抗真菌劑及其製備方法和中間體的製作方法

2023-11-11 20:22:52 2

專利名稱：抗真菌劑及其製備方法和中間體的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種抗真菌劑，尤其是，本發明涉及用於治療皮膚真菌病、內臟真菌病等的抗真菌劑。具體來說，本發明涉及含有5元雜環或其稠環的衍生物及其酸加成鹽，它們用作抗真菌劑。而且，本發明涉及製備此衍生物和酸加成鹽的方法，和含有該衍生物及其可藥用鹽的藥物組合物。
更進一步，本發明涉及用作抗真菌劑的唑類化合物的合成中間體及其製備方法。特別是，本發明涉及用於製備對治療皮膚真菌病、內臟微細感染(Visceral micotic infection)等有效的抗真菌劑的合成中間體，及其製備方法。
在抗真菌劑領域中，在此之前已將兩性黴素B(amphoterin B)或其類似物用於如治療深度真菌。然而，唑類合成的抗真菌劑最近得到了發展。但即使在這些唑類的抗真菌劑中，也渴求從其抑制病人免疫功能作用的觀點出發來發展一種極好的真菌劑。
例如，日本專利申請公開(KOKAI)號70885/1982公開了作為唑類合成抗真菌劑的三唑(tirazole)化合物。此外，日本專利申請公開(KOKAI)號224689/1985公開了(1,2,4-三唑-1-基)-甲基-甲醇衍生物。
本發明打算提供一種比常規抗真菌劑更有效的抗真菌劑及其中間體。
本發明人已進行了廣泛的研究。結果，完成了下列發明。
Ⅰ．由下列通式代表的化合物或其鹽 其中R1和R2彼此相同或不同，且各自表示滷原子或氫原子；R3為氫原子或低級烷基；l、r和m可相同或不同，且各自表示0或1；A為N或CH；W表示可具有一個或多個雜原子和可具有一個或多個取代基的芳香環或其稠環，或者W表示芳香環或其稠環，其中可具有一個或多個雜原子或可具有一個或多個取代基的芳香環或其稠環的部分或全部是飽和的，X表示可具有一個或多個取代基和可包含一個或多個選自N、S和O的雜原子的芳香環，可具有一個或多個取代基的鏈烷二基，可具有一個或多個取代基的鏈烯二基，或可具有一個或多個取代基的鏈炔二基；Y為由-S-、＞SO、＞SO2、＞C=S、＞C=O、-O-、＞N-R6、＞C=N-OR6或-(CH2)j-表示的基團，其中R6為氫原子或低級烷基，且j為1-4的整數，並且Z代表氫原子、滷原子、低級烷基、滷代低級烷基、低級烷氧基、滷代低級烷氧基、羥基、硫羥基、硝基、氰基、低級鏈烷醯基、可具有一個或多個取代基的苯基、可具有一個或多個取代基的苯氧基、可具有一個或多個取代基的咪唑基、可具有一個或多個取代基的三唑基、可具有一個或多個取代基的四唑基或可具有一個或多個取代基的氨基，除非當l=1且r=m=0時，W為噻唑環，R3為甲基且Z為氫原子。
Ⅱ．製備旋光活性(2S,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羥基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁腈的方法，包括將旋光活性(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基環氧乙烷與二乙基氰化鋁反應。
Ⅲ．製備旋光活性(2S,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羥基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁腈的方法，包括將旋光活性(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基環氧乙烷與氰化鐿反應。
Ⅳ．立體選擇性地製備旋光活性(2S,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羥基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁腈的方法，包括將旋光活性(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基環氧乙烷與丙酮合氰化氫反應。
Ⅴ．製備下式所示化合物或其酸加成鹽的方法 其中W指取代的噻唑環，且A、R1、R2、R3、X、Y、Z、r和m定義同上，該方法包括將下式所示化合物 其中A、R1、R2和R3定義同上，與下式所示化合物進行反應 其中Hal為Br或Cl，且X,Y,Z,r和m定義同上。
Ⅵ．製備下式所示化合物或其酸加成鹽的方法 其中A、R1、R2、R3、X、Y、Z、r和m定義同上，且W表示取代或未取代的、含氮5元雜環或其稠環，該方法包括將下式所示化合物 其中A、R1和R2定義同上，與下式所示化合物進行反應 其中D為取代或未取代的、含氮5元雜環或其稠環，且Z為H或CH3。
Ⅶ．製備下式所示化合物或其酸加成鹽的方法 其中W意指取代的或未取代的5元雜環或其稠環，且A、R1、R2、R3、X、Y、Z、r和m定義同上，該方法包括將下式所示化合物 與下式所示化合物進行反應 其中R3、X、Y、Z、r和m定義同上。
Ⅷ．製備下式所示化合物或其酸加成鹽的方法 其中A、R1、R2、R3、W、X、Y、Z、r和m定義同上，該方法包括將下式所示化合物 其中A、R1、R2、R3、W、X、Y、Z、r和m定義同上，與間氯過苯甲酸反應，然後再與1,2,4-三唑鈉或1,3-咪唑鈉進行反應。
Ⅸ．含有通式(1)所示化合物或其酸加成鹽和可藥用鹽的藥物組合物 其中R1和R2相同或不同，且各自表示滷原子或氫原子，R3意指氫原子或低級烷基；r和m可以相同或不同，且分別表示0或1；A為N或CH；W表示可具有一個或多個取代基且可含有一個或多個選自N、S和O的雜原子的芳香環或其稠環；X意指可具有一個或多個取代基且可含有一個或多個選自N、S和O的雜原子的芳香環，可具有一個或多個取代基的鏈烷二基，可具有一個或多個取代基的鏈烯二基，或可具有一個或多個取代基的鏈炔二基；Y為-S-、＞SO、＞SO2、＞C=S、＞C=O、-O-、＞N-R6、＞C=N-OR6或-(CH2)j-所示基團，其中R6指氫原子或低級烷基，且j為1-4的整數；並且Z表示氫原子、滷原子、低級烷基、滷代低級烷基、低級烷氧基、滷代低級烷氧基、羥基、硫羥基、硝基、氰基、低級鏈烷醯基、可具有一個或多個取代基的苯基、可具有一個或多個取代基的苯氧基、可具有一個或多個取代基的咪唑基、可具有一個或多個取代基的三唑基、可具有一個或多個取代基的四唑基，或可具有一個或多個取代基的氨基，除非當r=m=O時，W為噻唑環、R3為甲基，且Z為氫原子。
Ⅹ．製備下式所示衍生物或其酸加成鹽的方法 其中A為=CH-或=N-，L和M相同或不同，且各自表示氫原子或滷原子，且R1意指5元雜環，它可含有一個或多個除硫原子外的其它雜原子且具有一個取代基；或5元雜環的稠環，它可含有一個或多個除硫原子外的其它雜原子且具有一個取代基；並具有可含一個或多個雜原子和可具有一個取代基的芳香環；或其部分或全部被飽和的稠環，該方法包括，在製備衍生物或其酸加成鹽的時候，在正烷基鋰存在下，將下列通式所示的2-滷代-苯乙酮加到含有5元雜環或其稠環或其部分或全部被飽和的稠環的化合物中進行反應，然後再將1,2,4-三唑和氫化鈉加到所得的反應產物中進行反應 其中U表示滷原子，且L和M定義同上。Ⅺ．製備下列式通所示衍生物或其酸加成鹽的方法 其中A為-CH-或=N-，L和M彼此相同或不同，且各自表示氫原子或滷原子，和R1意指5元雜環，它可含有一個或多個除硫原子外的其它雜原子並具有一個取代基；或5元雜環的稠環，它可含有一個或多個除硫原子外的其雜原子且具有一個取代基，並具有可含一個或多個雜原子和一個取代基的芳香環；或其部分或全部被飽和的稠環，該方法包括製備衍生物或其酸加成鹽時，將其相應的含有氰基苯基取代的5元雜環與疊氮化鈉和鹽酸三乙胺進行反應。
Ⅻ．製備下列通式所示衍生物或其酸加成鹽的方法 其中A為=CH=或=N-，L和M彼此相同或不同，且各自表示氫原子或滷原子，和R1意指5元雜環，它可含有一個或多個除硫原子之外的其它雜原子且具有一個取代基；或5元雜環的稠環，它可含有一個或多個除硫原子之外的其它雜原子且具有一個取代基，並具有可含一個或多個雜原子並可具有一個取代基的芳香環；或其部分或全部被飽和的稠環，所述衍生物在四唑環的3-或4-位上被烷基取代，該方法包括在製備衍生物或其酸加成鹽時，將其相應的含有四唑苯基取代的5元雜環的衍生物與烷基滷化物進行反應。
ⅩⅢ．製備下列通式所示衍生物或其酸加成鹽的方法 其中A為=CH-或=N-，L和M彼此相同或不同，且各自表示氫原子或滷原子，和R1意指5元雜環，它可含有一個或多個除硫原子之外的其它雜原子且具有一個取代基；或5元雜環的稠環，它可含有一個或多個除硫原子之外的其它雜原子且具有一個取代基；並具有可含一個或多個雜原子並可具有一個取代基的芳香環；或其部分或全部被飽和的稠環，該方法包括在製備衍生物或其酸加成鹽時，將其相應的含有滷代苯基取代的5元雜環與1,2,4-三唑和氫化鈉進行反應。
ⅩⅣ．製備下列通式所示衍生物或其酸加成鹽的方法 其中A為=CH-或=N-,L和M彼此相同或不同，且各自表示氫原子或滷原子，和R1意指5元雜環，它可含有一個或多個除硫原子之外的其它雜原子且具有一個取代基；或5元雜環的稠環，它可含有一個或多個除硫原子之外的其它雜原子且具有一個取代基；並具有可含一個或多個雜原子並可具有一個取代基的芳香環；或其部分或全部被飽和的稠環，該方法包括在製備衍生物或其酸加成鹽時，將其相應的含有(1,2,4-三唑-1-基)乙醇的衍生物進行反應。
ⅩⅤ．製備下列通式所示化合物或其鹽的方法 其中R意指低級烷基，Pr表示羥基保護基，且L為離去基團，該方法包括用保護基保護下列通式所示化合物的羥基 其中R定義同上，且R1表示氫原子或羥基的保護基，形成如下通式所示化合物 其中R、R1和Pr定義均同上，然後使式(2)所示化合物的羧基的保護基脫保護，形成如下通式所示的化合物 其中R和Pr定義同上，再進一步將式(3)所示化合物與式LH所示化合物進行反應，其中L定義如上。
ⅩⅥ．製備下列通式所示化合物或其鹽的方法 其中R意指低級烷基，兩個X彼此相同或不同，且各自表示氫或滷原子，且Pr為羥基保護基，該方法包括將如下通式所示的化合物 其中R和Pr定義同上，且L表示離去基團，與如下通式所示化合物或其活性衍生物進行反應 其中兩個X定義同上，且Y指氯、溴或碘原子。
ⅩⅦ．製備如下通式所示化合物或其鹽的方法 其中R意指低級烷基，兩個X彼此相同或不同，且各自表示氫或滷原子，並且Pr為羥基保護基，該方法包括將如下通式所示的化合物與由甲基三苯基氯化鏻、甲基三苯基溴化鏻或甲基三苯基碘化鏻衍生的三苯基·亞甲基鏻(triphenyl-phosphonium methylide)反應，或者與三甲基甲矽烷基甲基氯化鎂、三甲基甲矽烷基甲基溴化鎂或三甲基甲矽基甲基鋰進行反應， 其中R、兩個X和Pr定義同上。
ⅩⅧ．製備如下式通所示化合物或其鹽的方法 其中R意指低級烷基，兩個X彼此相同或不同，且各自表示氫或滷原子，並且Pr為羥基保護基，該方法包括將如下通式所示的化合物與過氧酸進行反應， 其中R、兩個X和Pr定義同上。
ⅩⅨ．製備如下通式所示化合物或其鹽的方法 其中R意指低級烷基，兩個X彼此相同或不同，且各自表示氫或滷原子，並且Pr為羥基保護基，該方法包括將如下通式所示的化合物與由氯碘甲烷或溴氯甲烷形成的氯甲基鋰進行反應，或與二甲基-氧化鋶甲基化物、二甲基鋶甲基化物、二乙基-氧化鋶甲基化物或二乙基鋶甲基化物進行反應 其中R、兩個X和Pr定義同上。
ⅩⅩ．製備如下通式所示化合物或其鹽的方法 其中R意指低級烷基，兩個X彼此相同或不同，且各自表示氫或滷原子，且Pr為羥基保護基，該方法包括將如下通式所示的化合物與氧化劑進行反應 其中R、兩個X和Pr定義同上。
ⅩⅪ．製備如下通式所示化合物或其鹽的方法 其中R意指低級烷基，兩個X彼此相同或不同且各自表示氫或滷原子，Pr為羥基保護基，R2指低級烷基，且R3表示甲基或低級烷氧基，該方法包括將如下通式所示的化合物與烷氧基二甲基甲矽烷基甲基鎂滷化物或二烷氧基甲基甲矽烷基甲基鎂滷化物進行反應 其中R、兩個X和Pr定義同上。
ⅩⅫ．製備如下通式所示化合物或其鹽的方法 其中R意指低級烷基，兩個X彼此相同或不同且各自表示氫原子或滷原子，且Pr為羥基保護基，該方法包括將如下通式所示化合物在鹼存在下與過氧酸進行反應 其中R、兩個X和Pr定義同上，R2為低級烷基，且R3表示甲基或低級烷氧基。
ⅩⅩⅢ．製備如下式通式所示化合物或其鹽的方法 其中R意指低級烷基，兩個X彼此相同或不同且各自表示氫或滷原子，Pr為羥基保護基，且A指CH或氮原子，該方法包括將如下通式所示化合物與1,2,4-三唑或咪唑，或其鹽進行反應 其中R、兩個X和Pr定義同上。
ⅩⅩⅣ．製備如下通式所示化合物或其鹽的方法 其中R意指低級烷基，兩個X彼此相同或不同且各自表示氫或滷原子，Pr為羥基保護基，且L指離去基團，它包括將如下通式所示化合物滷化、烷基磺化或芳基磺化 其中R、兩個X和Pr定義同上。
ⅩⅩⅤ．製備如下通式所示化合物或其鹽的方法 其中R意指低級烷基，兩個X彼此相同或不相同且各自表示氫或滷原子，Pr為羥基保護基，且A為CH或氮原子，它包括將如下通式所示的化合物與1,2,4-三唑或咪唑、或其鹽進行反應 其中R、兩個X和Pr定義同上，且L表示離去基團。
ⅩⅩⅥ．製備如下通式所示化合物或其鹽的方法 其中R意指低級烷基，兩個X彼此相同或不同且各自表示氫或滷原子，且A指CH或氮原子，它包括解封如下通式所示化合物中的Pr(羥基保護基) 其中R、兩個X和A定義同上，且Pr為羥基保護基。
ⅩⅩⅦ．製備如下通式所示化合物或其鹽的方法 其中R意指低級烷基，兩個X彼此相同或不同且各自表示氫或滷原子，且A為CH或氮原子，它包括將如下通式所示化合物與氧化劑反應 其中R、兩個X和A定義同上。
ⅩⅩⅧ．製備如下通式所示化合物或其鹽的方法 其中R意指低級烷基，兩個X彼此相同或不同且各自表示氫或滷原子，並且A為CH或氮原子，它包括將如下通式所示化合物與羥胺衍生物進行反應 其中R、兩個X和A定義同上。
ⅩⅩⅨ．含有下列通式所示化合物或其鹽和可藥用鹽的藥物組合物 其中R1和R2彼此相同或不同，且各自表示滷原子或氫原子；R3意指氫原子或低級烷基；1、r和m可相同或不同，且各自表示0或1；A為N或CH；W表示可具有一個或多個雜原子且可用一個或多個取代基的芳香環或其稠環，或者W表示芳香環或其稠環，其中可具有一個或多個雜原子且可具有一個或多個取代基的芳香環或其稠環的一部分或全部是飽和的；X表示可具有一個或多個取代基且可包含一個或多個選自N、S和O的雜原子的芳香環，可具有一個或多個取代基的鏈烷二基，可具有一個或多個取代基的鏈烯二基，或可具有一個或多個取代基的鏈炔二基；Y為-S-、＞SO、＞SO2、＞C=S、＞C=O、-O-、＞N-R6、＞C=N-OR6或-(CH2)j-表示的基團，其中R6為氫原子或低級烷基，且j為1-4的整數，並且Z代表氫原子、滷原子、低級烷基、滷代紙級烷基、低級烷氧基、滷代低級烷氧基、羥基、硫羥基、硝基、氰基、低級鏈烷醯基、可具有一個或多個取代基的苯基、可具有一個或多個取代基的苯氧基、可具有一個或多個取代基的咪唑基、可具有一個或多個取代基的三唑基、可具有一個或多個取代基的四唑基或可具有一個或多個取代基的氨基，除非l=1且r=m=0時，W為噻唑環，R3為甲基，且Z為氫原子。
本發明提供一種具有極好抗真菌特性的通式(Ⅰ)所示化合物或其酸加成鹽 其中A為=CH-或=N-，L和M彼此相同或不同且各自表示氫原子或滷原子，和R1意指5元雜環，它可含有一個或多個除硫原子之外的其它雜原子，且具有一個取代基；或具有可含一個或多個雜原子並可具有一個取代基的芳香環的5元雜環的稠環，它可含有一個或多個除硫原子外的其它雜原子，並具有一個取代基；或其部分或全部被飽和的稠環。
本發明的衍生物可通過各種合成途徑來製備。將其中某些方法例舉如下方法A在正丁鋰存在下，將2-氯-2』,4』-二氟苯乙酮加到4-(2,4-二氟苯基)噻唑中，將反應產物進行後處理後，加入1,2,4-三唑和氫化鈉，獲得1-(2,4-二氟苯基)-1-(4-(2,4-二氟苯基)噻唑-2-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-乙醇。方法B(1)在正丁基鋰存在下，將2-氯-2』,4』-二氟苯乙酮加到6-氰基苯並噻唑中，形成1-(2,4-二氟苯基)-1-(6-氰基苯並噻唑-2-基)-2-氯乙醇。
(2)將1,2,4-三唑加到在二甲基甲醯胺中的氫化鈉懸浮液中，將步驟(1)中形成的1-(2,4-二氟苯基)-1-(6-氰基苯並噻唑-2-基)-2-氯乙醇加到該懸浮液中進行反應，由此獲得1-(2,4-二氟苯基)-1-(6-氰苯並噻唑-2-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醇。方法C將1-(2,4-二氟苯基)-1-(4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-乙醇與疊氮化鈉和鹽酸三乙胺進行反應，獲得1-(2,4-二氟苯基)-1-{4-[(4-(5-四唑)苯基)噻唑]-2-基}-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-乙醇。方法D將甲基碘化物與上述方法C中獲得的1-(2,4-二氟苯基)-1-{4-[(4-(5-四唑)-苯基)-噻唑]-2-基}-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醇進行反應，獲得兩個異構體，在該異構體四唑環的3-或4-位被甲基取代。方法E將1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(4-氟苯基)噻唑-5-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醇與1,2,4-三唑和氫化鈉反應，獲得1-(2,4-二氟苯基)-1-{2[(4-(1-1H-1,2,4-三唑)苯基)-噻唑]-5-基}-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醇。方法F將1-(2,4-二氟苯基)-1-(6-氨基硫羰基-苯並噻唑-2-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-基)乙醇與碳酸氫鈉和溴丙酮進行反應，獲得1-(2,4-二氟苯基)-1-(6-(3-甲基噻唑-1-基)-苯並噻唑-2-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醇。方法G將1-(2,4-二氟苯基)-1-(6-氰基苯並噻唑-2-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醇和三乙胺溶於二甲基甲醯胺中。在所得溶液中通放硫化氫氣體進行反應，由此獲得1-(2,4-二氟苯基)-1-(6-氨基硫羰基-苯並噻唑-2-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醇。方法H將1-(2,4-二氟苯基)-1-(6-氨基硫羰基-苯並噻唑-2-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醇與溴代乙醛縮二甲醇進行反應來獲得1-(2,4-二氟苯基)-1-(6-噻唑-1-基)-苯並噻唑-2-基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醇。方法I(1)將1-(2,4-二氟苯基)-1-(4-氨基硫羰基-苯硫-2-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醇與-2-溴代乙基丙酮酸反應，形成1-(2,4-二氟苯基-1-(4-(4-乙氧羰基噻唑-2-基)-苯硫-2-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醇(A)。
(2)將由此獲得的化合物(A)溶於氨飽和的甲醇溶液中，並將所得溶液靜置，因此化合物與氨反應而獲得1-(2,4-二氟苯基)-1-(4-(4-氨基甲醯基噻唑-2-基)-苯硫-2-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醇(B)。
方法J將上述方法Ⅰ步驟(2)中獲得的化合物(B)溶於吡啶中並與磷醯氯反應，獲得1-(2,4-二氟苯基)-1-(4-(4-氰基噻唑-2-基)-苯硫-2-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醇。
作為本發明可使用的溶劑的例子，可提到的有低級醇如甲醇、乙醇、丙醇和丁醇；多元醇如1,2-乙二醇；酮如丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮和環己酮；醚如乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、2-甲氧基乙醇和1,2-二甲氧基乙烷；腈如乙腈和丙腈；酯如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯和鄰苯二甲酸二乙酯；滷代烴如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯和四氯乙烯；芳香族的如苯、甲苯、二甲苯、單氯苯、硝基苯、茚、吡啶、喹啉、可力丁和苯酚；烴如戊烷、環己烷、己烷、庚烷、辛烷、異辛烷和石油醚；胺如乙醇胺、二乙胺、三乙胺、吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、苯胺、二甲基苯胺、苯甲胺和甲苯胺；醯胺如甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基咪唑啉酮、N,N-二甲基乙醯胺和N,N-二甲基甲醯胺；磷醯胺如六甲基磷醯三胺和六甲基亞磷醯三胺；有機酸如甲酸、乙酸、二氟乙酸、三氟乙酸和氯乙酸；亞碸如二甲基亞碸；碳的硫化物如二硫化碳；水；和其它通用的溶劑。這些溶劑可以是單一的或其兩種或多種混合的溶劑。對混合劑的混合比例上沒有強制地特別限定。
可提及的本發明衍生物或其酸加成鹽的可藥用鹽如下。
即，可提及的無機鹽的例子有鹼金屬鹽如鈉鹽和鉀鹽；銨鹽；四乙基銨鹽；季銨鹽如內銨鹽；鹼土金屬鹽如鈣鹽和鎂鹽；和無機酸鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、碳酸鹽和碳酸氫鹽。
除此之外，可提及有機鹽的例子是有機羧酸鹽如乙酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽和酒石酸鹽；有機磺酸鹽如甲磺酸鹽、羥基甲磺酸鹽、羥基乙磺酸鹽、牛磺酸鹽、苯磺酸鹽和甲苯磺酸鹽；胺基酸鹽如精氨酸鹽、賴氨酸鹽、絲氨酸鹽、天冬氨酸鹽、穀氨酸鹽和甘氨酸鹽；胺鹽如三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、普魯卡因鹽、甲基吡啶鹽、二環己基胺鹽、N,N-二苄基乙二胺鹽、N-甲基葡糖胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、三(羥甲基氨基)甲烷鹽和乙氧苯基苄基胺鹽。
而且，本發明提供一種具有極好抗真菌特性的通式(Ⅰ)所示的化合物或其酸加成鹽 其中R1和R2彼此相同或不同且各自表示滷原子或氫原子；R3意指氫原子或低級烷基；r和m可彼此相同或不同且各自為0或1；A為N或CH；W表示芳香環(它可具有一個或多個取代基且可含有一個或多個選自N、S和O的雜原子)或其稠環；X意指可具有一個或多個取代基且可含有一個或多個選自N、S和O的雜原子的芳香環，可具有一個或多個取代基的鏈烷二基，可具有一個或多個取代基的鏈烯二基，或可具有一個或多個取代基的鏈炔二基；Y為-S-、＞SO、＞SO2、＞C=S、＞C=O、-O-、＞N-R6、＞C=N-OR6或-(CH2)j-所示的基團，其中R6為氫原子或低級烷基，且j為1-4的整數；和Z表示氫原子、滷原子、低級烷基、滷代低級烷基，低級烷氧基，滷代低級烷氧基、羥基、硫羥基、硝基、氰基、低級鏈烷醯基、可具有一個或多個取代基的苯基、可具有一個或多個取代基的苯氧基、可具有一個或多個取代基的咪唑基、可具有一個或多個取代基的三唑基、可具有一個或多個取代基的四唑基、或可具有一個或多個取代基的氨基，除非當r=m=0時，W為噻唑環，R3為甲基，且Z為氫原子。
本發明的化合物可通過各種合成途徑來製備，其中某些途徑例舉如下途徑Ⅰ
將下式化合物 其中A、R1、R2和R3定義同上，與下式化合物進行反應 其中Hal為Br或Cl，且X、Y、Z、r和m定義同上，獲得下式所示化合物 其中W為由取代的唑類組成的基團，且A、R1、R2、R3、X、Y、Z、r和m定義同上。途徑Ⅱ．
將下式化合物 其中A、R1和R2定義同上，與下式化合物進行反應 其中D為由取代的或未取代的、含氮5元雜環或其稠環組成的基團，且Z為H或CH3；由此獲得下式所示的化合物 其中W為取代的或未取代的、含氮5元雜環或稠環，且A、R1、R2、R3、X、Y、Z、r和m定義同上。途徑Ⅲ將下式化合物 其中A、R1和R2定義同上，與下式化合物進行反應 其中R3、X、Y、Z、r和m定義同上，由此獲得下式所示的化合物 其中W為由取代的或未取代的5元雜環或稠環組成的基團，且A、R1、R2、R3、X、Y、Z、r和m定義同上。途徑Ⅳ將下式化合物 其中R1、R2、R3、X、Y、Z、r和m定義同上，與間氯過苯甲酸反應，然後再與1,2,4-三唑鈉或1,3-咪唑鈉反應，由此獲得下式所示化合物 其中A、R1、R2、R3、W、X、Y、Z、r和m定義同上。
作為形成本發明化合物的酸加成鹽的酸，可使用常規的無機酸如鹽酸和硫酸，以及有機酸如乙酸和檸檬酸。優選的酸為鹽酸和乙酸。
作為本發明的可使用的溶劑的例子，可提出的有低級醇如甲醇、乙醇、丙醇和丁醇；多元醇如1,2-乙二醇；酮如丙酮、甲乙酮、二乙基酮、和環己酮；醚如乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、2-甲氧基乙醇和1,2-二甲氧基乙烷；腈如乙腈和丙腈；酯如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯和鄰苯二甲酸二乙酯；滷代烴如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯和四氯乙烯；芳香族的如苯、甲苯、二甲苯、一氯苯、硝基苯、茚、吡啶、喹啉、可力丁和苯酚；烴如戊烷、環己烷、己烷、庚烷、辛烷、異辛烷和石油醚；胺如乙醇胺、二乙胺、三乙胺、吡咯烷、哌啶。哌嗪、嗎啉、苯胺、二甲基苯胺、苯甲胺和甲苯胺；醯胺如甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基咪唑啉酮、N,N-二甲基乙醯胺和N,N-二甲基甲醯胺；磷醯胺如六甲基磷醯三胺和六甲亞磷醯三胺；有機酸如甲酸、乙酸、二氟乙酸、三氟乙酸和氯乙酸；亞碸如二甲基亞碸；碳的硫化物和二硫化碳；水；和其它常用溶劑。這些溶劑可以是單一溶劑或其兩種或多種溶劑的混合溶劑。對混合溶劑的混合比例沒有強制地特別限定。
作為本發明化合物或其酸加成鹽的可藥用的鹽，可例舉如下。
即，作為無機鹽的例子，可提及鹼金屬鹽如鈉鹽和鉀鹽；銨鹽；四乙基銨鹽；季銨鹽如內銨鹽；鹼土金屬鹽如鈣鹽和鎂鹽；和無機酸鹽如鹽酸鹽；氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硫酸鹽，碳酸鹽和碳酸氫鹽。
除此之外，作為有機鹽的例子，可提及的是有機羧酸鹽如乙酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽和琥珀酸鹽；有機磺酸鹽如甲磺酸鹽、羥基甲磺酸鹽、羥基乙磺酸鹽、牛磺酸鹽、苯磺酸鹽和甲苯磺酸鹽、羥基甲磺酸鹽、羥基乙磺酸鹽、牛磺酸鹽、苯磺酸鹽和甲苯磺酸鹽；胺基酸鹽如精氨酸鹽、賴氨酸鹽、絲氨酸鹽、天冬氨酸鹽、穀氨酸鹽和甘氨酸鹽；和胺鹽如三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、普魯卡因鹽、甲基吡啶鹽、二環己基胺鹽、N,N-二苄基乙二胺鹽、N-甲基葡萄糖胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、三(羥甲基氨基)甲烷鹽和乙氧苯基苄基胺鹽。
而且，本發明提供一種下列通式所示化合物或其鹽的製備方法 其中R意指低級烷基，Pr表示羥基保護基且L為離去基團，它包括用保護基保護下列通式所示化合物的羥基 其中R定義同上，且R1表示氫原子或羧基保護基，以形成下列通式所示化合物 其中R、R1和Pr定義同上，使式(2)的羧基保護基脫保護，形成下式所示化合物 其中R和Pr定義同上，再將式(3)化合物與式LH(其中L表示離去基團)所示化合物的反應；一種製備以下通式所示化合物或其鹽的方法 其中R意指低級烷基、兩個X彼此相同或不同且各自表示氫原子或滷原子，且Pr為羥基保護基，它包括將下列通式所示化合物 其中R和Pr定義同上，且L表示離去基團，與下列通式所示化合物或其活性衍生物進行反應 其中兩個X定義同上，且Y代表氯原子、溴原子或碘原子；一種製備下列通式所示化合物或其鹽的方法 其中R意指低級烷基，兩個X彼此相同或不同且表示氫原子或滷原子，且Pr為羥基保護基，它包括將下列通式所示化合物 其中R、X和Pr定義同上，與由甲基三苯基氯化鏻、甲基三苯基溴化鏻或甲基三苯基碘化鏻衍生的三苯基·亞甲基鏻反應，或者與三甲基甲矽烷基甲基氯化鎂、三甲基甲矽烷基甲基溴化鎂或三甲基甲矽烷基甲基鋰進行反應一種製備下列通式所示化合物或其鹽的方法 其中R意指低級烷基，兩個X彼此相同或不同且表示氫原子或滷原子，且Pr為羥基保護基，它包括將一列通式所示化合物 其中R、X和Pr定義同上，與過氧酸進行反應；一種製備下列通式所示化合物或其鹽的方法 其中R意指低級烷基，兩個X彼此相同或不同且表示氫原子或滷原子，且Pr表示羥基保護基，它包括將下列通式所示化合物 其中R、X和Pr定義同上，與由氯碘甲烷或溴碘甲烷形成的氯甲基鋰進行反應，或者與二甲基·亞甲基氧鋶或二甲基·亞甲基鋶進行反應；一種製備下列通式所示化合物及其鹽的方法 其中R意指低級烷基，兩個X彼此相同或不同且表示氫原子或滷原子，且Pr表示羥基保護基，包括將下列通式所示化合物與氧化劑進行反應 其中R、X和Pr定義同上；一種製備下列通式所示化合物及其鹽的方法 其中R意指低級烷基，兩個X彼此相同或不同且表示氫原子或滷原子，Pr為羥基保護基，R2表示低級烷基且R3表示甲基或低級烷氧基，它包括將下列通式所示化合物與烷氧基二甲基甲矽烷基甲基鎂滷化物或二烷氧基甲基甲矽烷基甲基鎂滷化物進行反應 其中R、X和Pr定義同上；一種製備下列通式所示化合物或其鹽的方法 其中R意指低級烷基，兩個X彼此相同或不同且表示氫原子或滷原子，Pr表示羥基保護基，它包括將下列通式所示化合物與過氧酸在鹼存在下進行反應 其中R、X和Pr定義同上，R2代表低級烷基，且R3代表甲基或低級烷氧基；一種製備下式所示化合物及其鹽的方法 其中R意指低級烷基，兩個X彼此相同或不同且表示氫原子或滷原子，Pr指羥基保護基且A為CH或氮原子，它包括將下列通式所示化合物與1,2,4-三唑或咪唑或其鹽進行反應 其中R、X和Pr定義同上；一種製備下列通式化合物及其鹽的方法 其中R意指低級烷基，兩個X彼此相同或不同且表示氫原子或滷原子，Pr羥基保護基，且L為離去基團，它包括滷化、烷基磺化經或芳基磺化下列通式所示化合物 其中R、X和Pr定義同上；一種製備下列通式所示化合物或其鹽的方法 其中R意指低級烷基，兩個X彼此相同或不同且表示氫原子或滷原子，Pr為羥基保護基，且A為CH或氮原子，它包括將下式所示化合物與1,2,4-三唑或咪唑或其鹽進行反應 其中R、X和Pr定義同上且L為離去基團；一種製備下列通式所示化合物或其鹽的方法 其中R意指低級烷基，兩個X彼此相同或不同且表示氫原子或滷原子，Pr為羥基保護基，且A為CH或氮原子，它包括將下式所示化合物或其鹽的羥基保護基Pr脫保護 其中R、X、Pr和A定義同上；一種製備下列通式所示化合物或其鹽的方法 其中R意指低級烷基，兩個X彼此相同或不同且表示氫原子或滷原子，且A為CH或氮原子，它包括下列通式所示化合物與氧化劑進行反應 其中R、X和A定義同上；和一種製備下列通式化合物或其鹽的方法 其中R意指低級烷基，兩個X彼此相同或不同且表示原子或滷原子，且A為CH或氮原子，它包括將下式所示化合物與羥胺-O-磺酸進行反應 其中R、X和A定義同上。
這些方法涉及製備用於製備抗真菌劑的合成中間體的方法。
本發明的進一步涉及用作合成中間體的下列化合物或其鹽。即，本發明涉及下列通式所示化合物或其鹽； 其中R意指低級烷基，Pr表示羥基保護基，且L表示離去基團；下列通式所示化合物或其鹽； 其中R意指低級烷基，兩個X彼此相同或不同且表示氫原子或滷原子，Pr為羥基保護基，且Q表示氧原子或CH2；下列通式所示化合物或其鹽； 其中R意指低級烷基，兩個X彼此相同或不同且表示氫原子或滷原子，且Pr為羥基保護基；下列通式所示化合物或其鹽 其中R意指低級烷基，兩個X彼此相同或不同且表示氫原子或滷原子，且Pr為羥基保護基，M表示羥基或離去基團；和下列通式所示化合物及其鹽； 其中R意指低級烷基，兩個X彼此相同或不同且表示氫原子或滷原子，Pr為羥基保護基，且A表示CH或氮原子。
下面詳述本發明和文中所用的術語。R意指低級烷基。該低級烷基指含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、正己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等等。優選的基團包括甲基、乙基、丙基等。
R1表示氫原子或羧基保護基。
本文所使用的羧基保護基可為通常在有機合成領域中作為羧基保護基的任何已知基團，並且不作特別的限定。可例舉的羧基保護基包括例如，含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基，如甲基、乙基、異丙基和叔丁基；滷代低級烷基，如2-碘代乙基和2,2,2-三氯乙基；低級烷氧基烷基；如甲氧基甲基，乙氧基甲基和異丁氧基甲基；低級脂族酸基烷基如乙酸基甲基、丙酸基甲基、丁酸基甲基和新戊酸基甲基；低級烷氧基羰基氧烷基，如甲氧基羰基氧甲基、1-甲氧基羰基氧乙基、乙氧基羰基氧甲基、1-乙氧基羰基氧乙基和2-甲氧基羰基氧乙基；芳烷基，如苄基、對-甲氧基苄基、鄰硝基苄基和對硝基苄基；二苯甲基和2-苯並[c]呋喃酮基；(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜戊環-4-基)-甲基等等。
這些羰基保護基的脫保護可通過常規方法來完成，如水解，還原等，這取決於所使用保護基的類型。
Pr表示羥基保護基。
本文所使用的羥基保護基團可以是有機合成領域中用作羥基保護基的任何已知基團，並且不受到特別的限制。羥基保護基的例子包括，例如，低級烷基甲矽烷基，如三甲基甲矽烷基、叔丁基二甲基甲矽烷基等；低級烷基芳基甲矽烷基，如叔丁基二苯基甲矽烷基等；低級烷氧基甲基，如甲氧基甲基，2-甲氧基乙氧基甲基等，例如，四氫吡喃基；芳烷基，如苄基，對甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、鄰硝基苄基、對硝基苄基、三苯甲基、甲氧基三苯甲基、二甲氧基三苯甲基等；醯基，如甲醯基、乙醯基等；低級烷氧基羰基，如叔-丁氧基羰基、2-碘代乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基等；鏈烯基氧羰基，如2-丙烯基氧羰基、2-氯-2-丙烯基氧羰基、3-甲氧基羰基-2-丙烯基氧羰基、2-甲基-2-丙烯基氧羰基、2-丁烯基氧羰基、肉桂基氧羰基等；芳烷基氧羰基，如苄基氧羰基、對甲氧基苄基氧羰基、鄰硝基苄基氧羰基、對硝基苄基氧羰基等。
這些羥基保護基脫保護可通過常規方法來完成，如水解、還原等，它取決於所使用保護基的類型。
L為離去基團。
本文所使用的離去基團可以是有機合成領域中作為離去基團的任何已知基團，並且不受特別的限定。離去基團的例子包括，例如，滷原子，如氯原子、溴原子、碘原子等；烷硫基，如甲硫基、乙硫基、丙硫基等；芳硫基，如苯硫基、甲苯硫基、2-吡啶硫基等；烷基磺醯氧基，如甲磺醯氧基，三氟甲磺醯氧基、乙磺醯氧基、丙磺醯氧基等；芳基磺醯氧基，如，苯磺醯氧基、甲苯磺醯氧基等；鏈烷醯氧基，如乙醯氧基、三氟乙醯氧基等；烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基等；烷氨基，如甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基等；二烷氨基，如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、甲基乙基氨基、乙基丙基氨基、甲基丙基氨基等；和取代的磷醯氧基，如二苯氧基磷醯氧基等。因此，在本發明反應中所使用的活化劑包括，例如，酸酐，如三氟乙醯酐、甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐、對甲苯磺酸酐等；醯氯，如甲磺醯氯、對甲苯磺醯氯、氯代磷酸二苯酯，也包括2-巰基吡啶、草醯氯、亞硫醯氯、亞硫醯溴等。
兩個X彼此相同或不同且表示氫原子或滷原子。滷原子的例子包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
Y意指氯原子、溴原子或碘原子。例如通過用金屬如Mg激活Y形成滷化鎂(-MgY)可獲得下列通式所示化合物的活性衍生物而形成格利雅試劑 其中兩個X彼此相同或不同且表示氫原子或滷原子，且Y代表氯原子、溴原子或碘原子。
本文所使用的過氧酸可以是有機合成中常用的任何過氧酸，並且不受特別的限制。過氧酸的例子包括，例如有機過氧酸，如間氯過苯甲酸(metha chloroperbenzoic acid)(m CPBA)、過乙酸等，以及過氧化氫水溶液。間氯過苯甲酸是優選的。
本文所使用的氧化劑可以是任何有機合成中常用作氧化劑的那些，並且不受特別的限制。氧化劑的例子可以包括，例如，四氧化鋨、高錳酸鉀等。
烷氧基二甲基甲矽烷基甲基鎂滷化物意指用與上述低級烷基相應的烷氧基取代的二甲基甲矽烷基甲基鎂滷化物，並且具體包括甲氧基二甲基甲矽烷基甲基氯化鎂，甲氧基二甲基甲矽烷基甲基溴化鎂，乙氧基二甲基甲矽烷基甲基氯化鎂，乙氧基二甲基甲矽烷基甲基溴化鎂，丙氧基二甲基甲矽烷基甲基氯化鎂，異丙氧基二甲基甲矽烷基甲基氯化鎂，丙氧基二甲基甲矽烷基甲基溴化鎂，異丙氧基二甲基甲矽烷基甲基溴化鎂等。
二烷氧基甲基甲矽烷基甲基鎂滷化物意指用與上述低級烷基相應的烷氧基取代的甲基甲矽烷基甲基鎂滷化物，具體包括
二甲氧基甲基甲矽烷基甲基氯化鎂，二甲氧基甲基甲矽烷基甲基溴化鎂，二乙氧基甲基甲矽烷基甲基氯化鎂，二乙氧基甲基甲矽烷基甲基溴化鎂，二丙氧基甲基甲矽烷基甲基氯化鎂，二丙氧基甲基甲矽烷基甲基溴化鎂，二丁氧基甲基甲矽烷基甲基氯化鎂，二丁氧基甲基甲矽烷基甲基溴化鎂等。
本文所使用的鹼可以是有機合成領域常用作鹼的任何已知鹼，並且不受特別的限制。鹼的例子包括，例如，碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫化鈉、氫化鉀、叔丁氧鉀、吡啶、二甲基氨基吡啶基、三甲胺、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N,N-二甲基苯胺，1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、喹啉、異喹啉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、丁基鋰等。
A為CH或氮原子。
R2表示低級烷基，該低級烷基定義同上。
R3表示甲基或低級烷氧基。低級烷氧基與上述低級基相應，具體為含1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，並且包括，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基。1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、正己氧基、異己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基等。
Q表示氧原子或CH2。
M表示羥基或離去基團。該離去基團定義同上。
所使用的鹽不受其類型的限制，並且包括，例如，無機酸的加成鹽，如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、高氫酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等；有機羧酸的加成鹽，如乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、三氟乙酸鹽等；有機磺酸的加成鹽，如甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、羥基甲磺酸鹽、羥基乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、牛磺酸鹽等；胺的加成鹽，如三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、普魯卡因鹽、甲基吡啶鹽、二環己基胺鹽、N,N-』-二苯甲基乙二胺鹽、N-甲基葡糖胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、三(羥甲基氨基)甲烷基、乙氧苯基苄基胺鹽等；鹼金屬的加成鹽，如鈉鹽、鉀鹽等；鹼土金屬的加成鹽、如鎂鹽、鈣鹽等；胺基酸的加成鹽，如精氨酸鹽、賴氨酸鹽、絲氨酸鹽、甘氨酸鹽、天冬氨酸鹽、穀氨酸鹽等。
可藥用的鹽意指製備藥物常用的常規鹽。
本文使用的羥胺衍生物可以是在有機合成中通常可從甲醯基衍生氰基的任何化合物，並且不受特別的限定，它包括，例如，羥胺-O-磺酸等。
以下將描述下面總反應式所示的本申請的製備方法。
途徑A-1為保護式(101)所示化合物羥基的途徑[其中R和R1定義同上。下同]。根據現有技術已知的方法保護羥基，可製備式(102)所示化合物[其中Pr定義同上。下同]，其羥基已按這種方式保護。按照，例如Green的「Protective Groups in Organic Synthesis (A Wiley-Interscience Publication CO.,)」所述方法可製備用各種保護基保護的羥基。
途徑A-2為解封式(102)所示化合物的羧基保護基的途徑。類似於途徑A-1，在該途徑中，按照常規方法，例如，用酸或鹼水解或催化還原，解封羧酸的保護基，可製備式(103)所示化合物。更具體地，通過在不抑制反應的溶劑中，將式(102)化合物與鹽酸、三氟乙酸、乙酸、氫溴酸、甲酸、tosic acid、過氧化氫、三甲基甲矽烷基氯化物、叔丁醇鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、肼、碳酸鉀、碳酸鈉、三氟化硼、三溴化硼、滷化鋁、四丁基氟化銨或類似物進行反應可完成解封。
途徑A-3為將離去基團(L)加到式(103)所示化合物上的過程。通過將式(103)所示化合物與活化劑，例如，酸酐如三氟乙酸酐、甲磺醯酐、三氟甲磺酸酐或對甲苯磺酸酐；醯氯，例如，甲磺醯氯、對甲苯磺醯氯、氯磷酸二酯、草醯氯或亞硫醯氯；或2-硫基吡啶進行反應，可獲得式(104)化合物。如果需要，根據所使用試劑的活性可使用縮合劑如二環己基碳化二亞胺(DCC)。
在途徑B-1中，通過將式(104)所示化合物與下式所示化合物 [其中X和Y定義同上，下同]、或其活性衍生物(例如，其中Y為由金屬鎂活化的-MgCl、-MgBr或-MgI的格利雅試劑)進行反應，可製備式(104)中離去基團L被二取代的苯基置換的式(105)化合物。
在途徑C-1中，通過將式(105)所示化合物與三苯基·亞甲基鏻(它是通過用鹼如丁基鋰處理甲基三苯基氯化鏻，甲基三苯基溴化鏻或甲基三苯基碘化鏻而產生)反應(稱為維悌希反應)，或通過與三甲基甲矽烷基甲基氯化鎂、三甲基甲矽烷基甲基溴化鎂或三甲基甲矽烷基甲基鋰反應而形成甲矽烷基醇中間體，再用三氟化硼醚複合物或類似物將甲矽烷基醇中間體脫甲矽烷醇化，可製備式(106)所示的烯烴化合物。
途徑D-1為環氧化式(106)所示烯烴化合物的途徑。所用的環氧化劑不受特別的限制，只要它是能環氧化雙鍵的試劑。然而，作為其例子，可提及有機過氧酸如間氯過苯甲酸(mCPBA)和過乙酸，和過氧化氫水溶液。優選地，可通過與間氯過苯甲酸反應來製備式(107)所示的環氧化物。
也可通過下列途徑E-1來獲得式(107)所示的環氧化物。即，將式(105)化合物與氯甲基鋰(由氯碘甲烷或溴碘甲烷加鹼如丁基鋰形成的)反應，或者與二甲基·亞甲基鋶氧、二甲基·亞甲基鋶、二乙基·亞甲基鋶氧或二乙基·亞甲基鋶反應可製備環氧化物。
途徑F-1為式(107)所示環氧化物直接開環與咪唑環或1,2,4-三唑環結合的反應。可通過式(107)所示環氧化物與咪唑或1,2,4-三唑的鹼金屬鹽(它是通過鹼金屬氫化物如氫化鈉、氫化鋰或氫化鉀與咪唑或1,2,4-三唑在溶劑中混合而獲得的)反應獲得式(108)所示的化合物[其中A為氮原子或CH。下同]。
途徑G-1為解封羥基保護基的途徑。該羥基保護基可通過現有技術中已知的方法來解封。例如，它可通過以上給出的Green的文獻所述的方法來進行。
途徑H-1為用氧化劑將烯烴化合物氧化為1,2-乙二醇的途徑。用氧化劑如四氧化鋨或高錳酸鉀處理式(106)所示化合物可製備式(110)所示化合物。
途徑I-1為式(105)所示化合物轉化為(110)所示化合物的途徑。在該途徑中，式(110)所示化合物可通過式(105)所示化合物與烷氧基二甲基甲矽烷基甲基鎂滷化物或二烷氧基甲基甲矽烷基甲基鎂滷化物反應形成下列通式所示化合物 [其中R2為低級烷基，且R3表示甲基或低級烷氧基，下同]，然後再將由此獲得的化合物與過氧酸在鹼存在下反應來製備。
途徑J-1為式(110)所示化合物的伯羥基被離去基團L取代的途徑。該方法可按途徑A-3來進行。式(111)所示化合物可通過式(110)化合物與(優選地)醯氯如甲磺醯氯、對甲苯磺醯氯、氯磷酸二苯酯、草醯氯或亞硫醯氯反應來製備。
在途徑J-2中，通過按途徑F-1進行反應，可用咪唑基或1,2,4-三唑基置換式(111)所示化合物的離去基團L。
途徑K-1為將式(109)所示化合物的伯羥基氧化為甲醯基的途徑。該伯羥基的氧化可按現有技術已知的方法進行。通過使用，例如，金屬如鉻、錳或銀的鹽或氧化物，或二甲基亞碸(DMSO)類型的有機氧化劑來進行該反應是容易的。作為試劑，可使用，例如，鉻酸·吡啶複合物、氯鉻酸吡啶或重鉻酸吡啶。另外，使用草酸氯的DMSO氧化法是常用的。
途徑L-1為式(112)所示化合物的甲醯基被氰基置換的途徑。式(113)所示化合物可通過式(112)所示化合物與羥胺衍生物如羥胺磺酸反應來製備。
途徑M-1和N-1為製備抗真菌劑的過程，該抗真菌劑是式(115)所示的最終化合物。在這些途徑中，顯示極好抗真菌活性的由式(115)所示的化合物可通過將硫化氫加到式(113)所示的化合物中而形成式(114)所示化合物、然後再將所獲得的化合物與2-溴-4』-甲基硫代苯乙酮反應來製備。
本發明中可使用的溶劑不受特別的限制，只要他們不妨礙反應且常用在有機合成中。然而，作為其例子，可提及低級醇如甲醇、乙醇、丙醇和丁醇；多元醇如1,2-乙二醇和甘油；酮如丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮和環己酮；醚如乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、2-甲氧基乙醇和1,2-二甲氧基乙烷；腈如乙腈和丙腈；酯如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯和鄰苯二甲酸二乙酯；滷代烴如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯和四氯乙烯；芳香族的如苯、甲苯、二甲苯、一氯苯、硝基苯、茚、吡啶、喹啉、可力丁和苯酚；烴如戊烷、環己烷、己烷、庚烷、辛烷、異辛烷和石油醚；胺如乙醇胺、二乙胺、三乙胺、吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、苯胺、二甲基苯胺、苯甲胺和甲苯胺；醯胺如甲醯胺、N-甲基吡啶烷酮、N,N-二甲基咪唑啉酮、N,N-二甲基乙醯胺和N,N-二甲基甲醯胺；磷醯胺如六甲基磷醯三胺和六甲基亞磷醯三胺；有機酸如甲酸、乙酸、二氟乙酸、三氟乙酸和氯乙酸；亞碸如二甲基亞碸；碳的硫化物如二硫化碳；水；和其它常用溶劑。這些溶劑可以是單一溶劑或其兩種或多種溶劑的混合溶劑。混合溶劑的混合比例不受特別的限制。
在以上途徑中，如果需要，所形成的產物可按現有技術中已知的方法如矽膠或類似物的柱色譜進行純化，而且如果需要，可進行解封其保護基的反應。保護基的解封可通過將產物還原(如催化還原)或溶劑分解來進行。
除此之外，下式所示化合物或其鹽 下列通式所示化合物或其鹽； 下列通式所示化合物或其鹽； 下列通式所示化合物或其鹽； 和下列通式所示化合物或其鹽； [其中式(116)到(120)中，R、Pr、L、X、Q、M和A定義均同上]在本申請製備方法中和在具有極好抗真菌活性化合物的合成中是有用的。
這裡，在本發明的化合物及製備方法中，在其分子中有手性碳原子的立體異構體以S構型或R構型存在。除此之外，由於具有雙鍵，存在E或Z型幾何異構體。為方便起見，在本說明書中描述一種構型。然而，其兩種化合物及其混合物均包含在本發明中。為了方便起見，本發明的化合物不受所述化學式所示化合物的限制。光學異構體可通過常規光學拆分技術分離，同時，非對映體可採用常用的分離方法如色譜進行分離。
當打算製備單一異構體時，按照本申請的相應製備方法，可立體選擇性地或對映選擇性地進行製備。
鑑於抗真菌活性的觀點，空間上優選地使用以旋光活性羥基-2-甲基丙酸(S)甲酯作為通式(101)化合物或原料的製備方法來完成以上製備過程，以便在保持其立體結構的同時形成通式(113)的化合物，由此獲得旋光活性(2S,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羥基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁腈作為通式(113)的化合物，和獲得用於具有此立體結構合成的中間體。
根據本申請，例如，可製備下列通式所示的新的化合物或其鹽 其中兩個X彼此相同或不同且各自為滷原子或氫原子；R4表示氫原子或低級烷基，r和m彼此相同或不同且各自為0或1；A為N或CH；W表示可具有一個或多個取代基並可含一個或多個選自N、S和氧的雜原子的芳香環，或其稠環；E為可具有一個或多個取代基且可含有一個或多個選自N、S和O的雜原子的芳香環、可具有一個或多個取代基的鏈烷二基、可具有一個或多個取代基的鏈烯二基，可具有一個或多個取代基的鏈炔二基；G為式-S-、＞SO、＞SO2、＞C=S、＞C-O、-O-、＞N-R5、＞C=N-OR5或-(CH2)j-所示的基團，其中R5為氫原子或低級烷基、且j為1-4的整數；並且Z表示氫原子、滷原子、低級烷基、滷代低級烷基、低級烷氧基、滷代低級烷氧基、羥基、硫羥基、硝基、氰基、低級鏈烷醯基、可具有一個或多個取代基的苯氧基、可具有一個或多個取代基的咪唑基、可具有一個或多個取代基的三唑基、可具有一個或多個取代在的四唑基、或具有一個或多個取代基的氨基。
下文將更詳細地描述本發明的某些實施例。然而，本發明不受這些實施例的限制。在下列實施例中，1H NMR譜是用Varian Company製造的FT NMR(400MHz)測量的。
另外，下文中的Tr、Ms、MOM、TBDPS和Bn分別表示三苯甲基、甲磺醯基、甲氧基甲基、叔丁基二苯基甲矽烷基和苄基。實施例下文將通過實施例、實驗實施例和製備實施例更具體地描述本發明。但本發明不只限制於這些實施例、實驗實施例和製備實施例。實施例11-(2,4-二氟苯基)-1-(4-(2,4-二氟苯基)噻唑-2-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醇的合成。 將4-(2,4-二氟苯基)噻唑(330mg)溶於乙醚(3ml)後，將該溶液在氮氣氛下冷卻至-78℃，加入1.6M正丁基鋰的己烷溶液(1.06ml)，並且將所得到的混合物攪拌約10分鐘。滴加2-氯-2』,4』-二氟苯乙酮(306mg)的四氫呋喃溶液到該混合物中後，將該液體反應混合物加熱至-20℃，加入氯化銨水溶液。用乙酸乙酯萃取該反應混合物。以硫酸鎂乾燥有機層後，減壓蒸除溶劑。該殘餘物溶於二甲基甲醯胺(3ml)中生成溶液(A)。另一方面，製備含有1,2,4-三唑(350ml)和60％氫化鈉(135mg)的二甲基甲醯胺溶液(3ml)(B)。然後將溶液(B)加至溶液(A)中，並將該混合物於60℃加熱6小時。將乙酸乙酯和水加到該液體反應混合物中，並用水洗滌有機層數次，蒸除該溶劑。隨後將該殘餘物於矽膠柱上進行色譜，用乙醚重結晶含有目的化合物的餾分，由此得到標題化合物(390mg)。隨後所述的表1顯示了其物理性質。實施例2(1)1-(2,4-二氟苯基)-1-(6-氰基-苯並噻唑-2-基)-2-氯乙醇的合成 將6-氰基苯並噻唑(1.60g)溶於四氫呋喃(80ml)後，使該溶液在氮氣氛下冷卻至-98℃，用10分鐘將1.6M正丁基鋰的己烷溶液(5.9ml)滴加到該溶液中，並將所得的混合攪拌5分鐘。滴加2-氯-2』,4』-二氟苯乙酮(2.85g)的四氫呋喃(20ml)溶液到該混合物中。將該液體反應混合物加熱至-10℃後，往其中加入氯化銨溶液。將該混合物加熱至室溫後，取出有機層並減壓蒸除溶劑。用乙酸乙酯萃取水層，該萃取液與有機層的殘餘物合併。該有機層用水洗滌，再用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾。隨後將該殘餘物在矽膠柱上進行色譜(溶劑己烷/乙酸乙酯=20/1，然後，己烷/乙酸乙酯=5/1)，由此得到目的化合物(1.49g)。
(2)1-(2,4-二氟苯基)-1-(6-氰基-苯並噻唑-2-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-乙醇的合成 將氫化鈉(440mg)懸浮於二甲基甲醯胺(10ml)中，並將1,2,4-三唑(948mg)加至該懸浮液中，再往其中加入1-(2,4-二氟苯基)-1-(6-氰基苯並噻唑-2-基)-2-氯乙醇(1.49g)的二甲基甲醯胺(10ml)溶液。將該混合物於60℃加熱4小時。該液體反應混合物冷卻至室溫後，將乙酸乙酯和水加入其中。將分離的有機層用水洗滌3次，再用硫酸鎂乾燥，之後再蒸除溶劑。該殘餘物在二氯甲烷-二異丙基醚中重結晶，得到目的化合物(1.17g)熔點170-172℃。實施例31-(2,4-二氟苯基)-1-{4-[4-(5-四唑)-苯基)噻唑]-2-基}-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醇的合成 將1-(2,4-二氟苯基)-1-(4-(4-氰基苯基)-噻唑-2-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醇(熔點195-198℃)(400mg)溶於二甲基甲醯胺(1.2ml)。往該溶液中加入疊氮化鈉(191mg)和鹽酸三乙胺(404mg)。所得混合物於100℃加熱過夜(12小時)。過濾除去不溶物後，蒸除溶劑，該殘餘物溶於少量(各約2ml)的丙酮和乙酸乙酯中。將水加到該溶液中，用濃鹽酸調節該溶液的pH至約4。過濾收集該生成的沉澱，用水洗，然後乾燥，由此得到標題化合物(380mg)。熔點252-254℃。隨後所述表2顯示了其物理特性。實施例41-(2,4-二氟苯基)-1-{4-[4-(5-(3-甲基)四唑)-苯基)噻唑]-2-基}-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醇[結構式A]和1-(2,4-二氟苯基)-1-{4-[4-(5-(4-甲基)四唑)-苯基)噻唑]-2-基}-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醇[結構式B]的合成結構式A 結構式B 將實施例3得到的1-(2,4-二氟苯基)-1-{4-[(4-(5-四唑)-苯基)-噻唑]-2-基}-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醇(320mg)溶於二甲基甲醯胺(3ml)中。往該溶液中加入碳酸銫(231mg)並將該混合物於60℃攪拌30分鐘，然後冷卻至室溫。加入甲基碘(0.048ml)，再將所得混合物於室溫下的攪拌過夜。在該混合物中加入水並用乙酸乙酯萃取。該萃取液在減壓下蒸除溶劑後，將殘餘物上矽膠柱進行色譜，，由此通過用1％甲醇·氯仿洗脫得到結構式A的化合物[熔點188-191℃]，然後用2％甲醇·氯仿洗脫得到結構式B的化合物[雙熔點110-115℃和185-187℃](60mg)。隨後所述表2顯示了它們的物理特性。實施例51-(2,4-二氟苯基)-1-[2-(4-1H-1,2,4-三唑-1-基)-苯基)-噻唑-5-基)]-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醇的合成 將1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(4-氟苯基)-噻唑-5-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醇的二甲基甲醯胺(3ml)溶液滴加到由1H-1,2,4-三唑(168mg)和60％氫化鈉(81mg)製備的二甲基甲醯胺(3ml)溶液中。將所得混合物於100℃加熱30小時。該液體反應混合物冷卻至室溫後，加入水並用乙酸乙酯萃取。蒸除該萃取液的溶劑，然後將所得殘餘物上矽膠柱進行色譜(用3％甲醇·乙酸乙酯洗脫)，由此得到該標題化合物(60mg)。隨後所述的表2顯示了其物理特性。實施例61-(2,4-二氟苯基)-1-(6-硫代-氨基甲醯基苯並噻唑-2-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醇的合成
將1-(2,4-二氟苯基)-1-(6-氰基苯並噻唑-2-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醇(418mg)和三乙胺(500ml)溶於二甲基甲醯胺(4ml)中。在用冰水冷卻的同時，往所得溶液中通入硫化氫氣體5分鐘。於室溫放置6小時後，往該溶液中加入水和乙酸乙酯使其分層。有機層用水洗滌兩次，再用鹽水洗滌並用硫酸鎂乾燥。蒸除溶劑，得到目的化合物(437mg)。隨後所述表2中顯示了其物理特性。實施例71-(2,4-二氟苯基)-1-(6-(3-甲基-噻唑-1-基)-苯並噻唑-2-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醇的合成 將1-(2,4-二氟苯基)-1-(6-硫代氨基甲醯基-苯並噻唑-2-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醇(219mg)溶於乙醇(2ml)中，並將碳酸氫鈉(42mg)和溴代丙酮(46μl)加到該溶液中。將得到的混合物於60℃加熱3小時。往該液體反應混合物中加入水和乙酸乙酯使其分層。有機層用鹽水洗並乾燥，然後蒸除溶劑。隨後將該殘餘物上矽膠柱進行色譜(洗脫溶劑氯仿∶甲醇=100∶1)，由此得到目的化合物(114mg)。熔點213-215℃。實施例81-(2,4-二氟苯基)-1-(6-噻唑-1-基)-苯並噻唑-2-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醇的合成 將1-(2,4-二氟苯基)-1-(6-硫代氨基甲醯基苯並噻唑-2-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-)乙醇(181mg)和溴代乙醛縮二甲醇(256μl)溶於乙醇(2ml)中。往該溶液中加入3滴濃硫酸並使其回流2.5小時。冷卻該液體反應混合物後，往其中加入水和飽和的碳酸氫鈉水溶液，所得混合物再用乙酸乙酯萃取。有機層用水洗滌，再用鹽水洗滌，並用硫酸鎂乾燥。蒸除溶劑。將己烷加到該殘餘物中以固化反應產物，然後過濾收集反應產物並用己烷洗滌，由此得到目的化合物(168mg)。溶點162-166℃。
實施例9(1)1-(2,4-二氟苯基)-1-(4-(4-乙氧羰基噻唑-2-基)-噻吩-2-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醇的合成 將1-(2,4-二氟苯基)-1-(4-硫代氨基甲醯基噻吩-2-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醇(1.6g)溶於二甲基甲醯胺(10ml)中，並往其中加入α-溴乙基丙酮酸(0.67ml)。所得到的混合物於60℃攪拌4小時。反應後，加入水並用乙酸乙酯萃取該反應混合物。有機層用飽和鹽水洗滌。隨後將殘餘物上矽膠柱進行色譜(氯仿∶甲醇=80∶1)，由此得到油狀物質(1.78g)。
(2)1-(2,4-二氟苯基)-1-(4-(4-氨基甲醯基噻唑-2-基)-噻吩-2-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醇的合成 將步驟(1)得到的1-(2,4-二氟苯基)-1-(4-(4-乙氧羰基噻唑-2-基)-噻吩-2-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醇(1.7g)溶於飽和的氨的甲醇溶液(35ml)中，並且將所得溶液於室溫放置23小時。減壓蒸除溶劑後，從二氯甲烷-乙醚中得到結晶(1.2g)。熔點112-115℃。實施例101-(2,4-二氟苯基)-1-(4-(4-氰基噻唑-2-基)-噻吩-2-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醇的合成 將1-(2,4-二氟苯基)-1-(4-(4-氨基甲醯基噻唑-2-基)-噻吩-2-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醇(1.2g)溶於吡啶(7.1ml)中。在冰浴中冷卻該溶液，並往其中加入磷醯氯(0.29ml)。將得到的混合物攪拌30分鐘。反應後，向該反應混合物中加入鹽水並用乙酸乙酯萃取。有機層用6N鹽酸(20ml)洗一次。再用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水各洗滌一次。如此洗滌過的有機層用硫酸鎂乾燥後蒸除溶劑。殘餘物在矽膠上經色譜進行純化。從二氯甲烷的乙醚溶液中重結晶，得到固體(800mg)。熔點172-173℃。
實施例11-17採用與實施例1相同的方法製備通式(Ⅱ)所表示的化合物 式Ⅱ中，A、M和L如表1所示被取代。
表1
實施例18-87表2匯總了採用與實施例1-10相同的方法製備的目的化合物。
表2實施例 目的化合物 物理特性18 mp:177～179℃1HN,M,R,(CDCl3)δ5.26(2H,s),5.93(1H,s),6.78～6.90(2H,m),7.11(2H,brt,J=8.7Hz),7.38(1H,s),7.65～7.72(1H,m),7.80～7.86(2H,m),7.87(1H,s),8.10(1H,s).19mp:124～126℃1HN.M.R.(CDCl3)δ2.39(2H,s),5.26(2H,s),5.86(1H,s),6.77～6.87(2H,m),7.23(2H,brd,J=8.0Hz).7.38(1H,s),7.62～7.70(1H,m),7.75(2H,brd,J=8.0Hz),7.85(1H,s),8.10(1H,s)20mp:168～169℃1HN.M.R.(CDCl3)δ5.26(2H,s),5.95(1H,s),6.77～6.88(2H,m),7.39(2H,brd,J=8.8Hz),7.43(1H,s),7.65～7.71(1H,m),7.79(2H,brd,J=8.8Hz),7.86(1H,s),8.09(1H,s)21mp:195～198℃1HN.M.R.(CDCl3)δ5.24(1H,d,J=14.5Hz),5.28(1H,d,J=14.5Hz),6.05(1H,s),6.78～6.90(2H,m),7.60(1H,s),7.68～7.74(1H,m),7.71(2H,brd,J=8.5Hz),7.89(1H,s),7.97(2H,brd,J=3.5Hz),8.11(1H,s)3 mp:252～254℃1HN.M.R.(DMSO-d6)δ5.27(2H,s),7.0～7.05(1H,m),7.18～7.25(1H,m),7.43(1H,s),7.50～7.57(1H,m)7.72(1H,s),8.12(2H,brd,J=8.5Hz),8.20(2H,brd,J=8.5Hz),8.28(1H,s),8.33(1H,s)
表2(續)實施例目的化合物 物理特性結構式A4 mp:188～191℃1HN.M.R.(CDCl3)δ4.42(3H,s),5.27(1H,d,J=14.4Hz),5.32(1H,d,J=14.4Hz),5.94(1H,s),6.79～6.89(2H,m),7.55(1H,s),7.65～7.72(1H,m),7.83(1H,s),7.99(2H,brd,J=8.6Hz),8.13(1H,s).8.20(2H,brd,J=8.6Hz)結構B4(結構式A的異構體)mp:185～187℃1HN.M.R.(CDCl3)δ4.22(2H.s),5.28(2H.brs),6.02(1H,s),6.79～6.91(2H,m),7.61(1H,s),7.69～7.76(1H,m),7.82(2H,brd,J=8.2Hz),7.89(1H,s),8.06(2H,brd,J=8.2Hz),8.14(1H,s)22 mp:142～143℃1HN.M.R.(CDCl3)δ2.41(3H,d,J=0.9Hz),5.19(2H,s),5.75(1H,s),6.75～6.9(2H,m),6.85(1H,brs),7.55～7.65(1H,m),7.83(1H,s),8.07(1H,s)23 mp:217～220℃1HN.M.R.(CDCl3)δ5.25(2H,s),5.94(1H,s),6.77～6.9(2H,m),7.65～7.72(1H,m),7.79(1H,s),7.80(1H,d,J=2.2Hz),7.86(1H,s),8.11(1H,s),8.82(1H,d,J=2.2Hz)24 mp:147～149℃1HN.M.R.(CDCl3)δ2.32(3H,d,J=2.4Hz),5.14(1H,d,J=14.1Hz),5.24(1H,d,J=14.1Hz),5.83(1H,s),6.78～7.00(4H.m),7.38～7.44(1H,m),7.61～7.68(1H,m),7.87(1H,s),8.10(1H,s)
表2(續)實施例目的化合物 物理特性25Oily or waxy matter1HN.M.R.(CDCl3)δ0.90(3H,t,J=7.0Hz).1.25～1.40(4H,m),1.60～1.75(2H,m),2.71(2H,t,J=7.9Hz),5.15(1H,d,J=14.1Hz),5.21(1H,d,J=14.1Hz),5.75(1H,s),6.76～6.86(3H,m),7.56～7.62(1H,m),7.83(1H,s),8.06(1H,s)26 Oily mtter1HN.M.R.(CDCl3)δ5.19(2H,s).6.34(1H,s),6.73～6.9(2H,m),7.65～7.7(1H,m),7.90(1H,s),7.96(1H,s),8.12(1H,s)27 Solid,amorphous1HN.M.R.(CDCl3)δ4.89(1H.d,J=14.2Hz),5.22(1H.dJ=14.2Hz),5.84(1H,s),6.73～6.90(2H,m),7.11(2H,brt,J=9.0Hz),7.61(1H,d,J=1.6Hz),7.69～7.75(1H,m),7.84～7.89(2H,m),7.83(1H,s),8.05(1H,s)28 Solld1HN.M.R.(CDCl3)δ4.91(1H,d,J=14.1Hz),5.23(1H,d,J=14.1Hz),5.86(1H,s),6.78～7.02(4H,m),7.68～7.76(2H,m),7.87(1H,s),8.05(1H,s),8.18～8.25(1H,m)29 Solid,amorphous1HN.M.R.(CDCl3)δ4.90(1H,d,J=14.1Hz),5.22(1H,d,J=14.1Hz),5.96(1H,s),6.79～6.91(2H,m),7.7～7.77(4H,m),7.89(1H,s),7.99(2H,brd,J=8.5Hz),8.06(1H,s)
表2(續)實施例 目的化合物物理特性30 mp:129～131℃1HN.M.R.(DMSO-d6)δ5.08(1H,d,J=14.3Hz),5.18(1H,d,J=14.3Hz),6.98～7.05(1H,m), 7.18～7.25(1H,m),7.25(1H,s),7.45～7.52(1H,m),7.73(1H,s),8.02(1H,d,J=0.7Hz),8.11(4H,brs),8.34(1H,s)結構式A31 mp:147～149℃1HN.M.R.(CDCl3)δ4.42(3H,s),4.92(1H,d,J=14.1Hz),5.24(1H,d,J=14.1Hz),5.89(1H,s),6.79～6.91(2H,m),7.68(1H,d,J=1.5Hz),7.70～7.77(1H,m),7.88(1H,s),8.01(2H,brd,J=8.2Hz),8.07(1H,s),8.20(2H,brd,J=8.2Hz)結構B31(結構式A的異構體)mp:13～115℃1HN.M.R.(CDCl3)δ4.22(3H,s),4.93(1H,d,J=14.1Hz),5.24(1H,d,J=14.1Hz),5.99(1H,s),6.80～6.92(2H,m),7.72(1H,d,J=1.6Hz),7.72～7.78(1H,m),7.83(2H,brd,J=8.6Hz),7.89(1H,s),8.08(1H,s),8.08(2H,brd,J=8.6Hz)32 Oily matter1HN.M.R.(CDCl3)δ.1.27(6H,d,J=6.2Hz),2.48(2H,dd,J=12.1,10.6Hz),3.55(2H,dd,J=12.1,3.1Hz),3.75～3.83(2H,m),4.88(1H,d,J=14.1Hz),5.21(1H,d,J=14.1Hz),5.72(1H,s),6.79～6.9(2H,m),6.88(2H,brd,J=9.2Hz),7.51(1H,d,J=1.6Hz),7.67～7.73(1H,m),7.76(2H,brd,J=9.2Hz),7.86(1H,s),8.04(1H,s)
表2(續)實施例 目的化合物 物理特性33 1HN.M.R.(CDCl3)δ4.93(1H,d,J=14.1Hz),5.19(1H,d,J=14.1Hz),6.67(1H,brs),6.78～6.90(2H,m),7.14(1H,s),7.28(1H,s),7.37(2H,d,J=8.2Hz),7.65(1H,s),7.70～7.75(1H,m),7.74(1H,s),7.81(1H,s),7.92(2H,d,J=8.2Hz),8.11(1H,s)34 mp:170～171℃1HN.M.R.(CDCl3)δ4.92(1H,d,J=14.1Hz),5.24(1H,d,J=14.1Hz),5.87(1H,s),6.80～6.95(2H,m),7.67(1H,d,J=1.5Hz),7.71～7.77(1H,m),7.85(2H,s),7.89(1H,s),7.99～8.03(2H,m),8.07(1H,s),8.14～8.18(2H,m)35 1HN.M.R.(CDCl3)δ4.87(1H,d,J=14.1Hz),5.18(1H,d,J=14.1Hz),6.23(1H.s),6.79～6.90(2H,m),7.13(1H,dd,J=1.5,0.9Hz),7.38(1H,d,J=1.6Hz),7.41(1H,t,J=1.5Hz),7.67～7.73(1H,m),7.86(1H,s),8.06(1H,s),8.07(1H,t.J=0.9Hz)36 mp:240～242℃1HN.M.R.(DMSO-d0)δ3.45～3.57(8H,m),5.04～5.08(1H,m),5.20～5.24(1H,m),6.98～7.16(5H,m),7.38～7.45(1H,m),7.58～7.62(2H,m),8.17(1H,s),8.88(1H,s)
表2(續)實施例 目的化合物 物理特性37 mp:152～153℃1HN.M.R.(CDCl3)δ4.72(1H,d,J=14.1Hz),5.11(1H.d,J=14.1Hz),5.75(1H,s),6.74～6.84(2H,m),7.10～7.15(2H,m),7.40(1H,d,J=1.8Hz),7.58～7.65(3H,m),7.82(1H,s),7.98(1H,s)381HN.M.R.(DMSO～d0)δ5.08(1H,d,J=14.3Hz),5.19(1H,d,J=14.3Hz),6.9～7.05(1H,m),7.18～7.28(1H,m),7.24(1H,s),7.44～7.52(1H,m),7.72(1H,s),7.95～8.12(4H,m),7.99(1H,s),8.31(1H,d,J=2.0Hz),8.34(1H,s),9.23(1H,d,J=2.0Hz),9.46(1H,s)39(5) 1H.M.R.(DMSO-d0)δ5.07(1H,d,J=14.4Hz),5.18(1H,d,J=14.4Hz),6.97～7.03(1H,m),7.18～7.25(1H,m),7.23(1H,s),7.44～7.5(1H,m),7.72(1H,s),7.97(2H,brd,J=8.8Hz),8.06(2H,brd,J=8.3Hz),8.27(1H,s),8.33(1H,s),9.38(1H,s)40 mp:142～144℃1HN,M.R.(DMSO-d6)δ2.50(3H,s),5.04(1H,d,J=14.3Hz),5.16(1H,d,J=14.3Hz),6.96～7.02(1H,m),7.15～7.25(1H,m),7.18(1H,s),7.31(2H,brd,J=8.2Hz),7.42～7.5(1H,m),7.71(1H,s),7.79(2H,brd,J=8.2Hz),7.89(1H,s),8.32(1H,s)
表2(續)實施例 目的化合物 物理特性41 mp:162～163℃1HN.M.R.(CDCl3)δ5.27(2H,s),5.83(1H,s),6.8～6.9(2H,m),7.25～7.35(8H,m),7.45～7.5(2H,m),7.7～7.78(1H,m),7.89(1H,s),8.15(1H,s)42 mp:126～127℃Elemental CalculatedC；54.20.H；3.04 N；16.86analysqs Found C；53.92.H；3.10 N；16.681HN.M.R.(CDCl3)δ4.84(1H,d,J=14.1Hz),5.18(1H,d,J=14.1Hz),6.19(1H,bs.),6.78～6.89(m,2H),7.02(1H,dd,J=4.0,1.8Hz),7.47(1H,d,J=4.0Hz),7.71(1H,dt,J=6.4,9.2Hz),7.81(1H,s),8.05(1H,s)43 Mass MH+376 Oily matter1HN.M.R.(DMSO-d0)δ5.02(1H,d,J=14.3Hz),5.14(1H,d,J=14.3Hz),6.93～6.99(1H,m),7.13(1H,d,J=2.7Hz),7.13～7.29(1H,m),7.43(1H,d,J=2.7Hz),7.44～7.50(1H,m),7.69(1H,s),7.93(1H,s),8.31(1H,s)結構式A44mp:135～137℃1HN.M.R.(CDCl3)δ4.36(3H,s),4.90(1H,d,J=14.1Hz),5.23(1H,d,J=14.1Hz),5.80(1H,s),6.77～6.87(2H,m),6.99～7.00(1H,m),7.27(1H,s),7.61(1H,d,J=3.9Hz),7.72(1H,dt,J=9.2,6.4Hz),7.84(1H,s),8.06(1H,s)
表2(續)實施例 目的化合物 物理特性44 結構式B(結構式A的異構體) mp:179～182℃1HN.M.R.(CDCl3)δ4.20(3H,s),5.07(1H,d,J=14.3Hz5.18(1H,d,J=14.3Hz),6.98～7.02(1H,m),7.18～7.23(1H,m),7.24(1H,s),7.45(1H,dd,J=1.3,3.5Hz),7.48～7.52(1H,m),7.72(1H,s),7.73(1H,d,J=3.5Hz).8.33(1H,s)45 mp:142～145℃1HN.M.R.(CDCl3)δ5.19(1H,d,J=14.1Hz),5.30(1H,d,J=14.1Hz),6.41～6.43(1H,m),6.79～6.84(1H,m),6.86～6.92(1H,m),7.18(1H,d,J=5.3Hz),7.29(1H,d,J=5.3Hz),7.65(1H,dt,J=6,4,9.0Hz),7.84(1H,s),8.13(1H,s)Elemental Calculated C；54.20.H；3.04.N；16.86analysis Found C；54.00.H；2.88.N；16.7746Solid,HNO3salt205～210℃1HN.M.R.(DMSO-dG)δ5.18(1H,d,J=13.9Hz),5.70(1H,d,J=13.9Hz),6.82～6.87(1H,m),7.00～7.06(1H,m),7.31～7.37(1H,m),7.33(1H,d,J=5.3Hz),7.64(1H,d,J=5.3Hz),7.69(1H,s),8.25(1H,s)Mass MH+376結構式A47Oily matter1HN.M.R.(CDCl3)δ4.32(3H,s),5.19(1H,brd,J=12.0Hz),5.25(1H,brd,J=12.0Hz),5.90～6.67(2H,m),7.33～7.39(1H,m),7.36(1H,d,J=5.3Hz),7.44(1H,d,J=1.1Hz),7.53(1H,d,J=5.3Hz),7.69(1H,s),8.23(1H,s)
表2(續)實施例 目的化合物物理特性結構式B(結構式A的異構體)47 Oily matter1HN.M.R.(CDCl3)δ3.75(3H,s),5.17(1H,d,J=13.6Hz),5.20(1H,d,J=13.6Hz),6.52(1H,d,J=1.1Hz),6.58～6.64(2H,m),7.09(1H,d,J=5.3Hz),7.15(1H,dt,J=6.41.9.0Hz),7.50(1H,d,J=5.3Hz),7.71(1H,s),8.23(1H,s)48 mp:244～245℃MS:MH-4131HN.M.R.(CDCl3)δ5.13(1H,d,J=14.1Hz),5.29(1H,d,J=14.1Hz),7.10～7.17(1H,m),7.22～7.28(1H,m),7.49(1H,s),7.70(1H,dt,J=6.4,9.0Hz),7.74(1H,s),7.90(1H,s),8.30(1H,s)Calculated C；43.75,H；221N；13.61Found C；43.44,H；203N；13.5149 mp:203～208℃1HN.M.R.(DMSO-dc)δ5.15(1H,d,J=13.9Hz),5.29(1H,d,J=13.9Hz),7.01～7.07(1H,m),7.12(1H,brs),7.16～7.22(1H,m),7.20(1H,s),7.56(1H,dt,J=6.8,9.0Hz),7.70(1H,s),8.30(1H,s)50 結構式A mp:191～194℃MS:MH-470,4881HN.M.R.(CDCl3)δ4.13(3H,s),5.21(1H,dd,J=3.30,14.4Hz),5,43(1H,dd,J=5.0,14.4Hz),5.94～6.01(1H,m),6.81～6.87(2H,m),7.39～7.46(1H,m),7.59～7.60(1H,m),7.86(1H,brd,J=14.5Hz),8.03(1H,d,J=3.7Hz)Calculated C；41.03,H；2.59 N；20.94Found C；40.93,H；2.37 N；20.81
表2(續)實施例目的化合物 物理特性50 結構式B(結構式A的異構體) Solidmp:88～92℃1HN.M.R.(CDCl3)δ4.09(3H,s),5.24(1H,d,J=14.1Hz),5.43(1H,d,J=14.1Hz),6.13～6.20(1H,m),6.82～6.91(2H,m),7.41～7.47(1H,m),7.43(1H,s),7.87～7.90(1H,m),8.07(1H,s)51 mp:54～53℃(Soild)IR 2231cm-11HN.M.R.(CDCl3)δ4.81(1H.d,J=13.9Hz),5.19(1H,d,J=13.9Hz),6.00(1H,s),6.80～6.89(2H,m),7.15(1H,brs),7.67～7.73(1H,m),7.86(1H,brs),7.83(1H,s),8.05(1H,s)Calculated C；54.20,H；3.04 N；16.86Found C；54.04,H；3.23 N；16.7452 HCl saltmp:213～221℃Oily matter1HN.M.R.(CDCl3)δ5.01(1H,d,J=14.3Hz),5.22(1H,d,J=14.3Hz),6.73～6.87(2H,m),7.67～7.73(1H,m),7.75(1H,brs),8.04(1H,s),8.17(1H,brs),8,21(1H,s)結構式A53mp:118～120℃1HN.M.R.(CDCl3)δ4.36(3H,s),4.90(1H,d,J=14.3Hz),5.25(1H,d,J=14.3Hz),5.73(1H,s),6.77～6.89(2H,m),7.52(1H,brs),7.72(1H,dt,J=6.4,9.3Hz),7.86(1H,s),7.97(1H,brs),8.05(1H,s)
表2(續)實施例目的化合物 物理特性53結構B(結構式A的異構體) mp:117～120℃1HN.M.R.(CDCl3)δ4.19(3H,s),4.99(1H,d,J=14.3Hz),5.25(1H,d,J=14.3Hz),5.95(1H,s),6.81～6.87(2H,m),7.50(1H,brs),7.73(1H,dt,J=6.4,9.2Hz),7.77(1H,brs),7.88(1H,s),8.07(1H,s)54 Yellow solid1HN.M.R.(CDCl3)δ4.85(1H.d,J=14.5Hz),5.21(1H,d,J=14.5Hz),5.83(1H,s),6.77～6.87(2H,m),7.14(1H,brs),7.43(1H,brs),7.50(1H,brs),7.68(1H,dt,J=6.4,9.2Hz),7.83(1H,s),7.84(1H,s),8.04(1H.s)55 mp:112～115℃1HN.M.R.(CDCl3)δ4.88(1H,d,J=14.4Hz),5.27(1H,d,J=14.4Hz),5.65(1H,brs),5.80(1H,s),6.79～6.89(2H,m),7.19(1H,brs),7.42(1H,brs),7.70～7.76(1H,m),7.77(1H,brs),7.87(1H,s),8.06(1H,s),8.06(1H,s)56mp:172～173℃1HN.M.R.(CDCl3)δ4.89(1H,d,J=14.0Hz),5.26(1H,d,J=14.0Hz),5.87(1H,s),6.80～6.89(2H,m),7.47(1H,s),7.72(1H,dt,J=6.4,9.3Hz),7.83(1H,s),7.87(1H,s),7.90(1H,s),8.07(1H,s)Calculated C；52.03,H；2.67 N；16.86Found C；51.93,H；2.75 N；16.79
表2(續)實施例 目的化合物 物理特性57mp:162～165℃1HN.M.R.(DMSO-d6)δ5.11(1H,d,J=14.1Hz),5.19(1H,d,J=14.1Hz),6.98～7.03(1H,m),7.21～7.26(1H,m),7.50(1H,dt,J=7.0,9.2Hz),7.67(1H,s),7.79(1H,s),8.22(1H.s),8.47(1H,s),8.49(1H,s)結構式A mp:91～94℃(Solid)MS:MH-4731HN.M.R.(CDCl3)δ4.49(3H,s),4.90(1H,d,J=14.5Hz),5.27(1H,d,J=14.5Hz),5.85(1H,s),6.79～6.90(2H,m),7.45(1H,t,J=1.5Hz),7.73(1H,dt,J=6.4,9.2Hz),7.34(1H,d,1.5Hz),7.83(1H,s),8.07(1H,s),8.23(1H.s)結構式B58(結構式A的異構體)mp:173～130℃1HN.M.R.(CDCl3)δ4.44(3H,s),4.83(1H,d,J=13.6Hz),5.29(1H,d,J=13.6Hz),5.71(1H,s),6.77～6.87(2H,m),7.57(1H,t,J=1.5Hz),7.77(1H,dt,J=6.4,9.2Hz),7.87(1H,s),7.83(1H,d,J=1.5Hz),8.03(1H,s),8.06(1H,s)59mp:189～191℃1HN.M.R.(CDCl3)δ4.89(1H,d,J=14.7Hz),5.21(1H,d,J=14.7Hz),5.84(1H,s),6.77～6.89(2H,m),6.98(1H,dd,J=1.7,4.0Hz),7.41(1H,d,J=4.0Hz),7.74(1H,dt,J=6.4,9.0Hz),7.87(1H,s),7.88(1H,s),8.06(1H,s)
表2(續)實施例 目的化合物 物理特性60 mp:140～147℃1HN.M.R.(DMSO-d6)δ5.06(1H,d,J=14.7Hz),5.15(1H,d,J=14.7Hz),6.98～7.02(1H,m),7.14(1H,s),7.17～7.23(1H,m),7.22(1H,d,J=4.0),7.49(1H,dt,J=6.8,9.0Hz),7.64～7.66(1H,m),7.71(1H,s),8.22～8.27(1H,m),8.32(1H,s)61(Solid)Hinor component1HN.M.R.(CDCl3)δ4.44(3H,s),4.90(1H,d,J=14.2Hz),5.22(1H,d,J=14.2Hz),5.70(1H,s).6.73～6.90(2H,m),6.98～6.99(1H,m),7.46(1H,d,J=4.0Hz),7.71～7.79(1H,m),7.88(1H,s),8.02(1H,s),8.06(1H,s)Hajor component1HN.M.R.(CDCl3)δ4.50(3H,s),4.90(1H,d,J=14.2Hz),5.24(1H,d,J=14.2Hz),5.90(1H,s),6.73～6.90(2H,m),6.98(1H,dd,J=1.8,4.0Hz),7.42(1H,d,J=4.0Hz),7.71～7.79(1H,m),7.89(1H,s),8.07(1H,s),8.23(1H,s)62 mp:166～166.5℃1HN.M.R.(COCl3)δ5.27(1H,d,J=14.1Hz),5.37(1H,d,J=14.1Hz),6.26(1H.s),6.77～6.83(1H,m),6.86～6.91(1H,m),7.61(1H.dd,J=1.7,8.4Hz),7.74(1H,dt,J=6.4,9.0Hz),7.88(1H,s),7.95(1H,d,J=3,4Hz),8.17(1H,s),8.23(1H.s)Calculated C；50.71,H；2.60 N；13.14Found C；50.57,H；2.58 N；12.89
表2(續)實施例目的化合物 物理特性63 mp:130～131℃1HN.M.R.(CDCl3)δ5.32(2H,q,J=14.3Hz),6.05(1H,s),6,77～6.89(2H,m),7.26～7,40(1H,m),7.46～7.50(1H,m),7.70(1H,dt,J=6.4,8.9Hz),7.83～7.85(1H,m),7.86(1H,s),7.99～8.02(1H,m),8.15(1H,s)Calculated C；55.31.H；3.60 N；15.18Found C；55.21.H；3.36 N；15.0364 mp:170～172℃1HN.M.R.(CDCl3)δ5.26(1H,d,J=14.0Hz)5.35(1H,d,J=14.0Hz),6.33(1H,s),6.78～6.83(1H,m),6.87～6.92(1H,m),7.72(1H,dd,J=1.4Hz,8.3Hz),7.89(1H,s),8.07(1H,dd,J=8.3Hz,0.4Hz),8.16(1H,s),8.13(1H,dd.J=0.4Hz,1.4Hz)MS:MH+=32465 mp:182～186℃1HN,M.R.(CDCl3)54.42(3H,s),5.30(1H,d,J=14.0Hz),5.36(1H,d,J=14.0Hz),6.18(1H.s),6.73～6.83(2H,m),7.43～7.55(1H,m),7.72(1H,s),7.73(1H,s),8.19(1H,dd,J=0.4Hz,8.8Hz),8.31(1H,dd,J=1.6Hz,8.8Hz),8.66(1H,d,J=0.4Hz)MS:MH-=441
表2(續)實施例 目的化合物 物理特性66 Solid1HN.M.R.(CDCl3)δ5.26(1H,d,J=14.1Hz),5.34(1H,d,J=14.1Hz),6.20(1H.s),6.77～6.83(1H,m),6.86～6.90(1H,m),7.25(1H,brs),7.66(1H,brs),7.69～7.74(1H,m),7.80(1H,s),7.90(1H,dd,J=2.0Hz,8.8Hz),7.98(1H,dd,J=0.4Hz,8.8Hz),8.14(1H,s),8.46(1H,dd,J=0.4Hz,2.0Hz)67 mp:162～166℃Ms:MH-=4421HN.M.R.(CDCl3)δ5.29(1Hd,J=14.2Hz),5.35(1H,d,J=14.2Hz),6.12(1H,s),6.78～6.83(1H,m),6.85～6.91(1H,m),7.37(1H,d,J=3.4Hz),7.70～7.76(1H,m),7.88(1H,s),7.88(1H,d,J=3.4Hz),8.03(1H,dd,J=0.8Hz,8.4Hz),8.06(1H,dd,J=1.6Hz,8.4Hz),8.16(1H,s),8.48(1H,dd,J=0.8Hz,1.6Hz)68 mp:213～215℃MS:MH-=4561HN.M.R.(CDCl3)δ2.51(3H,s),5.30(1H,d,J=14.4Hz),5.33(1H,d,J=14.4Hz),6.10(1H,s),6.73～6.90(2H,m),6.91(1H,s),7.69～7.76(1H,m),7.87(1H,s),8.01(1H,s),8.02(1H.s),8.16(1H,s),8.45(1H,s)
表2(續)實施例 目的化合物 物理特性69mp:232～233℃MS:MH-=5521HN.M.R.(CDCl3)δ5.30(1H.d.J=14.0Hz),5.35(1H,d,J=14.0Hz),6.13(1H,s),6.79～6.822(1H,m),6.87～6.91(1H,m),7.42(2H,d,J=3.8Hz),7.49(1H,s),7.71～7.77(1H,m),7.88(1H,s),7.94(2H,d,J=8.8Hz),8.05(1H,dd,J=0.4Hz,8.4Hz),3.12(1H,dd,J=1.8Hz,8.4Hz),3.17(1H,s),8.55(1H,dd,J=0.4Hz,1.8Hz)70mp:158～160℃1HN.M.R.(CDCl3)δ2.46(3H.s),5.26(1H,d,J=14.1Hz),5.32(1H,d,J=14.1Hz),5.99(1H.s),6.72～6.83(2H,m),7.28(1H,dd,J=8.5,1.6Hz),7.61(1H,d,J=1.6Hz),7.63～7.71(1H,m),7.84(1H,s),7.87(1H,d,J=8.5Hz),8.13(1H,s)71 mp:141～142℃1HN.M.R.(CDCl3)δ5.26(1H,d,J=14.1Hz),5.33(1H,d,J=14.1Hz),6.13(1H,s),6.77～6.83(1H,m),6.85～6.90(1H,m),7.44(1H,dd,J=8.8,1.6Hz),7.63～7.74(1H,m),7.81(1H,d,J=1.6Hz),7.37(1H,s),7.90(1H,d,J=8.8Hz),8.14(1H,s)72 mp:139～140℃1HN.M.R.(CDCl3)δ5.23(1H,d,J=14.1Hz),5.32(1H,d,J=14.1Hz),6.16(brs),6.72～6.82(1H,m),6.83～6.90(1H,n),7.20(H,ddd,J=9.0,9.0,2.8Hz),7.50(1H,dd,J=8.4,2.8Hz),7.64～7.74(1H,m),7.84(1H,s),7.93(1H,dd,J=9.0,5.2Hz),3.13(1H,s)
表2(續)實施例 目的化合物 物理特性73 1HN.M.R.(CDCl3)δ1.75～2.20(1H,brs),5.29(1H,d,J=14.1Hz),5.36(1H,d,J=14.1Hz),6.74～6.34(1H,m),6.84～6.90(1H,m),7.16(1H,d,J=0.8Hz),7.25～7.28(1H,m),7.47(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),7.68～7.76(1H,m),7.77～7.81(1H,m),7.80(1H,d,J=2.2Hz),7.82(1H,s),8.07(1H,d,J=8.8Hz),8.16(1H,s)74 mp:175～177℃1HN.M.R.(CDCl3)δ3.16～3.20(4H,m),3.86～3.90(4H,m),5.24(1H,d,J=14.3Hz),5.32(1H,d,J=14.3Hz),5.95(1H,s),5.74～6.89(2H,m),7.12(1H,dd,J=9.2,2.5Hz),7.23(1H,d,J=2.5Hz),7.63～7.70(1H,m),7.85(1H,s),7.86(1H,d,J=9.2Hz),8.13(1H,s)75 mp:148～149℃1HN.M.R.(CDCl3)δ5.29(1H,d,J=14.2Hz),5.34(1H,d,J=14.2Hz),6.24(1H,brs),6.76～6.83(1H,m),6.84～6.90(1H,m),7.68～7.75(1H,m),7.83(2H,brs),7.85(1H,s),8.07(1H,d,J=8.8Hz),8.16(1H,brs),8.24(1H,dd,J=3.8,2.0Hz),8.54(1H,d,J=2.0Hz)76 mp:207～209℃1HN.M.R.(CDCl3)δ5.28(1H,d,J=14.1Hz),5.36(1H,d,J=14.1Hz),6.42(1H,brs),6.76～6.84(1H,m),6.84～6.91(1H,m),7.69～7.77(1H,m),7.80(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.84(1H,s),7.85(1H,d,J=1.6Hz),8.03(1H,d,J=1.6Hz),8.10(1H,d,J=8.8Hz),8.18(1H,s),8.23(1H,d,J=2.0Hz)
表2(續)實施例目的化合物物理特性77 Oily matter1HN.M.R.(CD3OD)δ5.37(1H,d,J=14.5Hz),5.44(1H,d,J=14.5Hz),6.93～7.02(2H,m),7.63～7.70(1H,m),7.73(1H,s),8.42(1H,s),8.63(1H,d,J=2.8Hz),8.74(1H,d,J=2.8Hz)78 Oily matter1HN.M.R.(CDCl3)δ5.26(1H,d,J=14.1Hz),5.36(1H,d,J=14.1Hz),6.23(1H,s),6.77～6.92(2H.m),7.43(1H,dd,J=8.2,4.5Hz),7.73～7.80(1H,m),7.83(1H.s),8.16(1H,s),3.23(1H,dd,J=8.2.1.6Hz),8.57(1H,dd,J=4.5,1.6Hz)79 mp:199～201℃1HN.M.R.(CDCl3)δ5.23(1H,d,J=14.4Hz),5.32(1H,d,J=14.4Hz),6.30(1H,s)6.76～6.82(1H.m),,6.87～6.91(1H,m),7.42(1H,d,J=8.4Hz),7.73～7.79(1H.m),7.83(1H,s),8.15(1H,s),8.15(1H,d,J=8.4Hz)80 Amorphous1HN.M.R.(CDCl3)δ5.25(1H,d,J=14.4Hz),5.36(1H,d,J=14.4Hz),6.33(1H,s),6.89～6.94(1H,m),7.22(1H,s,(br)),7.49(1H,d,J=8.8Hz),7.67(1H,brs),7.76～7.82(1H,m),7.90(1H,s),8.18(1H,s),8.32(1H,d,J=8.8Hz),8.36(1H,brs),MS:MH-=427
表2(續)實施例 目的化合物 物理特性81 mp:144～146℃1HN.M.R.(CDCl3)δ3.97(3H,s),5.23(1H,d,J=14.2Hz),5.31(1H,d,J=14.2Hz),6.04(1H,s),6.77～6.90(2H,m),6.84(1H,d,J=8.8Hz),7.63～7.74(1H,m),7.87(1H,s),8.06(1H,d,J=3.8Hz),8.14(1H,s)82 mp:112～115℃1HN.M.R.(CDCl3)δ4.95(1H,d.J=14.4Hz),5.28(1H,d,J=14.4Hz),5.69(1H,s),6.78～6.88(2H,m),7.15(1H,d.J=1.1Hz),7.29～7.36(2H.m),7.63～7.79(3H,m),7.85(1H,s),8.06(1H,s)83 mp:186～189℃IR 2227cm-1HN.M.R.(CDCl3)δ4.95(1H,d,J=14.2Hz),5.27(1H,d,J=14.2Hz),5.97(1H,s),6.58～6.90(2H,m),7.24(1H,brs),7.26(1H,s),7.51～7.54(1H,m),7.76(1H,dt,J=6.4,9.2Hz),7.87(1H,s),7.87(1H,d,J=8.4Hz),8.01(1H,s),8.07(1H,s)MS:MH-=38384 mp:122～127℃1HN.M.R.(DMSO-d4)δ5.17(1H,d,J=14.3Hz),5.29(1H,d,J=14.3Hz),6.97～7.03(1H,m),7.16～7.21(1H,m),7.51(1H,dt,J=8.3,9.3Hz),7.69(1H,s),7.81(1H,s),7.98(1H,brd,J=8.4Hz),8.12(1H,d,J=8.4Hz),8.50(1H,s),8.53(1H,s)MS:MH-=426
表2(續)實施例 目的化合物物理特性85 結構式A mp:162～166℃1HN.M.R.(CDCl3)δ4.42(3H,s),4.98(1H,d,J=14.1Hz),5.31(1H,d,J=14.1Hz),5.80(1H,3),6.79～6.85(2H.m),7.25(1H,brs),7.75(1H,dt,J=6.4,9.2Hz),7.87(1H,s),7.88(1H,d,J=8.4Hz),8.03(1H,dd,J=1.7,8.4Hz),8.08(1H,s),8.49(1H,d,J=1.7Hz)MS:MH-=44085 結構式B(結構式A的異構體) mp:105～110℃1HN.M.R.(CDCl3)δ4.19(3H,s),4.49(1H,d,J=14.3Hz),5.29(1H,d,J=14.3Hz).5.97(1H,s),6.79～6.91(2H,m),7.28(1H,brs),7.64(1H,dd,J=1.7,8.4Hz),7.77(1H,1H,dt,J=6.4,9.2Hz),7.88(1H.s),7.98(1H,d,J=8.4Hz),8.05(1H,d,J=1.7Hz),3.10(1H,s)MS:MH-=44086 1HN.m.R.(CDCl3)δ5.27(1H,d,J=14.0Hz),5.37(1H,d,J=14.0Hz),6.35(1H,s),6.79～6.85(1H,m),6.89～6.94(1H,m),7.76～7.82(1H,m),7.85(1H,d,J=1.2Hz),7.90(1H,s),8.19(1H,s),3.37(1H,d,J=8.8Hz),8.41(1H,d,J=8.8Hz),3.61(1H,d,J=1.7Hz)MH-=42787 1HN.M.R.(CDCl3)δ5.23(1H,d,J=10Hz),5.34(1H,d,J=10Hz),6.29(1H,s),6.78～6.84(1H,m),6.88～6.94(1H,m),7.75～7.82(1H,m),7.89(1H,s),7.93(2H,s),8.13(1H,s),8.26(1H,d,J=9.0Hz),8.39(1H,d,J=9.0Hz)MH-=427實驗實施例1每組五隻的ICR小鼠通過其尾靜脈注入白色假絲酵母MCY8622菌株(2×106cfu/鼠)而被感染。1小時後，給各組的鼠口服施用表3所示[通示(Ⅲ)表示的化合物]化合物，劑量為每Kg小鼠2.5mg或10mg。觀察7天來計算每組的平均存活天數。將該平均數作為一表示體內抗真菌活性的指數。附帶說明，通式(Ⅲ)化合物如下所示
表3平均存活天數(天)通式(Ⅲ)中的R12.5mg/kg10mg/kg 3.6 7.0 7.0 7.06.0 7.0 5.6 7.06.2 7.0
表3(續)平均存活天數(天)通式(Ⅲ)中的R12.5mg/kg 10mg/kg6.06.8 7.07.0 6.67.0 6.87.0 5.26.0製備實施例1製備原料1(2S,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羥基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁腈結構式 在氮氣氛下，向溶於40ml甲苯中的5g(20.0ml)光學活性的(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基環氧乙烷溶液中加入80ml二乙基氰化鋁(1.0M甲苯溶液)。於50℃加熱該混合物12小時，並逐次往其中滴加10ml水和120ml 1N HCl。將得到的混合物於室溫攪拌2小時，經矽酸鎂載體濾板過濾，然後再用乙酸乙酯進行萃取。所得到的有機層用1∶1比率混合的水和飽和鹽水的液體洗滌4次，最後再用飽和鹽水洗滌。減壓蒸除溶劑後，該殘餘物用二異丙基醚洗滌，由此得到3.15g(56.6％)光學活性的(2S,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羥基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁腈。該產物的物理特性如下所述。mp.181-182℃NMR:δ溶劑(CDCl3)1.17(3H,d,J=7.2Hz),3.29(1H,q,J=7.2Hz),4.82(1H,d,J=14.0Hz),4.97(1H,d,J=14.0Hz),5.44(1H,d,J=0.8Hz),6.74-6.82(2H,m),7.39-7.46(1H,m),7.83(1H,s),7.84(1H,s)MS:MH+=279.製備實施例2通過另一種方法製備原料1將388mg(1mmol)量的六水合氯化鐿於120℃，減壓下放置6個多小時。將該化合物於氮氣氛下懸浮於10ml四氫呋喃中，並使該懸浮液冷卻至-78℃。往該懸浮液中滴加1.9ml正丁基鋰(1.63M己烷溶液)，將該所得混合物於室溫下攪拌5分鐘，然後冷卻至-78℃。將0.8ml三甲基甲矽烷基氰慢慢滴加到該混合物中。將所得到的混合物於-78℃攪拌10分鐘，然後再於室溫攪拌5分鐘，之後再冷卻至-78℃。將溶於1ml四氫呋喃的128mg(0.5mmol)光學活性的(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基環氧乙烷滴加到該混合物中，並且同時使所得到的混合物的溫度升至室溫。將飽和氯化銨水溶液加到該混合物中，然後用乙酸乙酯萃取。所得到的有機層用水和飽和鹽水洗滌。減壓蒸除該溶劑後，該殘餘物用乙醚重結晶，由此得到81mg(58.2％)光學活性的(2S,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羥基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁腈。製備實施例3通過另一種方法製備原料1將478mg(60.0mmol)量的氫化鋰加到冰冷卻的四氫呋喃溶液(50ml)中使其完全懸浮。10分鐘後，將5.4g(63.5mmol)丙酮合氰化氫[(CH3)2C(OH)CN]滴加到懸浮液中，之後繼續於室溫再攪拌1.5小時。往該混合物中加入5g(20.0mmol)光學活性的(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基環氧乙烷。將全部反應物回流7小時。往所得的反應混合物中加入100ml乙酸乙酯，然後逐次用100ml水和50ml氯化鈉溶液洗滌。然後，將它以硫酸鎂乾燥。而後再過濾所得溶液。減壓濃縮濾液。往該濃縮液中加入50ml二異丙基醚。接著過濾所得溶液，得到4.2g(76.0％)光學活性的(2S,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羥基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基。製備實施例4製備原料2製備2-(2,4-二氟苯基)-3-硫代醯胺-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇結構式 往製備實施例1或2得到的原料1的外消旋體，即3-(2,4-二氟苯基)-3-羥基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁腈(14g)中加入14ml H2O和0,0-二硫代磷酸二乙酯(73ml)，將所得混合物加熱回流30分鐘。該液體反應混合物冷卻至室溫，加入水，然後用AcOEt萃取。所得AcOEt層用H2O和飽和NaCl水溶液洗滌，並用MgSO4乾燥。此後，蒸除溶劑。所得殘餘物經矽膠色譜純化(SiO2:300g，用CH2Cl2洗脫，然後逐次用1％、2％和3％MeOH的CH2Cl2溶液洗脫)，然後用CH2Cl2-IPE重結晶，由此得到目的化合物(8.1g)。附帶說明的是，當用原料1的光學活性物質替代原料1的外消旋體時，可類似地得到光學活性的原料2。
該產品的物理特性如下所述。mp:164-167℃NMR:δ溶劑(CDCl3)1.11(3H,d,J=7.1Hz),3.69-3.72(1H,m),4.55(1H,d,J=14.3 Hz),5.08(1H,d,J=14.3Hz),6.71-6.08(2H,m),7,42-7.48(1H,m),
7.80(1H,brs),7.94(1H,s),8.41(1H,brs).MS:MH+=313.製備實施例5製備原料3製備2-溴-4』-氰基苯乙酮結構式 將4』-氰基苯乙酮(10g)溶於100ml CHCl3，並往所得溶液中加入1m 148％HBr。於室溫下，往該混合物中滴加Br2(3.7ml)的CHCl3(10ml)溶液。於室溫攪拌2小時後，將飽和NaHCO3水溶液加到該液體反應混合物中使其中和。該CHCl3層用水洗滌，然後用飽和NaCl溶液洗滌，再用MgSO4乾燥。之後，蒸除氯仿。將所得固體物質在AcOEt-nHex中重結晶，由此得到目的化合物(3.49g)。該產品的物理特性如下所述。mp.82-84℃NMR:δ溶劑(CDCl3)4.44(2H,s),7.81-7.84(2H,m),8.09(1H,d,J=8Hz),8.23(1H,d,J=8Hz)製備實施例6製備原料4製備2-乙基-6-氯苯並噻唑結構式 將2-氨基-5-硫代苯酚(2.618g)溶於N-甲基吡咯烷酮(6ml)，並往該溶液中加入丙醯氯(1.57ml)，之後於130℃加熱1.5小時。往該液體反應混合物中加入乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液以使該混合物分層。所得有機層用水洗滌，乾燥並濃縮。該殘餘物經矽膠柱(己烷∶乙酸乙酯=20∶1)純化，得到2-乙基-6-氯苯並噻唑(2.3g)。該產品物理特性如下所述。狀態固體。NMR:δ溶劑(CDCl3)1.47(3H,t,J=7.4Hz),3.14(2H,q,J=7.4Hz),7.40(1H,dd,J=2.0Hz,8.8Hz),7.81(1H,d,J=2.0Hz),7.86(1H,d,J=8.8Hz).製備實施例7製備原料5製備2-乙基-6-(1,2,3-三唑-2-基)-苯並噻唑結構式 將1H-1,2,3-三唑(10.0g)溶於二甲基甲醯胺(280ml)中，並將60％氫化鈉(5.79g)在礦物油中的分散液在10分鐘內一點一點地加到該溶液中。於室溫下，往該混合物中滴加4-氟硝基苯(18.6g)的二甲基甲醯胺(40ml)溶液，然後將所得混合物於50℃加熱攪拌9小時。將該反應混合物傾入400ml飽和氯化銨水溶液中，再往其中加入200ml水。然後將混合物用乙酸乙酯萃取(400ml×1,200ml×2)，該乙酸乙酯層用水、然後用飽和鹽水洗滌，再用無水硫酸鎂乾燥。有機層減壓濃縮並經矽膠柱(己烷∶乙酸乙酯=2∶1→1∶1)純化，得到4-(1,2,3-三唑-2-基)-硝基苯(11.5g)。
將4-(1,2,3-三唑-2-基)-硝基苯(5.75g)溶於300ml乙醇中，並往其中加入10％鈀-碳(0.58g)和水合肼(15.0g)。然後加熱回流5小時。該反應混合物冷卻至室溫並經硅藻土過濾。該濾液在減壓下濃縮一次，加入500ml水，然後用乙酸乙酯(200ml,100ml×2)進行萃取。如此得到的有機層用水、然後飽和鹽水洗滌，再用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮，得到4-(1,2,3-三唑-2-基)-苯胺(5.0g)。該產物無需純化可用於下一步反應。
將上面反應得到的4-(1,2,3-三唑-2-基)-苯胺(5.0g)溶於55ml乙酸，並將硫氰酸銨(6.0g)加到該溶液中。在冰水冷卻的同時，攪拌所得到的混合物。將溴(1.62ml)的20ml乙酸溶液用30分鐘滴加到該混合物中。此後，將該混合物加熱至室溫並在該溫度地下攪拌4小時。
將該反應混合物用冰水冷卻並滴加入濃氨水，然後調至pH6。過濾回收生成的沉澱，該沉澱用水、然後用冷乙醇洗滌，並在減壓下乾燥，得到2-氨基-6-(1,2,3-三唑-2-基)苯並噻唑(5.6g)。
將2-氨基-6-(1,2,3-三唑-2-基)苯並噻唑(2.8g)溶於N,N-二甲基甲醯胺(60ml)，再將硝酸異戊酯(8.66ml)加到該溶液中，然後於65℃攪拌20分鐘。將該反應混合物傾入100ml水中，再用乙酸乙酯萃取(100ml×3)。所得有機層用水、然後用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。所得油狀物經矽膠柱色譜(二氯甲烷)純化，得到6-(1,2,3-三唑-2-基)苯並噻唑(1.1g)。
將6-(1,2,3-三唑-2-基)苯並噻唑(1.1g)懸浮於乙醇(90ml)中，並將12ml一水合肼加到該懸浮液中。將所得混合物加熱回流2小時。減壓濃縮該反應混合物後，往其中加入20ml水，並用乙酸將其pH調至約7。將該中和好的混合物用慚酸乙酯萃取3次，所得有機層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮，得到2-氨基-5-(1,2,3-三唑-2-基)硫代苯酚(2.3g)。該產物無需純化可用下一步反應。
將2-氨基-5-(1,2,3-三唑-2-基)硫代苯酚(2.3g)溶於N-甲基吡咯烷酮(8ml)，並將丙醯氯(0.472ml)加到該溶液中，然後於70℃加熱攪拌5小時。將該反應混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，之後用二氯甲烷萃取。所得有機層用無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，然後經矽膠柱(己烷乙酸乙酯=4∶1→1∶1)純化，得到目的化合物，即2-乙基-6-(1,2,3-三唑-2-基)-苯並噻唑(940mg)。該產物的物理特性如下所述。狀態固體NMR:δ溶劑(CDCl3)1.49(3H,t,J=7.7Hz),3.17(2H,q,J=7.7Hz)7.83(2H,s),8.03(1H,d,J=8.8Hz),8.20(1H,dd,J=8.8,3.2Hz),8.55(1H,d,J=8.8Hz)實施例88製備下述結構式的化合物 將2-(2,4-二氟苯基)-3-硫代醯胺-1-(1H,1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇(原料2)(156mg)溶於EtOH(2ml)，並將2-溴-4』-氰基苯乙酮(原料3)(224mg)加到該溶液中，之後加熱回流1小時。用飽和NaHCO3水溶液中和該液體反應混合物，然後用AcOEt萃取。該萃取液用H2O、然後用飽和NaCl水溶液洗後，用MgSO4乾燥，蒸除AcOEt。所得殘餘物經矽膠色譜(SiO2:20g，用CH2Cl2、然後用1％MeOH的CH2Cl2溶液洗脫)純化，再用IPE重結晶，得到目的化合物(109mg)。該化合物的物理特性如下所述。mp:196-197℃NMR:δ溶劑(CDCl2)1.23(3H,d,J=8.0Hz),4.09(1H,q,J=8.0Hz),4.26(1H,d,J=14.3Hz),4.92(1H,d,J=14.3Hz)5.74(1H,s),6.78-6.85(2H,m),7.48-7.54(1H,m),7.64(1H,s),7.69(1H,s),7.75(1H,d,J=8.1Hz),7.85(1H,s),8.03(1H,d,J=8.1Hz).MS:MH+=438.實施例89製備下列結構式表示的化合物 除了用2-溴-4』-甲基硫代苯乙酮替代2-溴-4』-氰基苯乙酮外，按照實施例88所述相同方法，得到該目的化合物。該化合物的物理特性如下所述。狀態固體。NMR:δ溶劑(CDCl2)
1.23(3H,d,J=7.2Hz),2.54(3H,s)4.05(1H,q,J=7.2Hz),4.28(1H,d,J=14.4Hz),4.88(1H,d,J=14.4 Hz),6.13(1H,s),6.75-6.85(2H,m),7.33(2H,br-d,J=8.4Hz),7.42(1H,s),7.46-7.54(1H,m),7.66(1H,s),7.82(2H,br-d,J=8.4Hz),7.92(1H,s)).MS:NH+=459實施例90製備下列結構式表示的化合物 除了用2-溴-2』,4』-二氟苯乙酮代替2-溴-4』-氰基苯乙酮外，按實施例88所述相同方法，和得到該目的化合物。該化合物的物理特性如下述。狀態固體。NMR:δ溶劑(CDCl2)1.23(3H,d,J=7.1Hz),4.07(1H,q,J=7.1Hz),4.26(1H,d,J=14.4Hz),4.89(1H,d,J=14.4Hz),5.93(1H,s),6.92-6.98(1H,m),7.00-7.05(1H,m),7.47-7.54(1H,m),7.67(1H,s),7.68(1H,s),7.88(1H,s),8.13-8.19(1H,m).MS:MH+=449實施例91製備下列結構式表示的化合物 除了用2-溴-4』-甲基苯乙酮替代2-溴-4』-氰基苯乙酮外，按照實施例88的相同方法，得到目的化合物。該化合物的物理特性如下述。狀態固體。NMR:δ溶劑(CDCl3)1.23(3H,d,J=7.1Hz),2.41(3H,s),4.04(1H,q,J=7.1Hz),4.28(1H,d,J=14.3Hz),4.88(1H,d,J=14.3Hz),6.24(1H,s),6.76-6.84(1H,s),7.27(1H,d,J=8.3Hz),7.40(1H,s),7.47-7.53(1H,m),7.65(1H,s),7.80(2H,d,J=8.3Hz),7.94(1H,s).MS:MH+=427.實施例92製備下列結構式表示的化合物
除了用2-溴-4』-甲基苯乙酮替代2-溴-4』-氰基苯乙酮外，按照實施例88的相同方法，得到目的化合物。該化合物的物理特性如下述。狀態固體。NMR:δ溶劑(CDCl3)1.23(3H,d,J=7.1Hz),3.88(3H,s),4.04(1H,q,J=7.1Hz),4.28(1H,d,J=14.3Hz),4.87(1H,d,J=14.3Hz),6.24(1H,s),6.76-6.84(2H,m),7.00(2H,d,J=8.2Hz),7.32(1H,s),7.47-7.53(1H,m),7.65(1H,s),7.84(2H,d,J=8.2Hz),7.94(1H,s).MS:MH+=443.實施例93製備下列結構式表示的化合物 除了用2-溴-4』-硝基苯乙酮替代2-溴-4』-氰基苯乙酮外，按照實施例88的相同方法，得到目的化合物。該化合物的物理特性如下述。mp:180-182℃NMR:δ溶劑(CDCl3)1.25(3H,d,J=7.1Hz),4.11(1H,d,J=7.1Hz),4.27(1H,d,J=14.2Hz),4.94(1H,d,J=14.2Hz),5.70(1H,s),6.79-6.85(2H,m),7.43-7.55(1H,m),7.70(1H,s),
7.71(1H,s),7.85(1H,s),8.08(2H,d,J=9.0Hz),8.32(2H,d,J=9.0Hz).MS:MH+=458.實施例94製備下列結構式表示的化合物 向在30ml DMD中的1.570g60％氫化鈉的懸浮液中加入5g-4氟硫代苯酚，將所得混合物於室溫攪拌5分鐘。再往該混合物中加入4.9g 4』-氟苯乙酮，然後於80℃攪拌3.5小時。將水加到該反應混合物中，再用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、然後用飽和鹽水洗滌，減壓蒸除溶劑，得到10.008g 4-氟-4』-乙醯苯硫醚。
此後，按照製備實施例4所述相同方法製備下列結構式表示的中間體化合物
然後除了用該化合物替代2-溴-4』-氰基苯乙酮外，按照實施例88所述的相同方法得到目的化合物。此化合物的物理特性如下述。狀態固體。NMR:δ溶劑(CDCl3)1.22(3H,d,J=7.0Hz),4.05(1H,q,J=7.0Hz),4.26(1H,d,J=14.6Hz),4.88(1H,d,J=14.6Hz),6.04(1H,s),6.76-6.85(2H,m),7.07(2H,br-dd,J=8.4,8.4Hz),7.32(2H,br-d,J=8.4Hz),7.44(1H,br-s),7.44(2H,br-dd,J=8.4,8.4Hz),7.45-7.54(1H,m),7.66(1H,s),7.82(2H,br-dd,J=8.4Hz),7.89(1H,s).MS:MH+=539.實施例95製備下列結構式表示的化合物 將400mg實施例88製得的化合物溶於4ml N-甲基吡咯烷酮，並往該溶液中加入123mgNaN3和260mg Et3N·HCl。將所得混合物於外部溫度為100℃的油浴中加熱6.5小時，並再加入31mg NaN3和65mgEt3N·HCl，使其於90℃反應20小時。往該反應混合物中加入CH2Cl2，濾除生成的鹽，然後將該液體反應混合物進行蒸發。該該殘餘物中加入EtOH、丙酮、H2O和1N Hcl，所得混合物放置，沉澱出固體物質。過濾收集該固體物質，得到390mg目的化合物。此化合物的物理特性如下所述。mp:166-169℃。NMR:δ溶劑(CDCl3)1.14(3H,d,J=7.3Hz),4.11(1H,q,J=7.3Hz),4.37(1H,d,J=14.6Hz),4.87(1H,d,J=14.6Hz),6.08(1H,s),6.91-6.96(1H,m),7.18-7.25(1H,m),7.27-7.34(1H,m),7.62(1H,s),8.11(2H,d,J=8.5Hz),8.20(2H,d,J=8.5Hz),8.22(1H,s),8.29(1H,s).MS:MH+=481.實施例96製備下列結構式表示的化合物 將800mg實施例88得到的化合物懸浮於4ml水中，並往該懸浮液中加入2.6ml(16.479mmol)下式表示的化合物 然後加熱回流30分鐘。將H2O加入該液體反應混合物中，然後用AcOEt萃取該混合物。萃取液用H2O、再用飽和NaCl水溶液洗滌後，用MgSO4乾燥，蒸除AcOEt。無需純化即將所得殘餘物溶於10ml丙酮，向該溶液中加入0.45ml CH3I，然後於40℃攪拌40分鐘。往所得液體反應混合物中加入水，然後用AcOEt萃取。萃取液用水、再用飽和NaCl水溶液洗滌，用MgSO4乾燥後，蒸除AcOEt。無需純化將所得殘餘物溶於10ml EtOH，並將220mgNH2NHCHO、0.26mlEt3N和1滴H2SO4加到該溶液中，之後加熱回流1小時。在所得液體反應混合物中加入水，再用AcOEt萃取。所得萃取液用水、再用飽和NaCl水溶液洗滌，用MgSO4乾燥後蒸除AcOEt。所得殘餘物經柱色譜(SiO2:50g，用CH2Cl2、再用1％MeOH的CH2Cl2溶液、2％MeOH的CH2Cl2溶液洗脫)純化，由此得到369mg目的化合物。此化合物的物理特性如下所述。狀態固體。NMR:δ溶劑(CDCl3)1.24(3H,d,J=7.1Hz),4.08(1H,q,J=7.1Hz),4.34(1H,d,J=14.4Hz),4.91(1H,d,J=14.4Hz),6.15(1H,s),6.79-6.85(1H,s),7.52-7.56(2H,m),7.69(1Hs),7.97-7.99(3H,m),8.14(2H,d,J=8.2Hz),8.25(1H,s).MS:MH+=480.實施例97製備下列結構式表示的化合物
將250mg實施例95得到的化合物溶於3ml DMF中，並將174mgCsCO3加到該溶液中。將所得混合物於外部溫度為60℃的油浴中加熱30分鐘並加入0.05mlCH3I，然後於室溫攪拌30分鐘。將水加到該液體反應混合物中並用AcOEt萃取。萃取液用H2O、再用飽和NaCl水溶液洗滌，並用MgSO4乾燥後，蒸出AcOEt。所得殘餘物經柱色譜(SiO2:30g，用CH2Cl2、再用1％MeOH的CH2Cl2溶液和2％MeOH的CH2Cl2溶液洗脫)純化，得到125mg目的化合物。此化合物的物理特性如下述。mp:191-193℃NMR:δ溶劑(CDCl3)1.25(3H,d,J=7.0Hz),4.09(1H,q,J=7.0Hz),4.29(1H,d,J=14Hz),4.33(3H,s),4.92(1H,d,J=14Hz),6.01(1H,s),6.77-6.85(2H,m),7.49-7.55(1H,m),7.58(1H,s),7.67(1H,s),7.91(1H,s),8.04(2H,d,J=8.2,Hz),8.24(2H,d,J=8.2Hz).MS:MH+=495.實施例98製備下列結構式表示的化合物
將200mg實施例96得到的化合物溶於5ml丙酮中，並將60.6mgK2CO3和0.03ml CH3I加入其中。將所得混合物於室溫攪拌19小時。將水加入該液體反應混合物中並用AcOEt萃取。該萃取液用水、再用飽和NaCl水溶液洗滌並用MgSO4乾燥後，蒸出AcOEt。所得殘餘物經柱色譜(SiO2:40g，用CH2Cl2、然後用0.5％MeOH的CH2Cl2溶液和1％MeOH的CH2Cl2溶液洗脫)純化，得到142mg目的化合物。該化合物的物理特性如下述。狀態固體。NMR:δ溶劑(CDCl3)1.13(1H,d,J=6.0Hz),1.25(2H,d,J=7.1Hz),4.01-4.13(4H,m),4.27(2/3H,d,J=14Hz),4.29(1/3H,d,J=14Hz),4.91(1H,d,J=14Hz),5.45(1/3H,s),6.08(2/3H,s),6.70-6.84(2H,m),7.50-7.55(2H,m),7.67-7.68(4/3H,m),7.79-7.81(2/3H,m).
7.93(1H,s),7.96(1H,s),7.98(1H,s),8.10(1H,s),8.19(2H,d,H=8.4Hz).實施例99製備下列結構式表示的化合物 將215mg間氯過苯甲酸加到溶於3ml氯仿中的138mg實施例89得到的化合物溶液中，然後於室溫攪拌。當原料消失後，將水加到該液體反應化合物中，再用乙酸乙酯萃取。所得有機層用50％飽和NaHCO3水溶液洗滌，再用水和飽和鹽水洗滌。減壓蒸出溶劑後，殘餘物經矽膠柱色譜純化並用二氟甲烷-二異丙基醚結晶，得到98.5mg目的化合物。該產物的物理特性如下所述。NMR:δ溶劑(CDCl3)1.24(3H,d,J=7.2Hz),3.09(3H,s),4.09(1H,q,J=7.2Hz),4.27(1H,d,J=14.4Hz),4.91(1H,d,J=14.4Hz),5.78(1H,s),6.78-6.85(2H,m),7.47-7.55(1H,m),7.67(1H,s),7.69(1H,s),7.87(1H,s),8.02(2H,br-d,J=8.4Hz),8.10(2H,br-d,J=8.4Hz).MS:MH+=491.實施例100製備下列結構式表示的化合物 按照實施例99的相同方法，由實施例7得到的化合物可得到該目的化合物。該產物的物理特性如下所述。狀態固體。NMR:δ溶劑(CDCl3)1.22(3H,d,J=7.2Hz),4.07(1H,q,J=7.2Hz),4.23(1H,d,J=14.4Hz),4.90(1H,d,J=14.4Hz),5.73(1H,s),6.77-6.84(2H,m),7.20(2H,br-dd,J=8.4,8.4Hz),
7.46-7.53(1H,m),7.63(1H,s),7.68(1H,s),7.83(1H,s),7.97-8.07(6H,m).MS:MH+=571.實施例101製備下列結構式表示的化合物 和
除將原料3中的4-氰基苯基部分改變為化合物Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ中相應的彼此間連結位置不同的吡啶基外，按照實施例88的相同方法可得到該實施例的化合物Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ。這些化合物的物理特性如下所述。(Ⅰ)mp:149-151℃NMR:δ溶劑(DMSO-d6)1.13(3H,d,J=7.1Hz),4.07(1H,q,J=7.1Hz),4.36(1H,d,J=14.3Hz),4.86(1H,d,J=14.3Hz),6.07(1H,s),6.91-6.96(1H,m),7.18-7.24(1H,m),7.27-7.36(2H,m),7.61(1H,s),7.88(1H,t,J=8Hz),8.11(1H,d,J=8Hz),8.22(1H,s),8.28(1H,s),8.60-8.62(1H,m).MS:MH+=414.(Ⅱ)mp:148-149℃NMR:δ溶劑(DMSO-d6)1.24(3H,d,J=7.1Hz),4.09(1H,q,J=7.1Hz),4.27(1H,d,J=14.3Hz),4.92(1H,d,J=14.3Hz),5.84(1H,brs),6.77-6.85(2H,m),7.40(1H,ddd,J=7.8,4.8,0.92Hz),7.48-7.56(1H,m),7.58(1H,s),7.68(1H,s),7.88(1H,s),8.21(1H,ddd,J=7.8,2.2,1.6Hz),8.61(1H,dd,J=4.8,1.6Hz),9.15(1H,dd,J=2.2,0.92Hz).MS:MH+=414(Ⅲ)狀態固體。NMR:δ溶劑(CDCl3)1.24(3Hx4/5,d,J=7.1Hz),1.68(3Hx1/5,d,J=6.2Hz),4.08-4.15(1H,m),4.25(4/5H,q,J=14.5Hz),4.73(1/5H,d,J=13.9Hz),4.92(1/5H,d,J=13.9Hz),4.95(4/5H,d,J=14.5Hz),5.77(4/5H,brs),5.88(1/5H,brs),6.49-6.55(1/5H,m),6.66-6.72(1/5H,m),6.76-6.85(1H,m),7.07-7.14(4/5H,m)7.26(1/5H,s),7.44(1/5Hs),7.47-7.55(4/5H,m),7.61-7.64(1/5H,m,)7.69(4/5H,s),7.73(4/5H,s),7.78-7.81(4/5H,m),7.87(4/5H,s),8.03(1/5H,s),8.64-8.66(4/5H,m),8.69-8.72(1/5H,m).MS:MH+=414.實施例102製備下列結構式表示的化合物 將700mg實施例101得到的化合物(Ⅰ)溶於7ml AcOEt和5ml THF中，並往其中加入500mg mCPBA，之後於室溫攪拌1小時，然後再加入227mg(0.882mmol)mCPBA。將所得混合物攪拌1小時。往該液體反應混合物中加入亞硫酸鈉水溶液，攪拌5分鐘，然後用AcOEt萃取。該萃取液用亞硫酸鈉水溶液、NaHCO3水溶液、水洗滌後，再用NaCl水溶液洗滌，並用MgSO4乾燥後，蒸出溶劑。該殘餘物用CH2Cl2-IPE結晶，得到510mg N-氧化物中間體。將該化合物溶於5mlCH2Cl2，並於室溫下往其中加入0.49ml TMS-CN。5分鐘後，加入0.34ml Me2NCOCl，並將該混合物加熱回流1.5小時。再加入0.25mlTMS-CN和0.17Me2NCOCl，再將所得混合物加熱回流2.5小時。往該液體反應混合物中加入NaHCO3水溶液，再用AcOEt萃取。該萃取液用水和飽和NaCl水溶液洗滌並且用MgSO4乾燥後，蒸除溶劑。所得殘餘物經矽膠色譜(SiO2:40g，用CH2Cl2、然後用1％MeOH的CH2Cl2溶液和2％MeOH的CH2Cl2溶液洗脫)純化，得到198mg目的化合物。該化合物的物理特性如下所述。mp:197-200℃NMR:δ溶劑(DMSO-d6)1.14(3H,d,J=7.0Hz),4.07-4.11(1H,m),4.47(1H,q,H=14.3Hz),4.84(1H,d,J=14.3Hz),6.10(1H,s),6.91-6.96(1H,m),7.17-7.22(1H,m),7.23-7.33(2H,m)),7.61(1H,s),7.98(1H,d,J=7.7Hz),8.14(1H,t,J=7.7Hz),8.21(1H,s),8.40(1H,d,J=7.7Hz),8.44(1H,s).MS:MH+=439.實施例103製備下列結構式表示的化合物(Ⅰ) 和下列結構式表示的化合物(Ⅱ) 將1.6g 2-(2,4-二氟苯基)-3-硫醯胺-1-(1H,1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇(156mg)溶於16ml EtOH中，並往該溶液中加入0.71ml溴丙酮酸乙酯。將所得混合物加熱回流5小時。使該液體反應混合物冷卻至室溫，用飽和NaHCO3水溶液中和，然後用AcOEt萃取。該萃取液用水、然後用飽和NaCL水溶液洗滌並用MgSO4乾燥後，蒸除溶劑。該殘餘物經色譜(SiO2:150g，用CH2Cl2、再用1％MeOH的CH2Cl2溶液和2％MeOH的CH2Cl2溶液洗脫)純化，得到435mg 2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-乙氧羰基噻唑-2-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇。將1.9g該化合物溶於20ml THE中，並-78℃將5.1ml 1M DIBAL的甲苯溶液慢慢加到該該溶液中。40分鐘後，再於相同溫度下加入2.3ml 1M DIBAL的甲苯溶液。1小時後，於-78℃，將NH4Cl水溶液加到該液體反應混合物中。將該反應混合物加熱至室溫，加入水，再用AcOEt萃取。該萃取液用H2O洗滌並用MgSO4乾燥後，蒸出溶劑，得到989mg 2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-甲醯基噻唑-2-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇粗產物。
在冰水冷卻的同時，將60％NaH(109mg)加到5ml THF中，並往該混合物中滴加(Et2O)2P(=O)CH2CN(0.44ml)的5ml THF溶液。將該混合物攪拌1小時後，將溶於10ml THF的989mg上述所得產物的溶液慢慢加到該混合物中。所得混合物於室溫攪拌30分鐘後，往該液體反應混合物中加入水，然後用AcOEt萃取。該萃取液用H2O洗滌，然後用飽和NaCl水溶液洗滌並用MgSO4乾燥後，蒸除AcOEt。所得殘餘物經矽膠色譜(SiO2:60g，用CHCl3洗脫，然後用1％MOH的CHCl3溶液和2％MeOH的CHCl3溶液洗脫)純化，得到作為第一洗脫物的115mg化合物Ⅰ和作為第二洗脫物的220mg幾何異構體化合物Ⅱ。這些化合物的物理特性如下所述。(Ⅰ)狀態固體mp:175-177℃NMR:δ溶劑(CDCl3)1.19(3H,d,J=7.1Hz),4.02(1H,q,J=7.1Hz),4.16(1H,d,J=14.3Hz),4.91(1H,d,J=14.3Hz),5.47(1H,s),6.33(1H,d,J=16.0Hz),6.77-6.84(2H,m),7.33(1H,d,J=16.0Hz),7.46(1H,s),7.47-7.51(1H,m,),7.72(1H,s),7.82(1H,s).MS:MH+=388.(Ⅱ)狀態固體。NMR:δ溶劑(CDCl3)1.20(3H,d,J=7.0Hz),4.05(1H,q,J=7.0Hz),4.45(1H,d,J=14.0Hz),4.89(1H,d,J=14.0Hz),5.56(1H,d,J=11.9Hz),5.78(1H,s),6.75-6.82(2H,m),7.17(1H,d,J=11.9Hz),7.50-7.59(1H,m),7.60(1H,s),7.75(1H,s),8.10(1H,s).MS:MH+=388.實施例104製備下列結構式表示的化合物 除了用2-(2,4-二氟苯基)-3-硫代醯胺-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇代替2-(2,4-二氟苯基)-3-硫代醯胺-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇之外，按照實施例88的相同方法可得到該目的化合物。此化合物的物理特性如下所述。mp:148-149℃NMR:δ溶劑(CDCl3)3.38(1H,d,J=15.2Hz),3.87(1H,d,J=15.2Hz),4.65(1H,d,J=14.0Hz),4.71(1H,d,J=14.0Hz),5.97(1H,s),6.70-6.76(1H,m),6.77-6.83(1H,m),7.42(1H,m),7.47-7.41(1H,m),7.69-7.72(2H,m),7.86(1H,s),7.86-7.90(2H,m),8.18(1H,s),MS:MH+=424.實施例105製備下列結構式表示的化合物
除了用2-溴-4』-氟苯乙酮代替2-溴-4』-氰基苯乙酮之外，按照實施例104所述的相同方法，得到該目的化合物。該化合物的物理特性如下所述。狀態固體。NMR:δ溶劑(CDCl3)3.34(1H,d,J=15.4Hz),3.84(1H,d,J=15.4Hz),4.62(1H,d,J=14.0Hz),4.71(1H,d,J=14.0Hz),6.25(1H,s),6.82-6.69(2H,m),7.13-7.08(2H,m),7.17(1H,s),7.47-7.40(1H,m),7.76-7.72(2H,m),7.85(1H,s),8.12(1H,s).MS:MH+=417.實施例106製備下列結構式表示的化合物Ⅰ 和另一個化合物Ⅱ，化合物Ⅱ是化合物Ⅰ的非對映體於-65℃下將正丁基鋰(1.6M己烷溶液；313ml)滴加到在15ml四氫呋喃中的二異丙胺(840μl)中後，將該混合物升至4℃，使其反應15分鐘以製備二異丙基氨化鋰溶液。將該溶液冷卻至-63℃後，在不超過-60℃溫度下，將實施例5製備的2-乙基-6-氯-苯並噻唑(988mg)的四氫呋喃溶液(10ml)和1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2』,4』-二氟苯乙酮(1.227g)的四氫呋喃溶液(12ml)逐次加到該醯胺溶液中。待其反應15分鐘後，將該反應混合物加熱至0℃並加入氯化銨水溶液。然後用乙酸乙酯萃取得到的混合物。所得有機層用水洗滌，然後用鹽水洗滌，再乾燥並減壓蒸乾。該殘餘物經矽膠柱(二氯甲烷∶甲醇=100∶1)純化。如此得到的非對映體混合物進一步通過矽膠柱(二氯甲烷∶乙酸乙酯=10∶1→5∶1)，由此得到低極性餾份、即442mg化合物Ⅰ和高極性餾份、即66mg化合物Ⅱ，後者是化合物Ⅰ的非對映體。這些化合物的物理特性如下述。Ⅰmp:187℃。NMR:δ溶劑(CDCl3)1.25(3H,d,J=7.0Hz),4.09(1H,q,J=7.0Hz),4.27(1H,d,J=14.4Hz),4.93(1H,d,J=14.4Hz),5.80(1H,s),6.85-6.78(2H,m),7.48(1H,dd,J=8.8Hz,2.4Hz),7.49-7.55(1H,m),7.67(1H,s),7.87(1H,s),7.90(1H,d,J=2.4Hz)7.94(1H,d,J=8.8Hz).MS:MH+=421.Ⅱmp:127-130℃。NMR:δ溶劑(CDCl3)1.68(3H,d,J=6.8H2),4.13(1H,q,J=6.8Hz),4.71(1H,d,J=14Hz),4.94(1H,d,J=14Hz),5.87(1H,s),6.46-6.50(1H,m),6.43-6.69(1H,m),7.09-7.16(1H,m),7.38(1H,dd,J=2.0Hz,8.8Hz),7.69(1H,s),7.72(1H,d,J=2.0Hz),7.80(1H,d,J=8.8Hz),8.04(1H,s).MS:MH+=421.實施例107製備下列結構式表示的化合物 將2-乙基-6-氰基苯並噻唑(1.78g)，疊氮化鈉(1.22g)和鹽酸三乙胺(2.59g)的混合物在300ml N-甲基吡咯烷酮中、於100℃加熱3小時。將該混合物冷卻至室溫後，加入150ml水，用濃HCl調至pH3，再用乙酸乙酯萃取2次。所得有機層用飽和鹽水洗滌並乾燥。蒸除溶劑，並將殘餘溶劑進一步與甲苯通過共沸蒸餾除去，得到2-乙基-6-(四唑-5-基)苯並噻唑(1.86g)。將該化合物溶於二甲基甲醯胺(20ml)中，並往其中加入碳酸銫(3.06g)，然後於80℃加熱1.5小時。再在冰冷卻下，將1.17ml碘甲烷加到該反應混合物中。使該混合物回升至室溫並攪拌7小時。加入水和乙酸乙酯使該混合物分層，並將所得有機層用水洗並乾燥。該殘餘物經矽膠柱(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)純化，得到2-乙基-6-(2-甲基-四唑-5-基)苯並噻唑(930mg)。用如此製得的該化合物，以實施例106的相同方法得到目的化合物。此化合物的物理特性如下所述。mp:184-185℃。NMR:δ溶劑(CDCl3)1.28(3H,d,J=7.2Hz),4.13(1H,q,J=7.2Hz),4.31(1H,d,J=14.2Hz),4.44(3H,s),4.96(1H,d,J=14.2Hz),5.89(1H,s),6.78-6.86(2H,m),7.50-7.58(1H,m),7.67(1H,s),7.89(1H,s),8.13(1H,dd,J=0.4Hz,8.8Hz),8.30(1H,dd,J=1.6Hz,8.8Hz),8.74(1H,dd,J=0.4Hz,16Hz).實施例108製備下列結構式表示的化合物 除用2-乙基-6-氟-苯並噻唑代替2-乙基-6-氯-苯並噻唑以外，以實施例106的相同方法製得該目的化合物。該化合物的物理特性如下所述。mp:151-153℃。NMR:δ溶劑(CDCl3)1.25(3H,d,J=7.1Hz),4.08(1H,q,J=7.1Hz),4.28(1H,d,J=14.4Hz),4.93(1H,d,J=14.4Hz),5.83(1H,s),6.77-6.85(2H,m),7.23-7.29(1H,m),7.49-7.56(1H,m),7.58-7.62(1H,m),7.67(1H,s),7.87(1H,s),7.96-8.00(1H,m).MS:MH+=405.實施例109製備下列結構式表示的化合物 除用2-乙基-6-氰基-苯並噻唑代替2-乙基-6-氯-苯並噻唑以外，以實施例106相同的方式製備該目的化合物。該化合物的物理特性如下所述。mp:186-188℃。NMR:δ溶劑(CDCl3)1.27(3H,d,J=7.2Hz),4.16(1H,q,J=7.2Hz),4.24(1H,d,J=14.0Hz),4.96(1H,d,J=14.0Hz),5.67(1H,s),6.79-6.86(2H,m),7.49-7.56(1H,m),7.69(1H,s),7.77(1H,dd,J=1.6Hz,8.4Hz),7.83(1H,s),8.11(1H,d,J=8.4Hz),8.27(1H,d,J=1.6Hz).MS:MH+=412.實施例110製備下列結構式表示的化合物 將實施例109得到的化合物(506mg)懸浮於甲醇(10ml)中，並將0.37ml 1N氫氧化鈉水溶液和30％過氧化氫水溶液(0.42ml)，依次加到該懸浮液中。將所得混合物於室溫攪拌2小時。再加入水和乙酸乙酯進行萃取。將所得有機層進行水洗、乾燥，然後再進行蒸餾。該殘餘物經矽膠柱(二氯甲烷∶甲醇=50∶1→20∶1)純化，得到該目的化合物(311mg)。該化合物的物理特性如下所述。mp:112-117℃。NMR:δ溶劑(CDCl3)1.25(3H,d,J=7.0Hz),4.13(1H,q,J=7.0Hz),
4.29(1H,d,J=14.4Hz),4.94(1H,d,J=14.4Hz),5.82(1H,s),5.60-6.25(2H,br),6.78-6.86(2H,m),7.50-7.56(1H,m),7.67(1H,s),7.87(1H,s),7.09(1H,dd,J=1.6Hz,8.4Hz),8.08(1H,dd,J=1.6Hz,8.4Hz),8.48(1H,dd,J=0.6Hz,1.6Hz).MS:MH+=430.實施例111製備下列結構式表示的化合物 將實施例109得到的化合物(507mg)和一滴三乙胺溶於二甲基甲醯胺(5ml)中，於室溫下，用硫化氫氣體使該溶液飽和並於室溫放置6小時。將碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯加到該液體反應混合物中使其分層。所得有機層用水洗滌、乾燥並濃縮。該殘餘物用矽膠柱(洗脫劑二氯甲烷∶甲醇=50∶1)純化，得到該目的化合物(538mg)。該化合物的物理特性如下所述。mp:157-160℃。NMR:δ溶劑(CDCl3)1.23(3H,d,J=7.2Hz),4.13(1H,q,J=7.2Hz),4.27(1H,d,J=14.0Hz),4.94(1H,d,J=14.0Hz),5.81(1H,s),6.78-6.85(2H,m),7.24-7.30(1H,br-s),7.39-7.56(1H,m),7.67(1H,s),7.66-7.72(1H,brs),7.86(1H,s),7.95(1H,dd,J=2.0Hz,8.8Hz),8.02(1H,d,J=8.8Hz),8.59(1H,d,J=2.0Hz).MS:MH+=446.實施例112製備下列結構式表示的化合物(1∶1非對映體混合物) 將實施例111得到的化合物(2.67g)懸浮於130ml丙酮中，再往該懸浮液中加入1.12ml碘甲烷，並將所得混合物於40℃加熱回流8小時。蒸除溶劑，得到下列結構式表示的中間體化合物 將該中間體化合物(584mg)溶於乙醇(5.8ml)，並將氨基二乙基乙縮醛(174μl)加到該溶液中，將該所得混合物加熱回流5小時。然後，加6N鹽酸(5ml)到該混合物中，再加熱回流1小時。將碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯加到該液體反應混合物中使其分層。所得有機層用水洗滌、乾燥並蒸發至幹。該殘餘物經矽膠柱(二氯甲烷∶甲醇=100∶1-10∶1)純化，得到1∶1非對映體混合物形式的目的化合物。狀態固體。NMR:δ溶劑(CDCl3)
1.27(3H,d,J=7.2Hz),1.73(1H,d,J=7.2Hz),4.10(1H,q,J=7.2Hz),4.15(1H,q,J=7.2Hz),4.32(1H,d,J=14.0Hz),4.73(1H,d,J=14.0H),4.94(1H,d,J=14.0Hz),4.95(1H,d,J=14.0Hz),5.92(1H,s),5.98(1H,s),6.44-6.50(1H,m),6.63-6.70(1H,m),6.77-6.84(2H,m),7.12-7.17(1H,m),7.17(1H,br-s),7.22(1H,br-s),7.50-7.57(1H,m),7.66(1H,s),7.69(1H,s),7.84(1H,dd,J=1.6Hz,8.4Hz),7.89(1H,s),7.91(1H,d,J=8.4Hz),7.93(H,dd,J=1.6Hz,8.4Hz),8.05(1H,d,J=8.4Hz),8.06(1H,s),8.27(1H,d,J=1.6Hz),8.46(1H,d,J=1.6Hz).實施例113製備下列結構式表示的化合物 將實施例112中的中間體化合物(1.17g)溶於乙醇(12ml)，並將甲醯肼(240mg)、三乙胺(250μl)和一滴濃硫酸依次加到該溶液中，使其在室溫反應40分鐘，然後再將該反應混合物加熱回流1.5小時。待該反應混合物冷卻後，加入乙酸乙酯和水進行萃取。將所得有機層用水洗滌、乾燥並濃縮。該殘餘物經矽膠柱色譜(二氯甲烷∶甲醇=20∶1)純化，得到目的化合物(742mg)。該化合物的物理特性如下所述。mp:138-140℃。NMR:δ溶劑(CDCl3)1.27(3H,d,J=7.2Hz),4.13(1H,q,J=7.2Hz),4.33(1H,d,J=14.2Hz),4.95(1H,d,J=14.2Hz),5.96(1H,s),6.78-6.86(2H,m),7.51-7.57(1H,m),7.67(1H,s),7.91(1H,s),8.10(1H,d,J=8.4Hz),8.25(1H,d,J=8.4Hz),8.32(1H,s),8.69(1H,s).MS:MH+=472.實施例114製備下列結構式表示的化合物 將實施例111得到的化合物(264mg)、溴代乙醛縮二甲醇(390μl)和1滴濃硫酸在乙醇(2.5ml)中加熱回流1小時。加入溴代乙醛縮二甲醇(390μl)後，再將該混合物加熱回流1小時，往該液體反應混合物中加入乙酸乙酯和水使其分層。所得有機層用水洗滌並乾燥，蒸除溶劑。將己烷加到該殘餘物中，過濾收集生成的沉澱，得到目的化合物(180mg)。該化合物的物理特性如下所述。mp:153-158℃。NMR:δ溶劑(CDCl3)1.28(3H,d,J=7.2Hz),4.12(1H,q,J=7.2Hz),4.31(1H,d,J=14.2Hz),4.96(1H,d,J=14.2Hz),5.89(1H,s),6.78-6.25(2H,m),7.40(1H,d,J=3.4Hz),7.66(1H,s),7.89(1H,s),7.92(1H,d,J=3.4Hz),8.09(1H,d,J=0.4Hz),
8.10(1H,d,J=1.6Hz),8.75(1H,dd,J=0.4Hz,1.6Hz).MS:MH+=470.實施例115製備下列結構式A表示的化合物 和下列結構式B表示的化合物 將實施例113中得到的化合物(453mg)溶於丙酮(4.5ml)中，並往其中加入碳酸鉀粉末(138mg)和碘甲烷(62μl)。將所得混合物於室溫攪拌過夜。然後將該混合物用乙酸乙酯-水萃取。所得有機層用水洗並乾燥，蒸除溶劑。該殘餘物經矽膠柱(二氯甲烷∶甲醇=50∶1→30∶1)純化，然後再經ODS柱(甲醇∶水=60∶40→65∶35)分離和純化，得到結構式A的化合物(192mg)和結構式B的化合物(52mg)。這些化合物的物理特性如下所述。Amp:180-190℃。NMR:δ溶劑(CDCl3)
1.27(3H,d,J=7.0Hz),4.10(3H,s),4.11(1HJ,q,J=7.0Hz),4.32(1H,d,J=14.0Hz),4.94(1H,d,J=14.0Hz),5.99(1H,s),6.77-6.86(2H,m),7.50-7.57(1H,s),7.65(1H,s),7.91(1H,s),8.08(1H,d,J=8.4Hz),8.10(1H,s),8.27(1H,dd,J=8.4Hz,1.6Hz),8.67(1H,d,J=1.6Hz).MS:MH+=454.Bmp:196-197℃。NMR:δ溶劑(CDCl3)1.29(3H,d,J=7.2Hz),4.07(1H,s),4.15(1H,q,J=7.2Hz),4.30(1H,d,J=14.2Hz),4.97(1H,d,J=14.2Hz),5.82(1H,s),6.79-6.86(2H,m),7.50-7.58(1H,m),7.68(1H,s),7.82(1H,dd,J=1.8Hz,8.4Hz),7.87(1H,s),7.99(1H,s).
8.16(1H,d,J=8.4Hz),8.28(1H,d,J=1.8Hz).實施例116製備下列結構式表示的化合物 除了用2-乙基-6-(1,2,3-三唑-2-基)-苯並噻唑(529mg)(該化合物是製備實施例7製備的原料5)代替2-乙基-6-氯苯並噻唑外，按照實施例106所述相同方法得到該目的化合物。該化合物的物理特性所下所述。狀態油狀。NMR:δ溶劑(CDCl3)1.29(3H,d,J=71Hz),4.12(1H,q,J=7.1Hz),4.32(1H,d,J=14.2Hz),4.97(1H,d,J=14.2Hz),5.87(1H,brs),6.79-6.83(2H,m),7.50-7.58(1H,m),7.67(1H,s),7.87(2H,s),7.89(1H,s),8.12(1H,d,J=9.0Hz),8.30(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),8.65(1H,d,J=2.2Hz).實施例117製備下列結構式表示的化合物(1∶1非對映體混合物) 按照製備實施例7的相同方法製備2-乙基-6-甲氧羰基苯並噻唑。將該化合物溶於1ml乙醚中，並於0℃往該溶液中加入甲基碘化鎂(2.0M乙醚溶液，1.2ml)。於室溫攪拌該混合物後，加入飽和氯化銨水溶液，然後用乙酸乙酯萃取。將得取的有機層用水、然後用飽和鹽水洗滌，並減壓蒸除溶劑。如此得到的粗產物經矽膠柱色譜純化得到(2-甲基-2-(2-乙基苯並噻唑-6-基)乙醇)(138mg)。除了用此產物代替2-乙基-6-氯苯並噻唑及正丁基鋰的用量是實施例116的2倍以外，按實施例19所述相同方法得到目的化合物(1∶1非對映體混合物)。該化合物的物理特性如下所述。狀態固體。NMR:δ溶劑(CDCl3)
1.25(1.5H,d,J=7.2Hz),1.60(3H,s),1.67(3H,s),1.80(1.5H,d,J=8.4Hz),4.05-4.17(1H,m),4.27(0.5H,d,J=14.4Hz),4.71(0.5H,d,J=14.0Hz),4.90-4.95(1H,n),6.02(0.5H,s),6.13(0.5H,d,J=1.6Hz),6.44-6.51(0.5H,m),6.63-6.70(0.5H,m),6.63-6.70(0.5H,m),6.76-6.85(1H,m),7.10-7.17(0.5H,m)7.50-7.56(1H,m),7.61-7.65(0.5H,m),7.64(0.5H,s),7.66(0.5H,s),7.84(0.5H,d,J=8.8Hz),7.89(0.5H,s),7.91(0.5H,d,J=1.6Hz),8.00(0.5H,d,J=8.8Hz),8.06(0.5H,s)8.10(0.5H,d,J=1.6Hz).MS:MH+=445.實施例118製備下列結構式表示的化合物(1∶1非對映體混合物) 將實施例117中使用的相同的2-乙基-6-甲氧羰基苯並噻唑(699mg)溶於1∶1混合的水和甲醇溶劑(20ml)中，並往該溶液中加入1NNaOH水溶液(8ml)，然後加熱並回流4.5小時。往該反應混合物中加入8ml 1N HCl，然後加入食鹽，再用乙酸乙酯進行萃取。該萃取液用飽和鹽水洗滌後，在減壓下蒸除溶劑，得到6-羧基-2-乙基苯並噻唑(642mg)。無需純化將該產物(1.957g)溶於二甲苯(50ml)中，並將2-氨基-2-甲基-1-丙醇(6ml)加到該溶液中。然後將所得混合物通過迪安-斯達克榻分水器加熱回流3天。減壓從該液體反應混合物中蒸除溶劑，所得殘餘物經矽膠柱色譜純化，得到下列結構式表示的中間體化合物 使用該中間體化合物，按照如實施例106的相同方法得到目的化合物。該化合物的物理特性如下所述。mp狀態固體。NMR:δ溶劑(CDCl3)1.27(1.5H,d,J=6.8Hz),1.38(3H,s),1.42(3H,s),1.70(1.5H,d,J=6.8Hz),4.08-4.18(1H,m),4.12(1H,s),4.18(1H,s),4.29(0.5H,d,J=14.4Hz),4.74(0.5H,d,J=14Hz),4.94(0.5H,d,J=14.4Hz),4.95(0.5H,d,J=14Hz),5.90(0.5H,s),5.94(0.5H,d,J=1.6Hz),6.43-6.49(0.5H,m)6.62-6.69(0.5H,m),6.77-6.85(1H,m),7.07-7.14(0.5H,m),7.49-7.57(0.5H,m),7.66(0.5H,s),7.68(0.5H,s),7.89(0.5H,d,J=8.4Hz),7.89(0.5H,s),8.00(0.5H,dd,J=1.6,8.4Hz),8.03(0.5H,d,J=8.4Hz),8.05(0.5H,s),8.10(0.5H,dd,J=1.68,8.4Hz),8.35(0.5H,d,J=1.6Hz),8.53(0.5H,d,J=1.6Hz)。MS:MH+=484.實施例119製備下列結構式表示的化合物(Ⅰ) 和其非對映體的另一化合物(Ⅱ)按照與製備實施例7所述相同方法製備2-乙基-6-甲基硫代苯並噻唑，因此除使用該產物外，按照與實施例106相同的方法可得到目的化合物的非對映體混合物。然後將該混合物進行矽膠色譜，分離出化合物(Ⅰ)和化合物(Ⅱ)，二者各自為另一個的非對映體。狀態固體。NMR:δ溶劑(CDCl3)1.24(3H,d,J=7.0Hz),2.57(3H,s),4.06(1H,q,J=7.0Hz),4.27(1H,d,J=14.2Hz),4.92(1H,d,J=14.2Hz),5.93(1H,s),6.76-6.84(2H,m),7.42(1H,dd,J=2.08,8.4Hz),7.47-7.55(1H,m),7.65(1H,s),7.76(1H,d,J=2.0),7.88(1H,s),7.92(1H,d,J=8.4Hz).MS:MH+=433.狀態固體。NMR:δ溶劑(CDCl3)1.24(3H,d,J=7.0Hz),2.57(3H,s),4.06(1H,q,J=7.0Hz),4.27(1H,d,J=14.2Hz),4.92(1H,d,J=14.2Hz),5.93(1H,s),6.76-6.84(2H,m),7.42(1H,dd,J=2.0,8.4Hz),
7.47-7.55(1H,m),7.65(1H,s),7.76(1H,d,J=2.0),7.88(1H,s),7.92(1H,d,J=8.4Hz).MS:MH+=433.實施例120製備下列結構式表示的化合物(Ⅰ) 及其非對映體的另一個化合物(Ⅱ)分別由實施例119得到的化合物及其非映體，按照如實施例99所述相同的方法分別得到上述化合物(Ⅰ)和其非對映體化合物(Ⅱ)。這些化合物的物理特性如下所述。(Ⅰ)狀態固體。NMR:δ溶劑(CDCl3)1.29(3H,d,J=7.2Hz),3.13(3H,s),4.18(1H,q,J=7.2Hz),4.24(1H,d,J=14.12Hz),4.98(1H,d,J=14.2Hz),5.68(1H,s),6.79-6.86(2H,m),7.49-7.56(1H,m),7.70(1H,s),7.84(1H,s),8.06(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),8.19(1H,d,J=8.8Hz),8.58(1H,d,J=2.0Hz).MS:MH+=465.(Ⅱ)狀態固體。NMR:δ溶劑(CDCl3)1.71(3H,d,J=6.8Hz),3.08(3H,s),4.22(1H,q,J=6.8Hz),4.73(1H,d,J=14.0Hz),4.98(1H,d,J=14.0Hz),5.72(1H,s),6.47-6.54(1H,m),6.64-6.71(1H,m),7.12-7.19(1H,m),7.72(1H,s),7.96(1H,dd,J=1.7,8.8Hz),8.02(1H,s),8.04(1H,d,J=8.8Hz),8.41(1H,brd,J=1.7Hz).MS:MH+=465.實施例121製備下列結構式表示的化合物 除了使用與製備實施例6所述相同的方法製備的2-乙基-6-(4-氟苯基硫)苯並噻唑來代替2-乙基-6-氯苯並噻唑外，按照實施例106所述相同方法製備該目的化合物。該化合物的物理特性如下所述。狀態固體。NMR:δ溶劑(CDCl3)1.24(3H,d,J=7.2Hz),4.07(1H,q,J=7.2Hz),4.26(1H,d,J=14.4Hz),4.92(1H,d,J=14.4Hz),5.84(1H,s),6.76-6 84(2H,m),7.06(2H,br-dd,J=8.6,8.6Hz),7.39-7.44(3H,m),7.47-7.55(1H,m),7.66(1H,s),7.77(1H,d,J=1.6Hz),7.86(1H,s),7.93(1H,d,J=8.8Hz).MS:MH+=513.實施例122製備下列結構式表示的化合物(Ⅰ) 和下列結構式表示的另一化合物(Ⅱ) 由按實施例121製備的化合物，按照實施例99所述的相同方法製得上述化合物的混合物。然後將該混合物進行矽膠色譜，使二個化合物彼此分離，得到單一化合物。這些化合物的物理特性如下所述。(Ⅰ)狀態固體。NMR:δ溶劑(CDCl3)1.27(3H,d,J=7.2Hz),4.22(1H,d,J=14.4Hz),4.63(1H,q,J=7.2Hz),5.11(1H,d,J=14.4Hz),6.56(1H,brs),6.76-6.87(2H,m),7.23(2H,br-dd,J=8.4,8.4Hz),7.46-7.54(1H,m),7.68(1H,s),7.92(1H,s),
7.99-8.04(2H,m),8.12(1H,dd,J=1.6,8.4Hz),8.32(1H,d,J=8.4Hz),8.51(1H,br-d,J=1.6Hz).MS:MH+=561.(Ⅱ)狀態固體。NMR:δ溶劑(CDCl3)1.26(3H,d,J=7.2Hz),4.14(1H,q,J=7.2Hz),4.19(1H,d,J=14.4Hz),4.94(1H,d,J=14.4Hz),5.64(1H,s),6.78-6.85(2H,m),7.20(2H,br-dd,J=8.6,8.6Hz),7.47-7.54(1H,m),7.68(1H,s),7.81(1H,s),7.98-8.03(3H,m),8.12(1H,d,J=8.8Hz),8.58(1H,d,J=2.0Hz).MS:MH+=545.實施例123製備下列結構式表示的化合物 除了使用2-乙基-4-氯苯並噻唑代替2-乙基-6-氯-苯並噻唑以外，按照實施例106所述的相同方法得到該目的化合物。該化合物的物理特性如下所述。狀態油狀。NMR:δ溶劑(CDCl3)
1.26(3H,d,J=8.0Hz),4.19(1H,q,J=8.0Hz),4.34(1H,d,J=15.2Hz),4.96(1H,d,J=15.2Hz),5.92(1H,brs),6.78-6.84(2H,m),7.34-7.40(1H,m),7.50-7.58(2H,m),7.68(1H,s),7.78-7.58(2H,m),7.68(1H,s),7.78-7.85(1H,m),7.92(1H,s).實施例124製備下列結構式表示的化合物 除了使用2-乙基-4-氰基苯並噻唑來代替2-乙基-6-氰基苯並噻唑以外，按實施例109所述相同方法，得到該目的化合物。該化合物的物理特性如下述。NMR:δ溶劑(CDCl3)1.26(3H,d,J=7.1Hz),4.15(1H,q,J=7.1Hz),4.22(1H,d,J=14.2Hz),4.98(1H,d,J=14.2Hz),5.63(1H,brs),6.78-6.86(2H,m),7.48-7.56(1H,m),7.67(1H,dd,J=8.2,1.5Hz),7.70(1H,s),7.84(1H,s),8.03(1H,d,J=8.2Hz),8.33(1H,d,J=1.5Hz).實施例125製備下列結構式表示的化合物 在90℃，將2-乙基-6-氯-7-氮雜苯並噻唑(3.16g)與硫代甲醇鈉(1.67g)於N-甲基吡咯烷酮(9ml)中反應1小時。冷卻該反應混合物後，往其中加入水和乙酸乙酯使其分層。將所得有機層用水洗滌並乾燥，再蒸除溶劑。該殘餘物經矽膠柱(己烷∶乙酸乙酯=10∶1)純化，得到中間體化合物，即2-乙基-6-硫代甲氧基-7-氮雜苯並噻唑(2.25g)。使用該中間體化合物，按照實施例106的同樣方法，得到目的化合物。該化合物的物理物性如下所述。mp:185-186℃NMR:δ溶劑(CDCl3)1.25(3H,d,J=7.2Hz),2.65(3H,s),4.03(1H,q,J=7.2Hz),4.30(1H,d,J=14.2Hz),4.94(1H,d,J=14.2Hz),5.75(1H,s),6.77-6.85(2H,m),7.31(1H,d,J=8.4Hz),7.48-7.55(1H,m),7.68(1H,s),7.86(1H,s),8.02(1H,d,J=8.4).實施例126製備下列結構式表示的化合物
將實施例125中得到的化合物(400mg)溶於二氯甲烷(4ml)，並將間氯過苯甲酸(476mg)加到該溶液中，然後於室溫攪拌1.5小時。該反應混合物依次用加有二氯甲烷的碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，並乾燥。蒸出溶劑，得到目的化合物(425mg)。該化合物的物理物性如下所述。mp:211-214℃。NMR:δ溶劑(CDCl3)1.30(3H,d,J=7.0Hz),3.32(3H,s),4.14(1H,q,J=7.0Hz),4.23(1H,d,J=14.4Hz),5.01(1H,d,J=14.4Hz),5.59(1H,s),6.80-6.86(2H,m),7.48-7.56(1H,m),7.72(1H,s),7.82(1H,s),8.25(1H,d,J=8.4Hz),8.47(1H,d,J=8.4Hz).
MS:MH+=466.實施例127製備下列結構式表示的化合物 除了使用2-乙基-6-氯-7-氮雜苯並噻唑作為中間體化合物外，按實施例125所述相同方法得到該目的化合物。該化合物的物理特性如下所述。mp:177-178℃NMR:δ溶劑(CDCl3)1.27(3H,d,J=7.2Hz),4.07(1H,q,J=7.2Hz),4.27(1H,d,J=14.0Hz),4.96(1H,d,J=14.0Hz),
5.63(1H,s),6.78-6.85(2H,m),7.47(1H,d,J=8.4Hz),7.48-7.55(1H,m),7.70(1H,s),7.83(1H,s),8.19(1H,d,J=8.4Hz).實施例128製備下列結構式表示的化合物 將2-乙基-7-氮雜苯並噻唑(2.95g)溶於二氯甲烷(30ml)中，並於室溫下將間氯過苯甲酸(4.7g)加到該溶液中。3.5小時後，再加入間氯過苯甲酸(2.3g)。待反應完成後，在冰水冷卻下用亞硫酸鈉水溶液處理該反應混合物。如此得到的反應混合物用二氯甲烷稀釋，並將所得有機層按順序用碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌並乾燥。蒸除溶劑得到2-乙基-7-氮雜苯並噻唑-7-氧化物(2.69g)。將該化合物加到二氯甲烷(27ml)中，依次加入二甲氨基氨基甲醯氯(4.16g)，三甲基甲矽烷基氰化物(5.69ml)和三乙胺(6.3ml)，並使之在在室溫反應8小時。再加入三甲基基甲矽烷基氰化物(2.5ml)和二甲氨基氨基甲醯氯(2.5ml)。該反應於室溫進行2天後，往該反應混合物中加入碳酸氫鈉水溶液，然後攪拌1小時。而後將該反應混合物用乙酸乙酯萃取，所得有機層用水洗滌、乾燥並蒸發。該殘餘物徑矽膠柱(用二氯甲烷∶甲醇=200∶1洗脫)純化後，用二氯甲烷-異丙醚重結晶，得到2-乙基-6-氰基-7-氮雜苯並噻唑(1.37g)。除使用上述化合物代替2-乙基-6-氯代苯並噻唑外，按實施例106相同方法得到該目的化合物。該化合物的物理特性如下所述。mp:170-173℃NMR:δ溶劑(CDCl3)1.30(3H,d,J=7.0Hz),4.13(1H,qd,J=7.0Hz,0.8Hz),4.25(1H,d,J=14.0Hz),4.98(1H,d,J=14.0Hz),5.59(1H,d,J=0.8Hz),5.59(1H,d,J=0.8Hz),6.79-6.86(2H,m),7.49-7.56(1H,m),7.72(1H,s),7.81(1H,s),7.84(1H,d,J=8.4Hz),8.35(1H,d,J=8.4Hz).MS:MH+=413.實施例129製備下列結構式表示的化合物 由實施例128製備的化合物，按照實施例111所述相同方法製備該目的化合物。該化合物的物理特性如下所述。狀態固體。NMR:δ溶劑(CDCl3)1.30(3H,d,J=7.2Hz),4.12(1H,q,J=7.2Hz),4.28(1H,d,J=14.4Hz),5.00(1H,d,J=14.4Hz),5.65(1H,s),6.80-6.87(2H,m),7.49-7.56(1H,m),7.70(1H,s),7.70-7.76(1H,brs),7.80(1H,s),8.33(1H,d,J=8.8Hz),8.91(1H,d,J=8.8Hz),9.32-8.38(1H,br-s).實施例130製備下列結構式表示的化合物 除了使用1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2』-氯苯乙酮代替1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2』,4』-二氟苯乙酮外，按照實施例127所述相同方法得到目的化合物。該化合物的物理特性如下所述。狀態固體。NMR:δ溶劑(CDCl3)1.22(3H,d,J=7.2Hz),4.22(1H,d,J=14.4Hz),4.67(1H,q,J=7.2Hz),5.55(1H,s),5.60(1H,d,J=14.4Hz),7.18-7.22(2H,m),7.34-7.38(1H,m),7.46(1H,d,J=8.8Hz),7.68(1H,s),7.69-7.73(1H,2),7.81(1H,s),8.20(1H,d,J=8.8Hz).實施例131製備下列結構式表示的化合物 除了使用2-甲基-6-氯代苯並噻唑代替2-乙基-6-氯代苯並噻唑以外，按照實施例106所述相同方法製備該目的化合物。該化合物的物理特性如下所述。狀態固體。NMR:δ溶劑(CDCl3)3.43(1H,d,J=15.2Hz),3.88(1H,d,J=15.2Hz),4.65(1H,d,J=14.2Hz),4.70(1H,d,J=14.2Hz),6.03(1H,s),6.69-6.74(1H,m),6.76-6.81(1H,m),7.40(1H,dd,J=8.8Hz,2.0Hz),7.42-7.50(1H,m),7.75(1H,d,J=2.0Hz),7.82(1H,d,H=8.8H),7.85(1H,s)8.18(1H,s).實施例132製備下列結構式表示的化合物 除了使用2-甲基-6-氰基苯並噻唑代替2-甲基-6-氯代苯並噻唑以外，按照實施例131所述相同方法製備該目的化合物。該化合物的物理特性如下所述。mp:176-178℃。NMR:δ溶劑(CDCl3)3.52(1H,d,J=15.4Hz),3.95(1H,d,J=15.4Hz),4.69(2H,s)5.87(1H,s),6.71-6.82(1H,m),7.51-7.45(1H,m),7.69(1H,dd,J=1.6Hz,8.6Hz),7.86(1H,s),7.99(1H,dd,J=0.4Hz,8.6Hz),8.13(1H,dd,J=0.4Hz,1.6Hz),8.15(1H,s).
實施例133製備下述結構式表示的化合物 除了使用2-甲基-6-氯-7-氮雜苯並噻唑代替2-乙基-6-氯-7-氮雜苯並噻唑以外，按實施例127所述相同方法製備該目的化合物。該目的化合物的物理特性如下所述。
mp:145-147℃(MeOH)。
NMR:δ溶劑(CDCl3)3.47(1H,d,J=15.2Hz),3.90(1H,d,J=15.2Hz),4.69(2H,S),5.76(1H,S),6.70-6.83(2H,m),7.39(1H,d,J=8.4Hz),7.42-7.49(1H,m),7.86(1H,S),8.08(1H,d,J=8.4Hz),8.13(1H,S)。實施例134製備下列結構式表示的化合物
將3-硝基-4-氯化吡啶鹽酸鹽(2038mg)溶於乙醇(42ml)，再將亞硫酸氫鈉(2148mg)加到該溶液中，然後於室溫攪拌40分鐘。往該反應混合物中加入亞硫酸氫鈉(6.67g)水溶液，並將所得混合物於80℃加熱攪拌12小時。過濾除去不溶物後，濃縮該溶液。將該濃縮物溶於甲醇-水中，並將該溶液與矽膠混合併減壓乾燥。此後，用5∶1氯仿-甲醇、然後用1∶1氯仿-甲醇洗脫，得到3-氨基-4-巰基吡啶(892mg)。將7ml乙酸乙酯和4_分子篩加到該產物中，並將所得混合物於氮氣氛下加熱回流20分鐘。該反應混合物於減壓下乾燥，將其溶於甲醇。使該溶液吸附於矽膠上。用50∶1氯仿-甲醇洗脫該溶液，得到590mg2-甲基-5-氮雜苯並噻唑。除了使用上述2-甲基-5-氮雜苯並噻唑代替2-甲基-6-氯代苯並噻唑以外，按照實施例131所述相同方法得到目的化合物。該化合物的物理特性如所述。mp:137-148℃NMR:δ溶劑(CD3OD)3.69(1H,d,J=14.8Hz),4.08(1H,d,J=14.8Hz),4.77(1H,d,J=14.4Hz),4.87(1H,d,J=14.4Hz),6.71-6.84(1H,m),6.92-7.04(1H,m),7.32-7.46(1H,m),7.83(1H,s),7.97(1H,d,J=5.2Hz),8.37(1H,d,J=5.2Hz),8.37(1H,s),9.06(1H,s).實施例135製備下列結構式表示的化合物
將疊氮化鈉(2301mg)溶於二甲基亞碸(60ml)中，往該溶液中加入2-溴-4』-硫甲基苯乙酮(3000mg)，然後於室溫攪拌20分鐘。將該反應混合物傾入200ml冰水中，然後用乙酸乙酯(200ml×5)萃取。該萃取液用無水硫酸鎂乾燥，並減壓濃縮，然後經矽膠柱色譜(己烷→己烷-乙酸乙酯=8∶1)純化，得到2-疊氮基(azide)-4』-硫甲基苯乙酮(2155mg)。將由二異丙胺(1.75ml)和1.6M正丁基鋰的己烷溶液(7.8ml)在47ml四氫呋喃中生成的二異丙胺鋰溶液，在冰水冷卻下，冷卻至-78℃，用5分鐘往其中滴加2-疊氮基(azide)-4』-硫甲基苯乙酮(2155mg)的四氫呋喃溶液(19ml)，然後於-78℃攪拌1小時。然後再滴加丙醯氯(1.81ml)，並使該所得混合物於-78℃放置10分鐘，再加熱至室溫並於室溫攪拌10分鐘。將該反應混合物傾入冰水中，再用乙酸乙酯(300ml×3)萃取。萃取液用無水硫酸鎂乾燥，再減壓濃縮。所得油狀物質經矽膠柱色譜(己烷→己烷∶乙酸乙酯=10∶1)純化，得到丙酸2-疊氮基(azide)-1-(4』-硫甲基苯基)乙烯酯(1.98g)。將該產物溶於環己烷(38ml)中，並往該溶液中加入磷酸酯。所得混合物於氮氣氛下、在室溫攪拌1小時，然後於90℃加熱20小時。該反應混合物經矽膠柱色譜(己烷→己烷∶乙酸乙酯=30∶1)純化，得到2-乙基-5-(4-硫甲基苯基)噁唑(630mg)。使用該化合物代替2-乙基-6-氯代苯並噻唑，按實施例106所述相同方法得到目的化合物。該化合物的物理特性如下所述。狀態油狀。NMR:δ溶劑(CDCl3)1.55(3H,d,J=8.0Hz),2.50(3H,s),3.88(1H,d,J=8.0Hz),4.69(1H,d,J=13.3Hz),4.98(1H,d,J=13.3Hz),5.56(1H,brs),6.60-6.72(2H,m),7.20-7.26(2H,m),7.22-7.34(1H,m),7.27(2H,s),7.33-7.38(2H,m),7.70(1H,s),8.30(1H,s).實施例136製備下列結構式表示的化合物 將實施例135的產物(77mg)溶於二氯甲烷(6.0ml)中，在冰水冷卻下，往該溶液中加入間過苯甲酸(156mg)。加熱該混合物至室溫後，攪拌1小時。往該反應混合物中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液。再往所得混合物中加入10ml二氯甲烷使該混合物分層。然後將所得水層進一步用二氯甲烷(10ml×2)萃取。有機層合併，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。如此得到的油狀物經矽膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯=4∶1→二氯甲烷-甲醇=10∶1)純化，得到目的化合物(54mg)。該化合物的物理特性如下所述。狀態油狀。NMR:δ溶劑(CDCl3)1.60(3H,d,J=7.2Hz),3.07(3H,s),3.91(1H,q,J=7.1Hz),4.71(1H,d,J=14.1Hz),5.00(1H,d,J=14.1Hz),5.40-5.50(1H,brs),6.62-6.72(2H,m),7.26-7.33(1H,m),7.31(1H,s),7.6-7.64(2H,m),7.73(1H,s),7.92-7.97(2H,m),8.05(1H,s).
MS:m/e FAB475(MH+)。實施例137
製備下列結構式表示的化合物 及其非對映體於-65℃，將2-乙基-4-氰基-5-三甲基甲矽烷基噻唑(1.58g)的10ml四氫呋喃溶液滴加到20ml二異丙基氨化鋰(由1.40ml二異丙胺和3.2ml丁基鋰(1.6M己烷溶液)製備)的四氫呋喃溶液中。然後於-65℃，再滴加10ml(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2,4-二氟苯基苯乙酮的四氫呋喃溶液。將該混合物攪拌1.5小時後，往其中加入氯化銨水溶液，並加入乙酸乙酯和水分離所得混合物。所得有機層用水洗滌並乾燥，蒸除溶劑。將該殘餘物溶於20ml四氫呋喃中，並往該溶液中加入1.0M四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液(20ml)，然後於室溫攪拌1小時。將該反應混合物用乙酸乙酯和水分層後，所得有機層用水洗滌，乾燥並濃縮至幹。該殘餘物經矽膠柱色譜(二氯甲烷∶甲醇=200∶1)純化，得到單一的非對映體化合物(Ⅰ)(464mg)。用硼氫化鈉的甲醇溶液處理含有另一個非對映體和(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2,4-二氟苯乙酮的餾份，然後通過矽膠柱分離，得到(564mg)另一個非映體化合物(Ⅱ)。這些化合物的物理特性如下所述。(Ⅰ)mp:198-205℃NMR:δ溶劑(CDCl3)1.20(3H,d,J=7.1Hz),4.06(1H,q,J=14.4Hz),4.08(1H,q,J=7.1Hz),4.96(1H,d,J=14.4Hz),5.41(1H,s),6.77-6.83(2H,m),7.42-7.49(1H,m),7.75(1H,s),7.80(1H,s),8.05(1H,s).MS:MH+=362。(Ⅱ)mp:191-194℃。NMR:δ溶劑(CDCl3)1.61(3H,d,J=7.1Hz),4.08(1H,q,J=7.1Hz),4.66(1H,d,J=14.0Hz),4.98(1H,d,J=14.0Hz),5.37(1H,s),6.58-6.70(2H,m),7.12-7.18(1H,m),7.75(1H,s),7.79(1H,s),7.97(1H,s).MS:MH+=362。實施例138製備下列結構式所示的化合物 在2ml N-甲基-吡咯烷酮中溶解150mg實施例137製備的化合物，並將54mg NaN3和115mg Et3N·HCl加到該溶液中，然後在外部溫度為100℃的油浴中加熱5小時。往該液體反應混合物中加入水，然後用AcOEt萃取3次。該萃取液用水洗滌，然後用飽和NaCl水溶液洗滌並用MgSO4乾燥，蒸除ACOEt。往殘餘物中加入丙酮、4mlEtOH和10ml H2O。用1NHCl水溶液調節所得混合物至pH3，然後放置。結果，固體物質沉澱出來。過濾回收固體物質，得到82mg目的化合物。該化合物的物理特性如下所述。狀態固體。NMR:δ溶劑(DMSO-d6)。
1.13(3H,d,J=7.0Hz),4.11-4.14(1H,m),4.34(1H,d,J=14.2Hz),4.80(1H,d,J=14.2Hz),6.16(1H,s),6.93-6.98(1H,m),7.18-7.24(1H,m),7.28-7.33(1H,m),7.61(1H,s),8.22(1H,s),8.45(1H,br-s).MS:MH+=405。實施例139製備下列結構式表示的化合物 將80mg實施例138得到的化合物溶於1ml DMF中，並將65mgCSCO3加到該溶液中，然後於外部溫度為60℃的油浴中加熱30分鐘。再將0.02ml CH3I加到該反應混合物中，之後於室溫攪拌30分鐘。將H2O加到該液體反應混合物中並用AcOEt萃取。該萃取液用H2O洗滌，然後用飽和NaCl水溶液洗滌後，用MgSO4乾燥，蒸除AcOEt。所得殘餘物經柱色譜(SiO2:20g，用CH2Cl2洗脫，然後用1％MeOH的CH2Cl2溶液和2％MeOH的CH2Cl2溶液洗脫)純化，得到58mg目的化合物。該化合物的物理特性如下所述。狀態固體。NMR:δ溶劑(CDCl3)。
1.22(0.9H,d,J=7.1Hz),1.25(2.1H,d,J=7.1Hz),4.08-4.21(2H,m),4.45(0.9H,s),4.49(2.1H,s),
4.95(0.7H,d,J=14.2Hz),5.00(0.3H,d,J=14.8Hz),5.40(0.7H,s),5.53(0.3H,s),6.76-6.84(2H,m),7.45-7.52(1H,m),7.72(0.3H,s),7.75(0.7H,s),7.78(0.7H,s),7.81(0.3H,s),8.14(0.3H,s),8.35(0.7H,s).MS:MH+=419。實施例140製備下列結構式表示的化合物(Ⅰ) 及其非對映體化合物(Ⅱ)除了使用2-乙基-4-(4』-氟苯基)-5-三甲基甲矽烷基-噻唑代替2-乙基-4-氰基-5-三甲基甲矽烷基-噻唑之外，按照與實施例137所述相同的方法得到相應的目的化合物。這些化合物的物理特性如下所述。(Ⅰ)mp:122-124℃NMR:δ溶劑(CDCl3)1.67(3H,d,J=7.0Hz),4.09(1H,q,J=7.0Hz),4.73(1H,d,J=13.8Hz),4.93(1H,d,J=13.8Hz),6.14(1H,d,J=1.7Hz),6.48-6.54(1H,m),6.66-6.73(1H,m),7.06-7.12(3H,m),7.67(1H,s),7.71-7.74(1H,m),8.05(1H,s).(Ⅱ)mp:87-89℃。NMR:δ溶劑(CDCl3)1.23(3H,d,J=7.1Hz),4.06(1H,q,J=7.1Hz),4.28(1H,d,J=14.4Hz),4.89(1H,d,J=14.4Hz),6.04(1H,s),6.77-6.85(2H,m),7.13-7.17(1H,m),7.41(1H,s),7.47-7.55(1H,m),7.67(1H,s),7.85-7.92(2H,m),7.90(1H,s).實施例141製備下列結構式表示的化合物(Ⅰ) 及其非對映體化合物(Ⅱ)除了使用2-乙基-4-(4』-氯苯基)-5-三甲基甲矽烷基噻唑代替2-乙基-4-氰基-5-三甲基甲矽烷基噻唑之外，按照與實施例137所述相同的方法得到相應的目的化合物。這些化合物的物理特性如下所述。(Ⅰ)mp:132-133℃NMR:δ溶劑(CDCl3)1.67(3H,d,J=7.0Hz),4.10(1H,q,J=7.0Hz),4.73(1H,d,J=13.9Hz),4.93(1H,d,J=13.9Hz),6.09(1H,m),6.46-6.55(2H,m),7.65-6.73(1H,m),7.05-7.13(1H,m),7.17(1 H,s),7.35-7.40(2H,m),
7.65-7.70(2H,m),8.04(1H,s).(Ⅱ)mp:162-164℃。NMR:δ溶劑(CDCl3)1.23(3H,d,J=7.1Hz),4.06(1H,q,J=7.1Hz),4.27(1H,d,J=14.4Hz),4.89(1H,d,J=14.4Hz),5.97(1H,s),6.76-6.85(2H,m),7.40-7.55(4H,m),7.67(1H,s),7.72-7.77(2H,s),7.89(1H,s).
實施例142製備下列結構式表示的化合物 除了使用2-甲基-4-氰基-5-三甲基甲矽烷基噻唑代替2-乙基-4-氰基-5-三甲基甲矽烷基噻唑以外，按照與實施例137所述相同的方法得到目的化合物。該化合物的物理特性如下所述。狀態固體。NMR:δ溶劑(CDCl3)3.44(3H,d,J=15.0Hz),3.81(1H,d,J=15.0Hz),4.58(1H,d,J=14.2Hz),4.74(1H,d,J=14.2Hz),5.48(1H,s),6.74-6.82(2H,m),7.40-7.46(1H,m),7.85(1H,s),7.87(1H,s),8.07(1H,s).
MS:MH+=348。實施例143製備下列結構式表示的化合物 除了使用2-甲基-4-(4』-氯苯基)-5-三甲基甲矽烷基噻唑代替2-乙基-4-氰基-5-三甲基甲矽烷噻唑以外,按照與實施例137所述相同的方法得到目的化合物。該化合物的物理特性如下所述。狀態固體。
NMR:δ溶劑(CDCl3)3.34(1H,d,J=15.3Hz),3.85(1H,d,J=15.3Hz),4.62(1H,d,J=14.2Hz),4.71(1H,d,J=14.2Hz),6.21(1H,s),6.69-6.83(2H,m),7.27(1H,s),7.36-7.46(3H,m),7.68-7.73(2H,m),7.85(1H,s),8.20(1H,s).實施例144製備下列結構式表示的化合物
將5.77g二氟苯加到AlCl3(5.88g)在CH2Cl2(50ml)中的懸浮液中，並將2-(4-氰基苯基)乙醯氨(5.28g)的CH2Cl2(30ml)溶液滴加到所得混合物中，將該混合物加熱回流6小時後，往其中加入冰水。將用CHCl3萃取的產物進行柱色譜(SiO2)，用CH2Cl2-己烷(1∶1)進行洗脫，得到4-(2-(2,4-二氟苯基)-2-氧代)乙基苄腈(2.45g)。
往該化合物的EtOH(12ml)溶液中，加入50％NaOH(0.67g)，然後滴加MeI(0.46ml)。所得混合物於室溫攪拌4小時。向該混合物中加入乙酸乙酯後，用水洗滌，通過蒸發該有機層得到的殘餘物經柱色譜(SiO2；己烷-CH2Cl2=3∶1→1∶1)純化，得到0.5g化合物，即4-(2-(2,4-二氟苯基)-1-甲基-2-氧代)乙基苄腈。
將1.0M TMSCH2MgCl乙醚溶液(3.9ml)冷卻至-78℃，並往其中滴加上述化合物(0.5g)的乙醚溶液(5ml)。之後，將該混合物加熱至0℃並攪拌10分鐘。往該混合物中加入飽和氯化銨水溶液，然後用AcOEt萃取。將所得有機層蒸發至幹，並於0℃加入CH2Cl2(10ml)和BF3-OEt2(0.24ml)，然後於該溫度下攪拌1.5小時。將AcOEt加到該混合物中後，用飽和NaHCO3水溶液、然後用飽和鹽水洗滌，蒸除溶劑。所得殘餘物經柱色譜(SiO2,己烷-CH2Cl2=3∶1→1∶1)純化，得到化合物，即4-(2-(2,4-二氟苯基)-1-甲基-2-丙烯基苄腈(0.2g)。
在冰水冷卻下，將間氯過苯甲酸(490mg)加到該化合物(200mg)的氯仿(4ml)溶液中，並將該所得混合物放置過夜。該液體反應混合物用稀Na2CO3洗滌，然後用水洗滌，之後往通過蒸發所得有機層得到的殘餘物中加入5ml DMF。將如此得到的混合物加到1,2,4-三唑鈉的DMF(3ml)溶液中，後者的溶液是由1,2,4-三唑(272mg)和60％NaOH(141mg)製得的。於90℃使該反應進行2小時後，往該反應混合物中加入乙酸乙酯，然後用水洗滌。蒸除溶劑，將所得到的殘餘物進行柱色譜(SiO2,己烷-乙酸乙酯=1∶1→1∶2)，得到50mg目的化合物。該化合物的物理特性如下所述。
mp:208-209℃。NMR:δ溶劑(CDCl3)1.13(3H,t,J=7.1Hz),3.38(1H,q,J=7.1Hz),3.79(1H,d,J=14.5Hz),4.79(1H,d,J=14.5Hz),4.98(1H,d,J=1.5Hz),6.74-6.81(2H,m),7.44-7.51(1H,m),7.64(2H,d,J=8.4Hz),7.67(2H,d,J=8.4Hz),7.72(1H,s),7.75(1H,s).實施例145製備下列結構式A表示的化合物 及下列結構式B表示的化合物 ⅰ)將實施例144得到的化合物(625mg)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2ml)中，並於100℃將該溶液與NaN3(345mg)和Et3N·Hcl(731mg)一起加熱7小時。過濾除去不溶物後，減壓蒸除溶劑，並將少量乙醇和水加到得到的殘餘物中。之後，用HCl將所得混合物調至pH2。過濾回收沉澱的固體物質，用水洗滌，然後乾燥。收率539mg。
ⅱ)將上述固體物質(514mg)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5ml)中，將Cs2CO3(422mg)和MeI(0.089ml)加到該溶液中，然後於室溫攪拌4小時。加入乙酸乙酯，所得有機層用水洗滌3次。之後，蒸除溶劑，所得殘餘物經柱色譜(SiO2；CH2Cl2→CH2Cl2∶EtOAc=4∶1)純化，得到結構式A的化合物(333mg)和結構式B的化合物(93mg)。該化合物的物理特性如下所述。Amp:216-218℃。NMR:δ溶劑(CDCl3)1.17(3H,t,J=7.0Hz),3.39(1H,q,J=7.0Hz),3.89(1H,d,J=14.3Hz),4.41(3H,s),4.83(1H,d,J=14.3Hz),4.83(1H,d,J=1.5Hz),6.74-6.81(2H,m),7.44-7.54(1H,m),7.64(2H,d,J=8.4Hz),7.71(1H,s),7.75(1H,s),8.14(2H,d,J=8.4Hz).Bmp:169-171℃.NMR:δ溶劑(CDCl3)1.17(3H,d,J=7.1Hz),3.42(1H,q,J=7.1Hz),3.88(1H,d,J=14.1Hz),4.22(3H,s),4.83(1H,d,J=14.1Hz),4.95(1H,d,J=1.5Hz),6.75-6.82(2H,m),7.44-7.55(1H,m),7.70-7.78(6H,m).實施例146製備下列結構式表示的化合物A 及其非對映體化合物B除了使用2-(4-(1,2,3-三唑-2-基)苯基)乙醯氯代替2-(4-氰基苯基)乙醯氯以外，按照實施例144的相同方法得到目的化合物。這些化合物的物理特性如下所述。Amp:198-199℃。NMR:δ溶劑(CDCl3)1.16(3H,d,J=7.1Hz),3.39(1H,q,J=7.1Hz),3.89(1H,d,J=14.1Hz),4.83(1H,d,J=14.1Hz),4.85(1H,s),6.72-6.80(2H,m),7.44-7.55(1H,m),7.64(2H,d,J=8.6Hz),7.72(1H,s),7.76(1H,s)7.83(2H,s),8.08(2H,d,J=8.6Hz).B狀態固體。NMR:δ溶劑(CDCl3)1.58(3H,d,J=7.0Hz),3.46(1H,q,J=7.0Hz),4.67(1H,d,J=13.9Hz),4.85(1H,d,J=1.3Hz),5.03(1H,d,J=13.9Hz),6.42-6.48(1H,m),6.61-6.67(1H,m),6.93-6.99(1H,m),7.14((2H,brd,J=8.6Hz).7.75(2H,s),7.76(1H,s),7.80(2H,brd,J=8.6Hz),7.86(1H,s).實驗實施例2每組五隻的ICR小鼠通過其尾靜脈注入白色假絲酵母MCY8622菌株(2×106cfu/鼠)而被感染。1小時後，給各組小鼠口服施用表4所示化合物，劑量為每kg小鼠2.5mg或10mg。觀察7天來計算每組的平均存活天數。將該平均數作為表示體內抗真菌活性的指數。
表4平均存活天數(天)化合物2.5mg/kg10mg/kg 7.07.0 2.86.82.65.6 5.87.0
表4(續)平均存活天數(天)化合物 2.5mg/kg 10mg/kg7.07.0 7.07.0 7.06.46.87.0
表4(續)平均存活天數(天)化合物 2.5mg/kg10mg/kg 6.66.26.46.47.07.0 6.87.0實施例147 在33ml吡啶中溶解6.6ml(60mmol)(S)-羥基-2-甲基丙酸甲酯。往所得溶液中加入18.1g(1.5當量)三苯基氯甲烷，然後於80℃加熱1小時。將該反應混合物冷卻至室溫，然後一點一點地加到350ml水中。過濾收集沉澱的結晶，用水洗滌並乾燥。如此得到的產物用乙醇重結晶，得到18.3g(收率85％)目的化合物(203)。
C24H24O3MH+=360H CN計算值％ 6.7179.970實測值％ 6.7679.770.05結晶熔點 84-85℃1H-NMR(δ,CDCl3):
1.15(3H,d；J=7.1Hz),2.69-2.77(1H,m),3.17(1H,dd,J=5.6Hz,8.8Hz),3.29(1H,dd；J=5.6Hz,8.8Hz),3.70(3H,s),7.20-7.44(15H,m). 在108ml四氫呋喃和54ml甲醇的液體混合物中溶解10.8g(30.0mmol)化合物(203)。在冰水冷卻的同時，用15分鐘在攪拌下往該所得溶液中滴加2.52g(2當量)氫氧化鋰一水合物的54ml水溶液。將所得混合物加熱至室溫並攪拌4小時，加入3.6ml冰乙酸並減壓蒸除有機溶劑。該殘餘物用乙酸乙酯萃取後，萃取液用水洗滌，乾燥並濃縮，得到10.4g目的化合物(204)。通過從二氯甲烷-己烷中重結晶，得到(定量)分析樣品。
C23H22O3MH+=347C H N計算值％79.746.470實測值％79.596.470.07結晶熔點 99-102℃1H-NMR(δ,CDCl3)1.18(3H,d；J=7.2Hz),2.69-2.78(1H,m),3.25(1H,dd,J=5.6Hz,8.8Hz),3.32(1H,dd；J=5.6Hz,8.8Hz),7.15-7.45(15H,m). 在50ml二氯甲烷中溶解10.3g(29.8mmol)該化合物(204)。在冰水冷卻下，依次往所得溶液中加入3.64g(1.1當量)2-巰基吡啶、3.64g(0.1當量)4-二甲氨基吡啶和6.76g(1.1當量)二環己基碳化二亞胺。所得混合物在冰水冷卻下攪拌3.5小時後，再於室溫攪拌2小時，過濾分離生成的沉澱。濾液用乙酸乙酯稀釋後，用水洗滌兩次，再用飽和鹽水洗滌並用硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑。
該殘餘物經矽膠柱(用己烷∶乙酸乙酯=9∶1洗脫)純化，得到11.9g(收率91％)黃色油狀目的化合物(205)。1H-NMR(δ,CDCl3):
1.21(3H,d；J=7.2Hz),2.99-3.09(1H,m),3.21(1H,dd,J=5.6Hz,9.2Hz),3.44(1H,dd；J=7.6Hz,9.2Hz),7.21-7.33(10H,m),7.43-7.47(6H,m),7.63(1H,d；J=8.0Hz),7.73(1H,t；J=8.0Hz),8.63(1H,d；J=4.8Hz).實施例148 在7.8ml四氫呋喃中懸浮780mg[相當於化合物(205)的1.2當量]通過在120℃氮氣流下攪拌過夜而被活化的鎂粉。將1滴2,4-二氟溴苯和一顆碘結晶加到該懸浮液中，攪拌，在內部溫度保持在40-60℃下，再往其中滴加溶於17ml四氫呋喃中的3.67ml[相當於化合物(205)的1.2當量]2,4-二氟溴苯溶液。加入20ml四氫呋喃後，將該混合物的內部溫度冷卻至-30℃。在保持其內部溫度於-25～-30℃時，將溶於90ml四氫呋喃中的11.9 g(27.1mmol)化合物(205)的溶液滴加到該混合物中。所得混合物於-30℃攪拌15分鐘後，再於室溫攪拌2小時，再往該反應混合物中加入飲和氯化銨水溶液，然後攪拌15分鐘。將乙酸乙酯和水加到該混合物中，回收有機層。該有機層用水洗滌兩次並用飽和鹽水洗滌一次，然後用無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下蒸除溶劑。所得殘餘物經矽膠柱(用己烷∶乙酸乙酯=9∶1洗脫)純化，並進一步用甲醇重結晶，得到7.46g(收率62％)目的化合物(206)。
C29H24F2O2MH+=442H C N計算值％5.4778.70實測值％5.4878.73 0結晶熔點 94-97℃1H-NMR(δ,CDCl3):
1.21(3H,d,J=6.8Hz),3.21(1H,dd,J=5.2Hz,8.8Hz),3.42(1H,dd,J=6.4Hz,8.8Hz),3.56(1H,m),6.80(1H,m),6.94(1H,m),7.17-7.31(15H,m),7.77-7.83(6H,m).實施例149 在氮氣流下，於64ml四氫呋喃中懸浮6.43g[相當於化合物(206)的1.2當量]甲基三苯溴化鏻。在冰水冷卻下，往該懸浮液中滴加11.2ml[相當於化合物(206)的1.2當量]丁基鋰(1.6mol己烷溶液)。將所得混合物加熱至室溫，然後攪拌2小時，滴加6.63g(15.0mmol)化合物(206)的30ml四氫呋喃溶液，然後攪拌30分鐘。往該液體反應混合物中加入500ml己烷和300ml水，並過濾除去不溶物。
回收有機層並用水洗滌3次，用飽和鹽水洗滌一次，用無水硫酸鎂乾燥並在減壓下蒸除溶劑。該殘餘物經矽膠柱(用己烷∶乙酸乙酯=50∶1洗脫)純化，得到5.4g(收率85％)油狀產物(207)。
1H-NMR(δ,CDCl3):
1.16(3H,d,J=7.0Hz),2.81-2.89(1H,m),2.97-3.01(1H,dd,J=6.0Hz,9.2Hz),3.04-3.08(1H,dd,J=6.0Hz,9.2Hz),5.11(1H,S),5.21(1H,s),6.68-6.75(2H,m),7.00-7.06(1H,m),7.18-7.28(9H,m),7.35-7.39(6H,m).實施例150 在25ml二氯甲烷中溶解2.70g(6.14mmol)化合物(207)。在冰水冷卻下，將1.46(1.1當量)間氯過苯甲酸(純度80％)加到該溶液中，之後於4℃攪拌12小時。將290mg(0.34當量)間氯過苯甲酸加到該反應混合物中，之後於室溫再拌5小時。將10％的亞硫酸氫鈉水溶液加到該混合物中，然後用乙酸乙酯萃取。所得有機層依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和鹽水洗滌，再用硫酸鎂乾燥，並在減壓下蒸除溶劑，得到2.813g油狀化合物(208)。質子NMR分析的結果發現該化合物是所需異構體(208a)和其非對映體(208b)的2∶1混合物。1H-NMR(δ,CDCl3):
0.93(3H,d；J=8.8Hz),a,0.98(3H,d；J=8.8Hz)b,2.04-2.12(1H,b,2.20-2.28(1H,m)a,2.76(1H,d；J=5.2Hz),a,2.76(1H,d；J=5.2Hz),b,2.88(1H,dd；J=7.2Hz,9.2Hz)a,2.96(1H,dd；J=7.2Hz,9.2Hz)b,3.00-3.06(1H,m)a+b,3.02(1H,d；J=5.2Hz)a,3.11(1H,d；J=5.2Hz)b,6.61-6.73(2H,m)a+b,7.12-7.50(16H,m)a+b.實施例151 可供選擇的方法
在-70℃、通氮氣條件下，將1.6M丁基鋰的己烷溶液滴加到221mg化合物(206)和44μl(1.2當量)氯碘甲烷的四氫呋喃(2.2ml)溶液中。在該溫度下將所得混合物攪拌5分鐘，然後加熱至其內部溫度達室溫，攪拌1小時。將氯化銨水溶液和乙酸乙酯依次加到該混合物中使其分層。將所得有機層用水和飽和鹽水洗滌，並用硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑。所得殘餘物經矽膠柱(用己烷∶乙酸乙酯=9∶1洗脫)純化，得到219mg(收率96％)化合物(208)。質子NMR分析的結果發現該化合物是含有1∶2.5的化合物(208a)和(208b)的非對映體混合物。實施例152 在8.5ml二甲基甲醯胺中，懸浮370mg[相當於化合物(208)的1.5當量]氫化鈉(60％礦物油分散液)，並將851mg[相當於化合物(208)的2當量]1,2,4-三唑加到該懸浮液中。於室溫攪拌15分鐘後，往該懸浮液中加入溶於22ml二甲基甲醯胺中的2.813g(6.17mmol)化合物(208)(a∶b=2∶1的非對映體混合物)溶液，並將所得混合物於80℃攪拌7.5小時。該混合物冷卻至室溫後，往其中加入水和乙酸乙酯使其分層。所得有機層用鹽水洗滌，然後硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑。該殘餘物經矽膠柱(用二氯甲烷∶甲醇=200∶1洗脫)純化，分別得到860mg目的化合物(209a),99mg其高極性非對映體(209b)和867mg這兩種化合物的混合物，為白色固體。1H-NMR(δ,CDCl3):
0.87(3H,d；J=7.6Hz),2.37-2.45(1H,m),3.40(1H,dd；J=3.2Hz,10.0Hz),3.55(1H,dd；J=5.6Hz,10.0Hz),4.19(1H,d；J=14.4Hz),4.65(1H,d；J=14.4Hz),4.88(1H,s),6.64-6.72(2H,m),7.22-7.30(6H,m),7.32-7.37(6H,m),7.46-7.50(6H,m),7.64(1H,s),7.84(1H,s). 參見化合物(209a)的描述。固體。1H-NMR(δ,CDCl3):
1.48(3H,d；J=7.6Hz),2.47-2.56(1H,m),2.92(1H,dd；J=3.2Hz,9.6Hz),3.19(1H,dd；J=3.2Hz,9.6Hz),4.56(1H,d；J=14.0Hz),4.69(1H,d；J=14.0Hz),4.78(1H,s),6.49-6.61(2H,m),7.01-7.09(1H,m),7.16-7.37(15H,m),7.63(1H,s),7.88(1H,s).實施例153 在7.4ml甲醇中溶解740mg(1.41mmol)化合物(209a)，並往其中加入295mg(1.1當量)甲苯磺酸一水合物，然後於室溫攪拌1小時。再往得到的混合物中，加入295mg(1.1當量)甲苯磺酸一水合物，隨後於室溫再攪拌3小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯加到該混合物中使液體分層。將所得有機層用水洗滌，然後用飽和鹽水洗滌並用硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑。該殘餘物經矽膠柱(依次用二氯甲烷和甲醇的混合物(比例為100∶1,50∶1和25∶1)洗脫)純化，得到246mg粗產物。該粗產物用二氯甲烷和異丙基醚的混合溶劑重結晶，得到190mg(收率48％)目的化合物(210)，為純產物。C13H15F2N3O2MH++284H C N計算值％5.3455.1214.83實測值％5.3355.0914.93結晶熔點 134-135℃1H-NMR(δ,CDCl3):
0.84(3H,d,J=7.2Hz),2.30-2.39(1H,m),2.67-2.77(1H,br,s),3.83(1H,dd；J=5.4Hz,11,2Hz),3.99(1H,dd；J=3.2Hz,11.2Hz),4.76(1H,d,J=14.0Hz),4.97(1H,d,J=14.0Hz),5.28(1H,s),6.69-6.79(2H,m),
7.36-7.43(1H,m),7.75(1H,s),7.91(1H,s).實施例154 在5ml水和2.5ml丙酮的混合溶液中，溶解144mgN-甲基嗎啉氧化物(50％水溶液)，並將36μl四氧化鋨(4％水溶液)和247mg化合物(207)的2.54ml丙酮溶液依次加到所得溶液中。於室溫攪拌過夜後，將100μl四氧化鋨(4％水溶液)加到該混合物中，然後再於室溫攪拌24小時。再往該混合物中加入10％亞硫酸氫鈉水溶液，然後用乙酸乙酯進行萃取。所得有機層用鹽水洗滌並用硫酸鎂乾燥，然後在減壓下蒸除溶劑。該殘餘物經矽膠柱(依次用10∶1的己烷∶乙酸乙酯和4∶1的己烷∶乙酸乙酯混合物洗脫)純化，得到153mg固體形式的主產物(211a)和23g其高極性的非對映體(211b)。1H-NMR(δ,CDCl3):
0.75(3H,d,J=8.8Hz),1.80(1H,dd；J=5.2Hz,8.4Hz),2.44-2.53(1H,m),2.77(1H,dd；J=5.6Hz,8.4Hz),3.21(1H,dd；J=8.4Hz,14.0Hz),3.32(1H,dd；J=2.8Hz,14.0Hz),3.63(1H,dd；J=8.4Hz,11.2Hz),3.96(1H,ddd；2.8Hz,5.6Hz,11.2Hz),4.39(1H,s),6.69-6.76(1H,m),6.79-6.84(1H,m),7.22-7.30(3H,m),7.32-7.37(6H,m),7.43-7.47(6H,m),7.52-7.58(1H,m). 參見化合物(211a)的描述。固體。1H-NMR(δ,CDCl3):
1.35(3H,d,J=7.2Hz),2.34-2.44(1H,m),2.93(1H,dd；J=3.6Hz,9.6Hz),3.19(1H,dd；J=3.6Hz,9.6Hz),3.82(1H,dd；J=6.8Hz,10.6Hz),3.96(1H,dd；J=5.2Hz,10.6Hz),4.50(1H,s),6.57-6.64(1H,m),6.70-6.75(1H,m),7.18-7.31(15H,m),7.39-7.45(1H,m).實施例155 在3.3ml二氯甲烷中溶解96μl(底物的2.2當量)草醯氯，並在氮氣流中和-60℃將185μl(底物的4.8當量)二甲基亞碸的二氯甲烷(0.9ml)溶液滴加到所得溶液中。攪拌5分鐘後，滴加142mg(0.500mmol)化合物(210a)的二氯甲烷(4.2ml)溶液。攪拌30分鐘後，加入350μl三乙胺(底物的5當量)。將所得混合物加熱至室溫。將水加到該混合物中，然後用二氯甲烷萃取兩次。所得有機層用水洗滌兩次，用飽和鹽水洗滌一次並用硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑。所得殘餘物經矽膠柱(用二氯甲烷∶甲醇=50∶1洗脫)純化，得到106mg(收率75％)目的化合物(212)。C13H13F2N3O2MH+=262H C N計算值％ 4.6655.5214.96實測值％ 4.6855.4414.96結晶熔點140-144℃1H-NMR(δ,CDCl3):
1.01(3H,d；J=7.2Hz),2.96-3.03(1H,m),4.62(1H,d；J=14.0Hz),4.90(1H,d,J=14.0Hz),5.16(1H,s),6.73-6.81(2H,m),7.37-7.44(1H,m),7.79(1H,s),7.86(1H,s),9.85(1H,d；J=3.2Hz).實施例156 將36mg(0.128mmol)化合物(212)懸浮於0.36ml水中，並往該懸浮液中加入17mg(1.2當量)羥胺磺酸，然後於50℃加熱1.5小時。再往所得混合物中加入21mg羥胺磺酸，之後再加熱40分鐘。往該液體反應混合物中加入乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液使液體分層。所得有機層用水和飽和鹽水洗滌並用硫酸鎂乾燥，然後在減壓下蒸除溶劑。該殘餘物經矽膠柱(用二氯甲烷∶甲醇=100∶1洗脫)純化，得到12mg目的產物(202)。C13H12F2N4O1MH+=279熔點181-182℃。1H-NMR(δ,CDCl3):
1.17(3H,d；J=7.2Hz),3.29(1H,q；J=7.2Hz),4.82(1H,d；J=14.0Hz),4.97(1H,d；J=14.0Hz),5.44(1H,d；J=0.8Hz),6.74-6.82(2H,m),7.39-7.46(1H,m),7.83(1H,s),7.84(1H,s).實施例157 將110mg化合物(206)溶於1.1ml甲醇中，並往該溶液中加入53mg(1.1當量)對甲苯磺酸一水合物，，然後於40℃加熱20分鐘。將水和乙酸乙酯加到該混合物中進行萃取。所得有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，然後在減壓下蒸除溶劑。該殘餘物經矽膠柱純化得到32mg(收率58％)油狀目的化合物。通過高效液相色譜，利用手性柱測定該化合物的光學純度。該學光純度為90.0％ee.。該分析條件如下所述。
柱Chiral Cell OB(內徑4mm，長度250mm)流動相己烷∶異丙醇=9∶1。流速0.5ml/min1H-NMR(δ,CDCl3):
1.18(3H,d；J=6.8Hz),2.50(1H,t；J=6.0Hz),3.45-3.54(1H,m),3.72-3.79(1H,m),3.84-3.94(1H,m),6.82-6.88(1H,m),6.92-6.98(1H,m),7.83-7.90(1H,m).實施例158 將472mg(2.36mmol)化合物(213)溶於5ml二氯甲烷中，並往該溶液中加入448μl(2.5當量)氯甲基甲基醚，822μl(2當量)二乙基異丙基胺和催化量的4-二甲基氨基吡啶，然後於室溫攪拌過夜。將二氯甲烷和水加到該混合物中進行萃取。所得有機層用水和飽和鹽水洗滌，並用硫酸鎂乾燥，然後減壓蒸除溶劑。該殘餘物經矽膠柱(用己烷∶酸乙酯=10∶1洗脫)純化，得到485mg(收率84％)油狀目的化合物)214)。1H-NMR(δ,CDCl3):
1.22(3H,d；J=6.8Hz),3.29(1H,s),3.85-3.68(2H,m),3.87-3.94(1H,m),4.56(1H,d；J=8.4Hz),4.59(1H,d；J=8.4Hz),6.84-6.91(1H,m),6.94-6.99(1H,m),7.85-7.92(1H,m).實施例159
按照合成化合物(208)的可供選擇的方法,得到油狀的、1∶1非對映體混合物的目的化合物(215)。1H-NMR(δ,CDCl3):
0.99(3H,d；J=6.8Hz),a,1.20(3H,d；J=6.8Hz)b,2.08-2.22(1H,m)a+b,2.78(1H,d；J=5.2Hz)a+b,3.09(1H,d；J=5.2Hz),3.33(1H,s)a,3.36(1H,s),b,3.19-3.38(1H,m),a+b,3.45-3.54(1H,m)a+b,4.57(2H,s)a,4.61(1H,s)b,6.75-6.88(2H,m)a+b,7.32-7.45(1H,m)a+b.實施例160 將500mg化合物(213)溶於2.5ml二甲基甲醯胺中，並依次往該溶液中加入715mg咪唑和715μl叔丁基二苯基氯甲矽烷，然後於室溫攪拌2.5小時。往該反應混合物中加入乙酸乙酯和水使液體分層。所得有機層用水和飽和鹽水洗滌並用硫酸鎂乾燥。該產物經矽膠柱(用己烷∶乙酸乙酯=9∶1洗脫)純化，得到939mg固化形式的目的化合物(216)。1H-NMR(δ,CDCl3):
0.94(9H,s),1.19(3H,d；J=10.0Hz),3.58(1H,m),3.75(1H,ddd；J=10.0Hz,5.2Hz,0.8Hz),3.94(1H,ddd；J=10.0Hz,6.8Hz,1.6Hz),6.82-6.87(1H,m),6.92-6.98(1H,m),7.29-7.44(6H,m),7.49-7.52(2H,m),7.57-7.61(2H,m),7.79-7.85(1H,m).實施例161 於室溫和氮氣流下，將438mg(1.00mmol)化合物(216)的4.4ml乙醚溶液滴加到3.0ml 1.0M三甲基氯化鎂的乙醚溶液中，之後於室溫攪拌2.5小時。將氯化銨水溶液加到所得混合物中後，用乙酸乙酯進行萃取。該萃取液用水和飽和鹽水洗滌，然後用硫酸鎂乾燥。與甲苯共沸蒸餾得到524mg固體產物。
將262mg該產物溶於2.5ml二氯甲烷中，並在冰水冷卻下往該溶液中滴加69μl三氟化硼-乙醚複合物。攪拌10分鐘後，將碳酸氫鈉水溶液加到該反應混合物中。然後用二氯甲烷萃取。該萃取液用水和飽和鹽水洗滌，並用硫酸鎂乾燥，然後減壓蒸除溶劑。該殘餘物經矽膠柱(用己烷∶乙酸乙酯=20∶1洗脫)純化，得到174mg油狀目的化合物(217)。1H-NMR(δ,CDCl3):
1.02(9H,s),1.17(3H,d；J=6.8Hz),2.72-2.80(1H,m),
3.50(1H,dd；J=6.4Hz,10.0Hz),3.64(1H,dd；J=5.2Hz,10.0Hz),5.13(1H,s),5.23(1H,s),6.71-6.78(2H,m),7.04-7.11(1H,m),7.31-7.43(6H,m),7.58-7.63(4H,m).實施例162 下面是合成化合物(208)的方法由質子NMR分析的結果發現油狀產物(218)的非對映體比例是1∶2。1H-NMR(δ,CDCl3):
0.92(3H,d；J=8.8Hz)a,0.97(3H,d；J=8.8Hz)b,1.03(9H,s)b,1.06(9H,s)a,1.96-2.05(1H,m)b,2.14-2.22(1H,m)a,2.78(1H,d；J=5.2Hz),b,2.79(1H,d；J=5.2Hz)a,3.08(1H,d；J=5.2Hz)b,3.17(1H,d；J=5.2Hz)a,3.45-3.66(2H,m)a+b,6.70-6.82(2H,m)a+b,7.30-7.45(6H,m)a+b,7.59-7.68(4H,m)a+b.實施例163 可供選擇的方法
在2ml四氫呋喃中溶解72mg(0.16mmol)化合物(216)和3.2μl(0.18mmol)氯碘甲烷。使所得溶液於氮氣流下冷卻至-78℃。將0.12ml(0.17mmol)1.5M甲基鋰·溴化鋰複合物的乙醚溶液滴加到該溶液中。將該所得混合物加熱至室溫，同時攪拌1小時。往該反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，然後用乙酸乙酯進行萃取。所得有機層用飽和鹽水洗滌並乾燥，然後減壓濃縮，得到86mg油狀化合物(218)。由質子NMR分析的結果發現該產物的非對映體比例是1∶1。實施例164 將化合物(213)(223mg；0.507mmol)溶於5.0ml甲苯中，並往該溶液中加入141mg(0.609mmol)氧化銀和84μl(0.710mmol)苄基溴，然後於室溫攪拌7天。該反應混合物經硅藻土過濾，所得濾液用乙醚洗滌。將該濾液濃縮，再經矽膠柱色譜(用己烷洗脫，然後用己烷∶乙酸乙酯=12∶1洗脫)純化，得到66mg(收率44％)無色油狀產物即化合物(219)。1H-NMR(δ,CDCl3):
1.21(3H,d；J=7.0Hz),3.54(1H,dd；J=8.8Hz,5.5Hz),3.60-3.70(1H,m),3.82(1H,dd；J=8.8Hz,3.6Hz),4.47(1H,d；J=11.9Hz),4.54(1H,d；J=11.9Hz),6.80-6.98(2H,m),7.20-7.40(5H,m),7.82-7.88(1H,m).實施例165 在2ml無水四氫呋喃中溶解66mg(0.23mmol)化合物(219)和18μl(0.25mmol)氯碘甲烷。將所得溶液冷卻至-78℃。往該溶液中滴加0.16ml(0.24mmol)1.5M甲基鋰·溴化鋰複合物的乙醚溶液。然後將所得混合物加熱至室溫並攪拌2.5小時。將飽和氯化銨水溶液加到該反應混合物中，然後用乙酸乙酯萃取。所得有機層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮，得到60mg(收率86％)油狀產物即化合物(220)。
順帶說一下，該化合物(220)是1∶1的非對映體混合物。1H-NMR(δ,CDCl3):
0.97(3H,d；J=7.2Hz)a,1.01(3H,d；J=7.5Hz)b,2.14-2.18(1H,m)a,2.20-2.28(1H,m)b,2.77-2.80(2H,m)a+b,3.07-3.10(2H,m),a+b,3.24-3.32(2H,m)a+b,3.38-3.46(2H,m),a+b,4.40-4.52(4H,m)a+b,6.75-6 84(2H,m),a+b,7.26-7.40(12H,m)a+b.製備實施例下文將描述由化合物(202)到最終化合物的製備實施例。製備實施例8 將33ml H2O和172ml二硫代磷酸二乙基酯加到33g化合物(202)中，並將該混合物加熱回流30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，加入水，然後用乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層用水和飽和鹽水洗滌並用硫酸鎂乾燥。蒸除溶劑。將70ml乙醚加到所得殘餘物中形成晶體。過濾收集如此生成的結晶，得到粗品目的化合物(35g)。將該粗產物(13.9g)溶於乙酸乙酯中，用5％碳酸鈉水溶液洗滌該溶液，然後蒸除溶劑。該所得殘餘物用乙醚和二異丙醚重結晶，得到7.8g目的化合物(221)。MH+=313熔點132-134℃1H-NMR(δ,CDCl3):
1.11(3H,d；J=7.1Hz),3.71(1H,q；J=7.1Hz),4.55(1H,d；J=14.3Hz),5.08(1H,d；J=14.3Hz),6.71-6.80(2H,m),7.42-7.48(1H,m),7.80(1H,brs),7.94(1H,s),8.41(1H,brs).製備實施例9 將化合物(221)(15.02g)溶於乙醇(150ml)中，並加入2-溴-4』-甲基硫代苯乙酮(14.97mg)，然後加熱回流4小時。將該液體反應混合物冷卻至0℃，然後用碳酸氫鈉水溶液中和，再用乙酸乙酯進行萃取。該萃取液用水洗滌，然後用飽和鹽水洗滌並用硫酸鎂乾燥，蒸除乙酸乙酯。該殘餘物經矽膠色譜(SiO2，用二氯甲烷洗脫，然後用1％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫)純化，得到目的化合物(222)(10.19g)，為固體產物。MH+=4591H-NMR(δ,CDCl3):
1.23(3H,d；J=7.2Hz),2.54(1H,s),4.05(1H,q；J=7.2Hz),4.28(1H,d；J=14.4Hz),4.88(1H,d；J=14.4Hz),6.13(H,s),6.75-6.85(2H,m),7.33(2H,br-d:J=8.4Hz),7.42(1H,s),7.46-7.54(1H,m),7.66(1H,s),7.82(2H,br-d:J=8.4Hz),7.92(1H,s).製備實施例10
往溶於150ml氯仿的化合物(222)(10.19g)的溶液中，加入18.35g間氯過苯甲酸，然後於室溫攪拌。待原料消失後，將水加到該液體反應混合物中，再用氯仿萃取。所得有機層用50％飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用水洗滌，然後再用飽和鹽水洗滌，並用硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑後，該殘餘物經矽膠柱色譜純化，得到目的化合物(223)(8.2g)，為固體產物。MH+=4911H-NMR(δ,CDCl3):
1.24(3H,d；J=7.2Hz),3.09(3H,s),4.09(1H,q；J=7.2Hz),4.27(1H,d；J=14.4Hz),4.91(1H,d；J=14.4Hz),5.78(1H,s),6.78-6.85(2H,m),7.47-7.55(1H,m),7.67(1H,s),7.69(1H,s),7.87(1H,s),8.02(2H,br-d:J=8.4Hz),8.10(2H,br-d:J=8.4Hz).實驗實施例3每組五隻的ICR小鼠通過往其尾靜脈注射白色假絲酵母MCY8622菌株(2×106cfu/只)而感染。1小時後，給各組的小鼠口服施用本發明的化合物(223)，施用劑量為2.5mg或10mg/kg鼠。觀察7天來計算每組鼠的平均存活天數。該平均數作為表示體內抗真菌活性的指數。[結果]下表5顯示了該實驗結果。
表5平均存活天數(天)化合物 2.5mg/kg10mg/kg 6.67.0由該結果明顯看出，通過本發明的製備方法用合成中間體製備的化合物表現出顯著的抗真菌活性，因此可用於預防和治療各種真菌感染疾病。
權利要求
1．一種製備旋光活性(2S,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羥基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁腈的方法，它包括將旋光活性(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基環氧乙烷與二乙基氰化鋁進行反應。
2．一種製備旋光活性(2S,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羥基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁腈的方法，它包括將旋光活性(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基環氧乙烷與氰化鐿反應。
3．一種立體選擇性地製備旋光活性(2S,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羥基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁腈的方法，它包括將旋光活性(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基環氧乙烷與丙酮合氰化氫反應。
4．一種製備下列通式所示衍生物或其酸加成鹽的方法 其中A為=CH-或=N-,L和M彼此相同或不同，且各自表示氫原子或滷原子，和R1意指5元雜環，它可含有一個或多個除硫原子之外的其它雜原子且具有一個取代基；或5元雜環的稠環，它可含有一個或多個除硫原子之外的其它雜原子且具有一個取代基，並且具有可含一個或多個雜原子並可具有一個取代基的芳香環；或其部分或全部被飽和的稠環，該方法包括，當製備該衍生物或其酸加成鹽時，將下列通式所示的2-滷化苯乙酮在正烷基鋰存在下加到含有5元雜環或稠環或其部分或全部飽和的稠環的化合物中進行反應，然後再將1,2,4-三唑和氫化鈉加到所得反應產物中進行反應 其中U表示滷原子，且L和M定義同上。
5．一種製備下列通式所示衍生物或其酸加成鹽的方法 其中A為CH-或=N-，L和M彼此相同或不同且各自表示氫原子或滷原子，和R1意指5元雜環，它可含有一個或多個除硫原子之外的其它雜原子且具有一個取代基；或5元雜環的稠環，它可含有一個或多個除硫原子外的其它雜原子且具有一個取代基，並且具有可含一個或多個雜原子和一個取代基的芳香環；或其部分或全部被飽和的稠環，該方法包括，當製備衍生物或其酸加成鹽時，將其相應的含有氰苯基取代的5元雜環的衍生物與疊氮化鈉和鹽酸三乙胺進行反應。
6．一種製備下列通式所示衍生物或其酸加成鹽的方法 其中A為=CH-或=N-，L和M彼此相同或不同，且各自表示氫原子或滷原子，和R1意指5元雜環，它可含有一個或多個除硫原子之外的其它雜原子且具有一個取代基；或5元雜環的稠環，它可含有一個或多個除硫原子之外的其它雜原子且具有一個取代基，並且具有可含一個或多個雜原子和一個取代基的芳香環；或其部分或全部被飽和的稠環，所述衍生物在四唑環的3-或4-位上被烷基取代，該方法包括，在製備該衍生物或其酸加成鹽時，將其相應的含有四唑·苯基取代的5元雜環的衍生物與烷基滷化物進行反應。
7．一種製備下列通式所示衍生物或其酸加成鹽的方法 其中A為=CH-或=N-，L和M彼此相同或不同，且各自表示氫原子或滷原子，和R1意指5元雜環，它可含有一個或多個除硫原子之外的其它雜原子且具有一個取代基；或5元雜環的稠環，它可含有一個或多個除硫原子之外的其它雜原子且具有一個取代基，並且具有可含一個或多個雜原子和一個取代基的芳香環；或其部分或全部被飽和的稠環，該方法包括，在製備該衍生物或其酸加成鹽時，將其相應的含滷代苯基取代的5元雜環衍生物與1,2,4-三唑和氫化鈉進行反應。
8．一種製備下列通式所示衍生物或其酸加成鹽的方法 其中A為=CH-或=N-,L和M彼此相同或不同，且各自表示氫原子或滷原子，和R1意指5元雜環，它可含有一個或多個除硫原子之外的其它雜原子且具有一個取代基；或5元雜環的稠環，它可含有一個或多個除硫原子之外的其它雜原子且具有一個取代基，並且具有可含一個或多個雜原子和一個取代基的芳香環；或其部分或全部被飽和的稠環，該方法包括，當製備該衍生物或其酸加成鹽時，將其相應的含有1,2,4-三唑-苯基取代的5元雜環的衍生物與1,2,4-三唑和氫化鈉反應。
9．按照權利要求4的製備化合物的方法，其中含5元雜環的化合物是4-(2,4-二氟苯基)噻唑，且2-滷代-苯乙酮為2-氯-2』,4』-二氟苯乙酮。
10．按照權利要求4的製備化合物的方法，其中含5元雜環的稠環的化合物為6-氰基苯並噻唑，且2-滷代-苯乙酮為2-氯-2』,4』-二氟苯乙酮。
11．一種製備1-(2,4-二氟苯基)-1-(6-氨基硫羰基苯並噻唑-2-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醇的方法，它包括將硫化氫氣體與1-(2,4-二氟苯基)-1-(6-氰基苯並噻唑-2-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醇和三乙胺進行反應。
12．一種製備1-(2,4-二氟苯基)-1-(6-(4-甲基噻唑-2-基)-苯並噻唑-2-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醇的方法，它包括將碳酸氫鈉和溴丙酮與1-(2,4-二氟苯基)-1-(6-氨基硫羰基苯並噻唑-2-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醇進行反應。
13．一種製備1-(2,4-二氟苯基)-1-6-(噻唑-1-基)-苯並噻唑-2-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醇的方法，它包括將1-(2,4-二氟苯基)-1-(6-氨基硫羰基苯並噻唑-2-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醇與溴乙醛縮二甲醇進行反應。
14．一種製備1-(2,4-二氟苯基)-1-(4-(4-氨基甲醯基噻唑-2-基)-噻吩-2-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醇的方法，它包括將1-(2,4-二氟苯基)-1-(4-氨基硫羰基噻吩-2-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醇與α-溴乙基丙酮酸反應形成1-(2,4-二氟苯基)-1-(4-(4-乙氧羰基噻唑-2-基)-噻吩-2-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醇，然後再將此化合物與氨進行反應。
15．一種製備1-(2,4-二氟苯基)-1-(4-(4-氰基噻唑-2-基)-噻吩-2-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醇的方法，它包括將1-(2,4-二氟苯基)-1-(4-(4-氨基甲醯基噻唑-2-基)-噻吩-2-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醇與磷醯氯進行反應。
16．一種製備下列通式所示化合物或其鹽的方法 其中R意指低級烷基，Pr表示羥基保護基，且L為離去基團，該方法包括用保護基保護下列通式所示化合物的羥基 其中R定義同上，且R1表示氫原子或羧基保護基，形成下列通式所示化合物 其中R、R1和Pr定義同上，然後解封式(2)所示化合物的羧基保護基，形成下列通式所示化合物 其中R和Pr定義同上，且進一步將式(3)所示化合物與式LH所示化合物進行反應，其中L定義同上。
17．一種製備下列通式所示化合物或其鹽的方法 其中R為低級烷基，兩個X彼此相同或不同且各自表示氫或滷原子，且Pr為羥基保護基，該方法包括，將下列通式所示化合物 其中R和Pr定義同上，且L表示離去基團，與下列通式所示化合物或其活性衍生物進行反應 其中兩個X定義同上，且Y為氯、溴或碘原子。
18．一種製備下列通式所示化合物或其鹽的方法 其中R為低級烷基，兩個X彼此相同或不同且各自表示氫或滷原子，且Pr為羥基保護基，該方法包括將下列通式所示化合物 其中R、兩個X和Pr定義同上，與由甲基三苯基氯化鏻、甲基三苯基溴化鏻或甲基三苯基碘化鏻衍生的三苯基·亞甲基鏻進行反應，或與三甲基甲矽烷基甲基氯化鎂。三甲基甲矽烷基甲基溴化鎂或三甲基甲矽烷基甲基鋰進行反應。
19．一種製備下列通式所示化合物或其鹽的方法 其中R為低級烷基，兩個X彼此相同或不同且各自表示氫或滷原子，且Pr為羥基保護基，該方法包括將下列通式所示化合物與過氧酸進行反應 其中R、兩個X和Pr定義同上。
20．一種製備下列通式所示化合物或其鹽的方法 其中R為低級烷基，兩個X彼此相同或不同且各自表示氫或滷原子，且Pr為羥基保護基，該方法包括將下列通式所示化合物 其中R、兩個X和Pr同義同上，與由氯碘甲烷或溴氯甲烷形成的氯甲基鋰進行反應，或與二甲基·亞甲基鋶氧、二甲基·亞甲基鋶、二乙基·亞甲基鋶氧或二乙基·亞甲基鋶進行反應。
21．一種製備下列通式所示化合物或其鹽的方法 其中R為低級烷基，兩個X彼此相同或不同且各自表示氫或滷原子，且Pr為羥基保護基，該方法包括將下列通式所示化合物與氧化劑進行反應 其中R、兩個X和Pr定義同上。
22．一種製備下列通式所示化合物或其鹽的方法 其中R為低級烷基，兩個X彼此相同或不同且各自表示氫或滷原子，Pr為羥基保護基，R2為低級烷基，且R3表示甲基或低級烷氧基，該方法包括將下列通式所示化合物與烷氧基二甲基甲矽烷基甲基鎂滷化物或二烷氧基甲矽烷基甲基鎂滷化合物進行反應 其中R、兩個X和Pr定義同上。
23．一種製備下列通式所示化合物或其鹽的方法 其中R為低級烷基，兩個X彼此相同或不同且各自表示氫或滷原子，且Pr為羥基保護基，該方法包括將下列通式所示化合物在鹼存在下與過氧酸進行反應 其中R、兩個X和Pr定義同上，R2為低級烷基，且R3表示甲基或低級烷氧基。
24．一種製備下列通式所示化合物或其鹽的方法 其中R為低級烷基，兩個X彼此相同或不同且各自表示氫或滷原子，且Pr為羥基保護基，且A為CH或氮原子，該方法包括將下列通式所示化合物與1,2,4-三唑或咪唑或其鹽進行反應 其中R、兩個X和Pr定義同上。
25．一種製備下列通式所示化合物或其鹽的方法 其中R意指低級烷基，兩個X彼此相同或不同且各自表示氫或滷原子，Pr為羥基保護基，且L為離去基團，該方法包括將下列通式所示化合物滷化，烷基磺化或芳基磺化 其中R、兩個X和Pr定義同上。
26．一種製備下列通式所示化合物或其鹽的方法 其中R為低級烷基，兩個X彼此相同或不同且各自表示氫或滷原子，且Pr為羥基保護基，且A為CH或氮原子，該方法包括將下列通式所示化合物與1,2,4-三唑或咪唑或其鹽進行反應 其中R、兩個X和Pr定義同上，且L表示離去基團。
27．一種製備下列通式所示化合物或其鹽的方法 其中R為低級烷基，兩個X彼此相同或不同且各自表示氫或滷原子，且A為CH或氮原子，該方法包括解封下列通式所示化合物中的羥基保護基Pr 其中R、兩個X和A定義同上，且Pr為羥基保護基。
28．一種製備下列通式所示化合物或其鹽的方法 其中R為低級烷基，兩個X彼此相同或不同且各自表示氫或滷原子，且A為CH或氮原子，該方法包括將下列通式所示化合物與氧化劑進行反應 其中R、兩個X和A定義同上。
29．一種製備下列通式所示化合物或其鹽的方法 其中R為低級烷基，兩個X彼此相同或不同且各自表示氫或滷原子，且A為CH或氮原子，該方法包括將下列通式所示化合物與羥胺衍生物進行反應 其中R、兩個X和A定義同上。
30．下列通式所示化合物或其鹽 其中R為低級烷基，Pr表示羥基保護基，且L為離去基團。
31．下列通式所示化合物或其鹽 其中R為低級烷基，兩個X彼此相同或不同且各自表示氫或滷原子，Pr表示羥基保護基，且Q為氧原子或CH2。
32．下列通式所示化合物或其鹽 其中R為低級烷基，兩個X彼此相同或不同且各自表示氫或滷原子，且Pr表示羥基保護基。
33．下列通式所示化合物或其鹽 其中R為低級烷基，兩個X彼此相同或不同且各自表示氫或滷原子，Pr為羥基保護基，且M為羥基或離去基團。
34．下列通式所示化合物或其鹽 其中R為低級烷基，兩個X彼此相同或不同且各自表示氫或滷原子，Pr表示羥基保護基，且A為CH或氮原子。
全文摘要
以下通式所示的化合物或其鹽,其中間體或中間體的鹽,以及其製備方法和適於作為抗真菌劑的藥物組合物:其中R
文檔編號C07D303/18GK1320597SQ00130440
公開日2001年11月7日 申請日期2000年9月25日 優先權日1994年2月7日
發明者內藤俊彥, 畑桂, 加來由美子, 鶴岡明彥, 塚田格, 柳澤學, 豐澤逸生, 奈良一誠 申請人:衛材株式會社