子」指可以完全或部分地含有所述鈣通道阻斷劑的納米級或微米級(或在一些情況下更大的)粒子。根據一些實施方案，所述微粒製劑包括許多浸潰了所述電壓門控鈣通道阻斷劑的微粒。根據一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑包括在由塗層包圍的粒子的核芯內部。根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑分散在整個粒子表面。根據另一個實施方案，所述電壓·門控鈣通道阻斷劑置於微粒上或微粒中。根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑置於整個微粒的表面。根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑吸附到所述粒子中。
[0440]根據一些此類實施方案,所述微粒呈均勻的大小分布。根據一些實施方案，所述微粒大小的均勻分布是通過均化工藝實現以形成包括微粒的均勻乳液。根據一些此類實施方案，每個微粒包括基質。根據一些實施方案，所述基質包括電壓門控鈣通道阻斷劑。
[0441 ] 根據一些實施方案，所述藥物組合物是可流動的。根據一些實施方案，所述藥物組合物的微粒製劑組分是可流動的。
[0442]根據一些實施方案，所述粒子選自由零級釋放、一級釋放、二級釋放、延遲釋放、持續釋放、快速釋放及其組合所組成的組。除治療劑之外，這種粒子還可以包括在醫藥領域中常規使用的那些材料中的任一種材料，包括但不限於可蝕性、不可蝕性、生物可降解或生物不可降解材料或其組合。
[0443]根據一些實施方案，所述粒子是在溶液中或以半固體狀態含有電壓門控鈣通道阻斷劑的微膠囊。根據一些實施方案，所述粒子是完全或部分地括有電壓門控鈣通道阻斷劑的微粒。根據一些實施方案，所述粒子是完全或部分地含有電壓門控鈣通道阻斷劑的納米粒子。根據一些實施方案，所述粒子可以是幾乎任何形狀。
[0444]根據一些實施方案，所述粒子大小是在約25 μ m至約100 μ m之間。根據一些實施方案，所述粒子大小是在約30 μ m至約80 μ m之間。根據一個實施方案，所述粒子大小是至少約25 μ m。根據另一個實施方案，所述粒子大小是至少約30 μ m。根據另一個實施方案，所述粒子大小是至少約35 μ m。根據另一個實施方案，所述粒子大小是至少約40 μ m。根據另一個實施方案，所述粒子大小是至少約45 μ m。根據另一個實施方案，所述粒子大小是至少約50 μ m。根據另一個實施方案，所述粒子大小是至少約55 μ m。根據另一個實施方案，所述粒子大小是至少約60 μ m。根據另一個實施方案，所述粒子大小是至少約65 μ m。根據另一個實施方案，所述粒子大小是至少約70 μ m。根據另一個實施方案，所述粒子大小是至少約75 μ m。根據另一個實施方案，所述粒子大小是至少約80 μ m。根據另一個實施方案，所述粒子大小是至少約85 μ m。根據另一個實施方案，所述粒子大小是至少約90 μ m。根據另一個實施方案，所述粒子大小是至少約95 μ m。根據另一個實施方案，所述粒子大小是至少約 100 μ Hlo
[0445]根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑可以提供在線狀物中。所述線狀物可以在被塗層包裹的核芯中含有電壓門控鈣通道阻斷劑，或該電壓門控鈣通道阻斷劑可以分散遍及所述線狀物，或治療劑可以吸附於線狀物內。這種線狀物可以具有任何級別的釋放動力學，包括零級釋放、一級釋放、二級釋放、延遲釋放、持續釋放、快速釋放等及其任意組合。除治療劑之外，這種線狀物還可以包括在醫藥領域中常規使用的那些材料中的任一種材料，包括但不限於可蝕性、不可蝕性、生物可降解或生物不可降解材料或其組合。
[0446]根據另一個實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑可以提供在至少一個薄片中。該薄片可以在被包衣包裹的核芯中含有電壓門控鈣通道阻斷劑和至少一種額外的治療劑，或該電壓門控鈣通道阻斷劑和至少一種額外的治療劑可以分散遍及所述薄片，或該電壓門控鈣通道阻斷劑可以吸附於所述薄片中。該薄片可以具有任何級別的釋放動力學，包括零級釋放、一級釋放、二級釋放、延遲釋放、持續釋放、快速釋放等及其任意組合。除電壓門控鈣通道阻斷劑和至少一種額外的治療劑之外，這種薄片還可以包括在醫藥領域中常規使用的那些材料中的任一種材料，包括但不限於可蝕性、不可蝕性、生物可降解或生物不可降解材料或其組合。
[0447]根據一些實施方案，所述藥物組合物進一步包括防腐劑。根據一些此類實施方案，所述藥物組合物是呈現為單位劑量形式。示例性單位劑量形式包括但不限於安瓿或多劑量容器。
[0448]根據一些實施方案，所述微粒製劑包括微粒的懸液。根據一些實施方案，所述藥物組合物進一步包括助懸劑、穩定劑和分散劑中的至少一種。根據一些此類實施方案，所述藥物組合物是呈現為懸液。根據一些此類實施方案，所述藥物組合物呈現為溶液。根據一些此類實施方案，所述藥物組合物呈現為乳液。
[0449]根據一些實施方案，所述藥物組合物的製劑包括水溶性形式的電壓門控鈣通道阻斷劑的水溶液。根據一些實施方案，所述藥物組合物的製劑包括電壓門控鈣通道阻斷劑的油性懸液。該電壓門控鈣通道阻斷劑的油性懸液可以使用合適的親脂性溶劑製備。示例性親脂性溶劑或溶媒包括但不限於脂肪油如芝麻油，或合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯。根據一些實施方案，所述藥物組合物的製劑包括電壓門控鈣通道阻斷劑的水性懸液。水性注射懸液可以含有提高懸液粘度的物質，如羧甲基纖維素鈉、山梨醇或右旋糖苷。任選地，所述懸液也可以含有適當的穩定劑或提高所述化合物溶解度以允許製備高度濃縮溶液的物質。可選地，該電壓門控鈣通道阻斷劑可以處於使用前用於與合適的溶媒(例如無菌無熱原水)重構的粉末形式。[0450]適當的液態或固態藥物製劑包括例如微包囊劑型(並在適當情況下含有一種或多種賦形劑)、螺旋形(encochleated)、包被在細微的金粒子上、包括在脂質體中、用於植入組織的小球、或在待摩擦進入組織的物體表面乾燥。本文所用的術語「微包囊化」指這樣的一種方法，其中非常微小的液滴或粒子被生物相容性、生物可降解性聚合物材料或非聚合材料的連續薄膜包圍或包被以產生固態結構，所述固態結構包括但不限於球狀顆粒、小球、晶體、團塊、微球或納米粒子。此類藥物組合物也可以是顆粒、小珠、粉末、片劑、包衣片、(微)膠囊、栓劑、糖漿、乳劑、懸液、霜劑、滴劑或活性化合物延遲釋放的製劑的形式，其中製劑賦形劑和添加劑和/或諸如分解劑、粘合劑、包衣劑、膨脹劑、潤滑劑或增溶劑的輔劑通常如上所述使用。所述藥物組合物適合在各種藥物遞送系統中使用。關於藥物遞送方法的簡要綜述，參見Langer (1990) Science249，1527-1533，通過引用併入本文。
[0451]微包囊工藝
[0452]在美國專利N0.5，407，609 (名稱為微包囊化工藝及其產品)、美國申請N0.10/553，003 (名稱為用於生產乳液基微粒的方法)，美國申請N0.11/799，700 (名稱為乳液基微粒及其生產方法)、美國申請N0.12/557，946 (名稱為具有可調提取速率的溶劑提取微包囊化)、美國申請N0.12/779，138(名稱為透明質酸(HA)注射溶媒)、美國申請N0.12/562，455 (名稱為使用溶劑和鹽的微包囊化工藝)、美國申請N0.12/338，488 (名稱為用於製備具有低溶劑殘留量的微粒的工藝)、美國申請N0.12/692，027(名稱為來自聚合物共混物的控釋系統)、美國申請N0.12/692，020 (名稱為具有包括不同非重複單元的聚合物的聚合物混合物及其製造和使用方法)、美國申請N0.10/565，401 (名稱為「控釋組合物」)、美國申請N0.12/692，029(名稱為「用於調整微粒性能的乾燥方法」)；美國申請N0.12/968，708 (名稱為「用於製備微粒的乳液基工藝及與其一起使用的工作頭」)；和美國申請N0.13/074，542 (名稱為「組合物和用於改進藥物組合物在局部施用部位的停留的方法」)中披露並描述了微包囊化工藝和產品；用於生產乳液基微粒的方法；乳液基微粒及其生產方法；具有可調提取速率的溶劑提取微包囊化；使用溶劑和鹽的微包囊化工藝；用於製造微粒子的連續雙乳液工藝；用於調整微粒子性能的乾燥方法，來自聚合物共混物的控釋系統；具有包括不同非重複單元的聚合物的聚合物混合物及其製造和使用方法；以及用於製備微粒子的乳液基工藝及與其一起使用的工作頭組件的例子。這些文獻的每一份的內容通過引用的方式完整併入本文。
[0453]根據一些實施方案，使用微粒技術遞送所述電壓門控鈣通道阻斷劑涉及生物可吸收的聚合物粒子，所述聚合物粒子包裹所述電壓門控鈣通道阻斷劑和至少一種額外的治療劑。
[0454]根據一個實施方案，所述微粒製劑包括聚合物基質，其中，所述電壓門控鈣通道阻斷劑被浸潰在聚合物基質中。根據一個實施方案，所述聚合物是緩釋聚合物。根據一個實施方案，所述聚合物是聚(D，L-丙交酯-共乙交酯)。根據另一個實施方案，所述聚合物是聚(原酸酯)。根據另一個實施方案，所述聚合物是聚(酐)。根據另一個實施方案，所述聚合物是聚丙交酯-聚乙交酯。
[0455]不可生物降解的和可生物降解的聚合物材料都可以用於製造用以遞送所述電壓門控鈣通道阻斷劑的粒子。此類聚合物可以是天然的或合成的聚合物。在所期望的釋放的時間段的基礎上選擇所述聚合物。特別令人感興趣的生物粘合性聚合物包括但不限於如Sawhney等人在Macromolecules (1993) 26，581-587中所描述的生物可蝕性水凝膠,其教導併入本文中。示例性生物可蝕性水凝膠包括但不限於聚透明質酸、酪蛋白、凝膠、明膠、聚酐、聚丙烯酸、藻酸鹽、殼聚糖、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸異丁酯)、聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸異癸基酯)、聚(甲基丙烯酸十二烷基酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸異丙酯)、聚(丙烯酸異丁酯)和聚(丙烯酸十八烷基酯)。根據一個實施方案，所述生物粘合性聚合物是透明質酸。在一些此類實施方案中，生物粘合性聚合物包括少於約2.3%的透明質酸。
[0456]根據一些實施方案，所述藥物組合物被配製成用於腸胃外注射、外科植入或其組合。根據一些此類實施方案，所述藥物組合物是處於藥學上可接受的無菌水性或非水性溶液、分散液、懸液或乳液或用於重構形成無菌注射用溶液或分散液的無菌粉末。合適的水性和非水性載體、稀釋劑、溶劑或溶媒的例子包括但不限於水、乙醇、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、聚醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等等)、其合適的混合物、植物油(如橄欖油)和注射用有機酯如油酸乙酯。可以例如通過使用塗層如卵磷脂、在分散液的情況下通過維持要求的粒子大小和通過使用表面 活性劑，維持適宜的流動性。懸液還可以包括助懸劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨聚糖酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂、黃芪膠以及其的混合物。
[0457]根據一些實施方案，所述藥物組合物被配製成可注射長效形式。通過形成所述電壓門控鈣通道阻斷劑在可生物降解的聚合物中的微包囊化基質來製備可注射長效形式。根據藥物與聚合物的比率以及所使用的具體聚合物的性質，可以控制藥物釋放的速率。此類長效製劑可以用適當的聚合或疏水材料(例如在可接受的油中的乳液)或離子交換樹脂、或作為微溶性衍生物(例如微溶性鹽)進行配製。生物可降解聚合物的示例包括但不限於聚丙交酯-聚乙交酯、聚(原酸酯)和聚(酐)。也可以通過將藥物包裹在與身體組織相容的脂質體或微乳液中製備可注射長效製劑。
[0458]根據一些實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑被浸潰在聚乙交酯(PGA)基質中或聚乙交酯(PGA)基質上。PGA是開發用於縫合線中的線性脂肪族聚酯。研究已經報導了與三亞甲基碳酸酯、聚乳酸(PLA)和聚己內酯形成的PGA共聚物。這些共聚物中的一些可以配製為用於持續藥物釋放的微粒。
[0459]根據一些實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑被浸潰在聚酯-聚乙二醇基質中或聚酯-聚乙二醇基質上。可以合成聚酯-聚乙二醇化合物；這些化合物是柔軟並且可以用於藥物遞送。
[0460]根據一些實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑被浸潰在聚(氨基)衍生的生物聚合物基質中或聚(氨基)衍生的生物聚合物基質上。聚氨基衍生的生物聚合物可以包括但不限於含有乳酸和賴氨酸作為脂肪族二胺的那些(參見例如，美國專利5，399，665)和酪氨酸衍生的聚碳酸酯及聚丙烯酸酯。聚碳酸酯的改性可以改變這種酯的烷基鏈的長度(乙基變成辛基)，同時聚丙烯酸酯的改性可以進一步包括改變二酸的烷基鏈的長度(例如，琥珀酸變成癸二酸)，這實現了聚合物的巨大變換和聚合物性能的巨大靈活性。
[0461]根據一些實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑被浸潰在聚酐基質中或聚酐基質上。聚酐通過熔融聚合使兩個二酸分子脫水而製備(參見例如，美國專利4，757，128)。這些聚合物因表面侵蝕而降解(與因整體侵蝕而降解的聚酯對比)。藥物的釋放可以受所選擇單體的親水性控制。
[0462]根據一些實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑被浸潰在光致聚合性生物聚合物基質中或光致聚合性生物聚合物基質上。光致聚合性生物聚合物包括但不限於乳酸/聚乙二醇/丙烯酸酯共聚物。
[0463]根據一些實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑被浸潰在水凝膠基質中或水凝膠基質上。術語「水凝膠」是指形成含有必需水性成分的固態、半固態、假塑性、或塑性結構以生成凝膠狀或果凍狀團塊的物質。水凝膠總體上包括多種聚合物，包括親水聚合物、丙烯酸、丙烯醯胺和2-羥乙基甲基丙烯酸酯(HEMA)。
[0464]根據一些實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑被浸潰在天然存在的生物聚合物基質中或天然存在的生物聚合物基質上。天然存在的生物聚合物包括但不限於蛋白質聚合物、膠原蛋白、多糖和光致聚合化合物。
[0465]根據一些實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑被浸潰在蛋白質聚合物基質中或蛋白質聚合物基質上。蛋白質聚合物已經從自組裝的蛋白質聚合物例如蠶絲蛋白、彈性蛋白、膠原蛋白及其組合合成。
[0466]根據一些實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑被浸潰在天然存在的多糖基質中或天然存在的多糖基質上。天然存在的多糖包括但不限於殼多糖及其衍生物、透明質酸、右旋糖苷和纖維素(它們在未改性的情況下總體上不是生物可降解的)和蔗糖乙酸酯異丁酸酯(SAIB)。
[0467]根據一些實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑被浸潰在殼多糖基質中或殼多糖基質上。殼多糖佔優地由2-乙酸氨基-2-脫氧-D-匍萄糖基團組成並且存在於酵母、真菌和海生無脊椎動物(蝦、甲殼類)中，在那裡它是外骨骼的主要組分。殼多糖不是水可溶性的並且脫乙醯化殼多糖(殼聚糖)僅可溶於酸性溶液(如，例如，乙酸)中。研究已經報導了水溶性、極高分子量(大於2百萬道爾頓)、粘彈性、無毒、生物相容並且能夠與過氧化物、戊二醛、乙二醛或其他醛類和碳二亞胺類交聯形成凝膠的殼多糖衍生物。
[0468]根據一些實施方案，所述電壓門控鈣通道阻斷劑被浸潰在透明質酸(HA)基質中或透明質酸(HA)基質上。透明質酸(HA)，由交替的葡萄糖醛酸鍵和葡萄糖胺鍵組成並且存在於哺乳動物的玻璃體液、腦的胞外基質、滑液、臍帶和雄雞冠中(可以從中分離並純化透明質酸)，也可以通過發酵過程產生。
[0469]根據一些實施方案，所述藥物組合物進一步包括輔助劑。示例性輔助劑包括但不限於防腐劑、潤溼劑、乳化劑和分散劑。通過諸如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等的各種抗菌和抗真菌劑可以保證對微生物作用的防腐。也可以包括等滲劑，例如，糖、氯化鈉等。通過使用延遲吸收的物質，例如單硬脂酸鋁和明膠，實現所述注射用藥物形式的延長吸收。
[0470]製劑可以例如通過終端Y輻射、截留細菌的濾器過濾或通過摻入無菌固體組合物形式的消毒劑製備，其中所述的消毒劑可以就在臨用前溶解於或分散在無菌水或其他無菌的可注射介質中。注射用製劑，例如無菌注射用水性或油性懸浮液，可以按照已知技術使用適當的分散或潤溼劑和助懸劑進行配製。所述無菌注射用製劑也可以是在無毒、胃腸外方式可接受的稀釋液或溶劑中的無菌注射用溶液、懸液或乳液，如在1，3_ 丁二醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈等中的溶液。可以使用的可接受的溶媒和溶劑包括水、林格溶液、U.S.P.和等滲氯化鈉溶液。此外，常規地使用無菌的、不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。出於該目的，可以使用任何刺激性低的不揮發性油，包括合成性甘油單酯或甘油二酯。此外，也可採用諸如油酸的脂肪酸來製備注射劑。
[0471]用於胃腸外(包括但不限於皮下、皮內、肌內、靜脈內、動脈內、鞘內、腦室內和關節內)施用的製劑包括可以含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑和溶質而使得所述製劑與指定受者的血液等滲的水性和非水性無菌注射溶液；以及可以含有助懸劑和增稠劑的水性和非水性無菌懸浮液。 [0472]根據另一個實施方案，通過將所述電壓門控鈣通道阻斷劑連接到增強水溶解性的聚合物上配製所述藥物組合物。合適的聚合物的示例包括但不限於聚乙二醇、聚-(d-穀氨酸)、聚-(1-穀氨酸)、聚_(d-天冬氨酸)、聚-(1-天冬氨酸)及其共聚物。可以使用分子量在約5，000和約100，000之間，以及分子量在約20，000和約80，000之間的聚穀氨酸,也可以使用分子量在約30，000和約60，000之間的聚穀氨酸。使用基本上如美國專利N0.5，977，163(通過引用併入本文)所述的方案，將所述聚合物通過酯鍵連接到發明的埃博黴素(Epothilone)的一個或多個羥基。在本發明的21-羥基-衍生物的情況下，具體的連接位點包括碳-21的羥基。其他的連接位點包括但不限於碳3的羥基和/或碳7的羥基。
[0473]合適的緩衝劑包括:醋酸和鹽(1-2%重量體積比);檸檬酸和鹽(1-3%重量體積比)；硼酸和鹽(0.5-2.5%重量體積比)；以及磷酸和鹽(0.8-2%重量體積比)。合適的防腐劑包括苯扎氯銨(0.003-0.03% w/v);氯丁醇(0.3-0.9%重量體積比);尼泊金酯(0.01-0.25%重量體積比)和硫柳汞(0.004-0.02%重量體積比)。
[0474]除非文中特別指出，如本文所用的單數形式「一種」和「該」包括複數個所指對象。例如，提到一種「多肽」指一個或者多個多肽
[0475]在提供數值範圍的情況下，除非文中另外明確指明，應當理解為在該範圍及任一其他所描述範圍的上限和下限之間的每一個中間值，到下限單位的十分之一，或在所描述範圍內的中間值均包括在本發明的範圍內。被獨立地包括在這些較小範圍內的這些較小的範圍的上限和下限也都包括在本發明的範圍內，在所描述的範圍內可以有任何明確排除的界限。當所描述的範圍包括一個或者兩個界限時，排除這些所包括的界限的兩者中任一個的範圍也包括在本發明中。
[0476]除非另有說明，在本文中使用的所有技術和科學術語如本發明所屬領域的普通技術人員通常理解的那樣，具有相同的含義。儘管任何與本文中所述的那些類似或等同的方法和材料也可用在本發明的實施和試驗中，但現在對優選的方法和材料進行描述。在本文中所提及的所有公開出版物通過引用的方式併入本文，以結合引用的公開出版物披露和描述這些方法和/或材料。
[0477]本文中討論的公開出版物的提供僅是因為它們公開於本發明的申請日之前。本文中並沒有內容可理解為承認本發明由於在先發明而不能早於這樣的出版物。此外，所提供的
【公開日】也可能不同於需要獨立核實的實際
【公開日】。
[0478]實施例
[0479]提出以下的實施例，以便為本領域普通技術人員提供如何做出和使用本發明的完整公開和描述，並不是用來限制發明人認為的本發明的範圍，也不是用來代表下面的實驗是所有實驗或者僅做了的實驗。已經為確保有關所用數值(例如用量、溫度等等)的準確度作出了努力，但是應當考慮一些實驗誤差和偏差。除非另外指明，份數為重量份，分子量為重均分子量，溫度為攝氏溫度，壓力為大氣壓或接近大氣壓。
[0480]實施例1.預試研究1-蛛網膜下腔出血(SAH)犬模型中尼莫地平製劑對腦血管痙攣的作用
[0481]材料與方法
[0482]製劑
[0483]在存在尼莫地平的情況下通過將聚合物溶液(例如，50-50乙交酯-丙交酯摻合物)與溶劑組合製備微粒大小均勻分布的微粒尼莫地平製劑的測試製劑。將混合物添加到含表面活性劑的水溶液以形成乳液，並且分離出溶劑以產生可流動的微粒尼莫地平製劑。初始的藥物載量是65%，即，65%的尼莫地平和35%的聚合物。平均粒子大小是約52 μ。
[0484]微粒尼莫地平製劑與藥物載體組合以形成本發明的藥物組合物。當用於遞送的裝置是外科注射設備並且遞送部位是在緊鄰蛛網膜下腔中的腦動脈時，將溶媒(例如，鹽水(在磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中的羥丙基甲基纖維素(HPMC))與微粒尼莫地平製劑混合。安慰劑製劑含有在不具有尼莫地平的情況下產生的微粒外加溶媒。
[0485]處理組
·[0486]將總計6隻雄性犬分配到如表1所示的研究。
[0487]表1.處理組分配
【權利要求】
1.一種用於在需要其的哺乳動物中治療與腦損傷相關的遲發性併發症的方法，其中，所述腦損傷包括至少一根腦動脈中斷，所述方法包括: (a)提供一種藥物組合物,所述藥物組合物包括 (i)電壓門控鈣通道阻斷劑的微粒製劑；和任選地 (?)藥學上可接受的載體；以及 (b)通過用於施用治療量的所述藥物組合物的裝置將治療量的所述藥物組合物施用到施用部位， 其中，所述治療量對減少至少一種與腦損傷有關的遲發性併發症的體徵或症狀是有效的，以及 其中，所述至少一種遲發性併發症是遲發性腦缺血(DCI)、許多微血栓栓子、皮層擴散性缺血(CSI)和血管造影性血管痙攣的至少一種。
2.根據權利要求1所述的方法，其中，在所述步驟(b)中，所述用於施用的裝置是外科注射設備並且所述施用部位緊鄰受腦損傷影響的至少一根腦動脈。
3.根據權利要求1所述的方法，其中，在所述步驟(b)中，所述用於施用的裝置是外科注射設備並且所述施用部位是腦室。
4.根據權利要求2所述的方法，其中，所述外科注射設備是針、套管、導管或其組合。
5.根據權利要求3所述的方法，其中，所述微粒製劑是由腦脊液攜帶以接觸所述受腦損傷影響的腦動脈。
6.根據權利要求1所述的方法，其中，與對照比較，所述治療量對增加所述受腦損傷影響的腦動脈的內徑是有效的。
7.根據權利要求1所述的方法，其中，所述腦損傷是動脈瘤、突發創傷性頭部損傷、蛛網膜下腔出血(SAH)或其組合的結果。
8.根據權利要求7所述的方法，其中，所述腦損傷是蛛網膜下腔出血的結果。
9.根據權利要求1所述的方法，其中，所述至少一種與腦損傷相關的遲發性併發症進一步包括腦內血腫、腦室內出血、發熱、行為缺陷、神經功能缺損、腦梗死和神經細胞死亡的至少一種。
10.根據權利要求9所述的方法，其中，改善所述行為缺陷使得改善的行為缺陷包括食慾增加。
11.根據權利要求9所述的方法，其中，改善所述神經功能缺損使得改善的神經功能缺損包括共濟失調或輕癱的改善。
12.根據權利要求1所述的方法，其中，所述藥物組合物在治療所述至少一種與腦損傷相關的遲發性併發症方面發揮優勢局部化的藥理作用。
13.根據權利要求1所述的方法，其中，所述藥物組合物在治療所述至少一種與腦損傷相關的遲發性併發症方面在整個腦部發揮擴散的藥理作用。
14.根據權利要求1所述的方法，其中，所述微粒製劑包括多個微粒，其中，所述微粒呈均勻的大小分布，並且其中每個微粒都包括基質。
15.根據權利要求1所述的方法，其中，所述微粒製劑進一步包括許多浸潰了所述電壓門控鈣通道阻斷劑的微粒。
16.根據權利要求1所述的方法，其中，所述微粒製劑包括微粒的液態懸液。
17.根據權利要求1所述的方法，其中，所述腦室是側腦室、第三腦室、第四腦室或其組口 ο
18.根據權利要求1所述的方法，其中，所述電壓門控鈣通道阻斷劑的微粒製劑包括緩釋化合物。
19.根據權利要求18所述的方法，其中，所述緩釋化合物是聚合物。
20.根據權利要求19所述的方法，其中，所述電壓門控鈣通道阻斷劑置於所述緩釋聚合物上或所述緩釋聚合物中。
21.根據權利要求20所述的方法，其中，所述電壓門控鈣通道阻斷劑的微粒製劑包括聚(D，L-丙交酯-共乙交酯)。
22.根據權利要求20所述的方法，其中，所述電壓門控鈣通道阻斷劑的微粒製劑包括聚(原酸酯)。
23.根據權利要求20所述的方法，其中，所述電壓門控鈣通道阻斷劑的微粒製劑包括聚酐。
24.根據權利要求1所述的方法，其中，所述電壓門控鈣通道阻斷劑是選自由L-型電壓門控鈣通道阻斷劑、N-型電壓門控鈣通道阻斷劑、P/Q-型電壓門控鈣通道阻斷劑或其組合所組成的組。
25.根據權利要求1所述的方法，其中，所述電壓門控鈣通道阻斷劑是二氫吡啶鈣通道阻斷劑。
26.根據權利要求25所述的方法，其中，所述二氫吡啶鈣通道阻斷劑是尼莫地平。
27.根據權利要求1所述的方法，其中，所述藥學上可接受的載體包括凝膠化合物。
28.根據權利要求27所述的方法，其中，所述凝膠化合物是生物可降解水凝膠。
29.根據權利要求1所述的方法，其中，所述藥物組合物不包括所述藥學上可接受的載體。
30.根據權利要求1所述的方法，其中，所述藥學上可接受的載體不包括透明質酸。
31.根據權利要求1所述的方法，其中，所述藥學上可接受的載體包括透明質酸。
32.根據權利要求31所述的方法，其中，所述藥學上可接受的載體包括範圍在0%至5%之間的透明質酸。
33.根據權利要求33所述的方法，其中，所述藥學上可接受的載體包括小於2.3%的透明質酸。
34.根據權利要求33所述的方法，其中，所述藥學上可接受的載體包括小於5%的透明質酸。
35.一種用於在需要其的哺乳動物中治療與腦損傷相關的遲發性併發症的半固態多粒子遞送系統，其中，所述腦損傷包括至少一根腦動脈中斷，所述系統包括: (a)—種藥物組合物,所述藥物組合物包括 (i)電壓門控鈣通道阻斷劑的微粒製劑；和任選地 (?)藥學上可接受的載體；以及 (b)用於將治療量的所述藥物組合物施用到施用部位的裝置； 其中，所述治療量對減少至少一種與腦損傷有關的遲發性併發症的體徵或症狀是有效的。
36.根據權利要求35所述的系統，其中，所述至少一種遲發性併發症是遲發性腦缺血症(DCI)、許多微血栓栓子、皮層擴散性缺血(CSI)和血管造影性血管痙攣的至少一種。根據權利要求31所述的系統，其中，所述用於施用的裝置是外科注射設備並且所述施用部位緊鄰受腦損傷影響的至少一根腦動脈。
37.根據權利要求35所述的系統，其中，所述用於施用的裝置是外科注射設備並且所述施用部位是腦室。
38.根據權利要求37所述的系統，其中，所述外科注射設備是針、套管、導管或其組合。
39.根據權利要求35所述的系統，其中，所述微粒製劑能夠由腦脊液攜帶以接觸所述受腦損傷影響的腦動脈。
40.根據權利要求35所述的系統，其中，與對照比較，所述治療量對增加所述受腦損傷影響的腦動脈的內徑是有效的。
41.根據權利要求35所述的系統，其中，所述腦損傷是動脈瘤、突發性創傷性頭部損傷、蛛網膜下腔出血(SAH)或其組合的結果。
42.根據權利要求41所述的系統，其中，所述腦損傷是蛛網膜下腔出血的結果。
43.根據權利要求35所述的系統，其中，所述至少一種與腦損傷相關的遲發性併發症進一步包括腦內血腫、腦室內出血、發熱、行為缺陷、神經功能缺損、腦梗死和神經細胞死亡的至少一種。
44.根據權利要求43所述的系統，其中，改善所述行為缺陷使得改善的行為缺陷包括食慾增加。
45.根據權利要求43所述的系統，其中，改善所述神經功能缺損使得改善的神經功能缺損包括共濟失調或輕癱的改善。
46.根據權利要求35所述的系統，其中，所述藥物組合物在治療所述至少一種與腦損傷相關的遲發性併發症方面發揮優勢局部化的藥理作用。
47.根據權利要求35所述的系統，其中，所述藥物組合物在治療所述至少一種與腦損傷相關的遲發性併發症方面在整個腦部發揮擴散的藥理作用。
48.根據權利要求35所述的系統，其中，所述微粒製劑包括多個微粒，其中，所述微粒呈均勻的大小分布，並且其中每個微粒都包括基質。
49.根據權利要求35所述的系統，其中，所述微粒製劑進一步包括許多浸潰了所述電壓門控鈣通道阻斷劑的微粒。
50.根據權利要求35所述的系統，其中，所述微粒製劑包括微粒的液態懸液。
51.根據權利要求35所述的系統，其中，所述腦室是側腦室、第三腦室、第四腦室或其組合。
52.根據權利要求35所述的系統，其中，所述電壓門控鈣通道阻斷劑的微粒製劑包括緩釋化合物。
53.根據權利要求52所述的系統，其中，所述緩釋化合物是聚合物。
54.根據權利要求53所述的系統，其中，所述電壓門控鈣通道阻斷劑是安置在所述緩釋聚合物上或所述緩釋聚合物中。
55.根據權利要求52所述的系統，其中，所述電壓門控鈣通道阻斷劑的微粒製劑包括聚(D，L-丙交酯-共乙交酯)。
56.根據權利要求55所述的系統，其中，所述電壓門控鈣通道阻斷劑的微粒物製劑包括聚(原酸酯)。
57.根據權利要求55所述的系統，其中，所述電壓門控鈣通道阻斷劑的微粒製劑包括聚酐。
58.根據權利要求35所述的系統，其中，所述電壓門控鈣通道阻斷劑選自由L-型電壓門控鈣通道阻斷劑、N-型電壓門控鈣通道阻斷劑、P/Q-型電壓門控鈣通道阻斷劑或其組合組成的組。
59.根據權利要求35所述的系統，其中，所述電壓門控鈣通道阻斷劑是二氫吡啶鈣通道阻斷劑。
60.根據權利要求59所述的系統，其中，所述二氫吡啶鈣通道阻斷劑是尼莫地平。
61.根據權利要求35所述的系統，其中，所述藥學上可接受的載體包括凝膠化合物。
62.根據權利要求61所述的系統，其中，所述凝膠化合物是生物可降解水凝膠。
63.根據權利要求35所述的系統，其中，所述藥物組合物不包括所述藥學上可接受的載體。
64.根據權利要求35所述的系統，其中，所述藥學上可接受的載體不包括透明質酸。
65.根據權利要求35所述的系統，其中，所述藥學上可接受的載體是透明質酸。
66.根據權利要求64所述的系統，其中，所述藥學上可接受的載體包括範圍在0%至5%之間的透明質酸。
67.根據權利要求66所述的`方法，其中，所述藥學上可接受的載體包括小於2.3%的透明質酸。
68.根據權利要求66所述的方法，其中，所述藥學上可接受的載體包括小於5%的透明質酸。
【文檔編號】A61K38/16GK103582489SQ201280013759
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2012年2月13日 優先權日:2011年2月11日
【發明者】布賴恩·A·洛伊特納, 駱克·R·麥克唐納 申請人:優勢醫療