含氮雜芳基化合物的衍生物的製作方法

2023-12-03 04:41:36 2

含氮雜芳基化合物的衍生物的製作方法
【專利摘要】本發明涉及一種可調節內源性促紅細胞生成素（EPO）的式Ⅰ所示的含氮雜芳基化合物的衍生物，所述衍生物包括式Ⅰ所示的含氮雜芳基化合物的鈉鹽、葡甲胺鹽、氫溴酸、鹽酸鹽等，其在水性介質中具有優異的溶解度、水穩定性，且本發明人發現其在治療癌症及相關貧血方面有效。式Ⅰ。
【專利說明】含氮雜芳基化合物的衍生物
【技術領域】
[0001]本發明涉及用於調節或增強紅細胞發生和鐵代謝、治療或預防缺鐵和慢性疾病性、癌症相關貧血的含氮雜芳基化合物衍生物。
【背景技術】
[0002]貧血一般是指導致血液中氧的水平降低的血紅蛋白或紅細胞的任何異常。貧血也可以與例如慢性感染、腫瘤疾病、慢性炎症包括接下來發生骨髓的炎症性抑制的病變等慢性疾病相關而發生。慢性疾病性貧血是醫學領域中最常見的症候群之一。慢性疾病性貧血通常與缺鐵相關，ACD可由於鐵的利用度不充分或者在整個機體的鐵是足夠的但血紅蛋白生成缺陷而發生。在慢性疾病性貧血的患者中觀測到許多生理學缺陷，包括紅細胞生成素(EPO)產生降低，骨髓的EPO答應降低、及鐵代謝降低，包括從腸道吸收的鐵減少，跨腸細胞轉運的鐵減少，由膜轉運輔助蛋白或血漿藍蛋白將鐵氧化成為三價鐵狀態的鐵氧化降低，由轉運蛋白和運鐵蛋白受體進行的鐵的結合及攝取降低，及至骨髓的鐵轉運降低。單獨地或協同地，這些生理性缺陷導致了紅細胞生成無效或削弱，引起與血紅蛋白產生減少及氧的轉運降低相關的小紅細胞性貧血和低血色素紅細胞。
[0003]目前針對EPO受體的治療調節或增強紅細胞發生和鐵代謝、治療或預防缺鐵和慢性疾病性貧血的小分子藥物有FG-2216和FG-4592等，這些EPO激動劑可用於在防治或治療葡萄糖耐受不良和/或腎病相關貧血，以及貧血或血細胞相關病症，可用於治療糖尿病。
[0004]癌症病人中，貧血是極為常見的病狀，在任何程度的貧血的病人的血清紅細胞生成素EPO濃度是低過患有例如缺鐵性貧血的病人。現存並沒有很好的治療癌症貧血的方法，曾有嘗試使用重組人紅細胞生成素一直聊癌症貧血，但產生的效果有限，治療與癌症相關貧血的實質需求依然存在，`特別對於以重組人紅細胞生成素EPO治療不起反應的病人來說，有與治療與癌症相關的貧血的新化合物藥物和方法的需求。
[0005]上述FG-4592為一種式I所示結構的含氮雜芳基化合物，其在水中溶解性不高，影響藥效在體內的發揮。藥物的溶解度是影響藥物吸收的眾多因素之一，藥物需要具有在水性介質中具有適合的溶解度，以顯示優選的生物利用率和治療效果。
【權利要求】
1.一種式I所示的含氮雜芳基化合物的衍生物，所述衍生物包括式I所示的含氮雜芳基化合物的鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋰鹽、四丁基銨鹽、葡甲胺鹽、硫酸鹽、苯磺酸鹽、硝酸鹽、三氟乙酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽
2.根據權利要求1所述的含氮雜芳基化合物的衍生物，所述衍生物為一種式II所示的含氮雜芳基化合物:
3.根據權利要求1所述的含氮雜芳基化合物的衍生物，所述衍生物為一種式III所示的含氮雜芳基化合物:

4.根據權利要求2所述的含氮雜芳基化合物的衍生物，其中An+為Na、葡甲胺的陽離子。
5.根據權利要求3所述的含氮雜芳基化合物的衍生物，其中Bn"為氫溴酸、鹽酸的酸根離子。
6.一種藥物組合物，包含權利要求2或3任一項所述化合物為活性成分。
7.根據權利要求6所述的藥物組合物，所述組合物製成口服製劑。
8.根據權利要求7所述的藥物組合物，所述口服製劑是散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、滴丸劑、膜劑。
9.權利要求6所述的藥物組合物在製備預防和治療慢性疾病性貧血、葡萄糖耐受不良和/或腎病相關貧血，以及癌症貧血或血細胞相關病症藥物中的用途。
【文檔編號】A61K31/472GK103694172SQ201310731834
【公開日】2014年4月2日 申請日期:2013年12月26日 優先權日:2013年12月26日
【發明者】關屹, 閆冬 申請人:遼寧億靈科創生物醫藥科技有限公司, 關屹