一種鹽酸埃羅替尼的合成方法
2023-12-10 03:44:36
專利名稱：一種鹽酸埃羅替尼的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種鹽酸埃羅替尼的合成方法，屬於藥物製備的技術領域。
背景技術：
鹽酸埃羅替尼(erlotinib hydrochloride),商品名為塔西法(Tarceva)，化學名稱為N- (3-こ炔苯)_6，7-ニ(甲氧己氧)-4-喹唑啉胺鹽酸鹽，其結構式見式I:
權利要求
1.一種鹽酸埃羅替尼的合成方法，其特徵在於該方法的步驟如下 a.將摩爾比為1:1 2:1.5 3的間硝基苯甲醛、弱鹼和乙酸酐在20 180°C反應5 .15小時，冷卻，倒入強鹼溶液中，用有機溶劑萃取，水層在冰浴冷卻下用濃鹽酸調PH=2 3，抽濾，冰水洗滌，乾燥，得到間硝基肉桂酸； b.將摩爾比為I:I 3的間硝基肉桂酸和溴素在有機溶劑中於20 100°C下反應2 .10小時，蒸除溶劑，重結晶得到2，3- 二溴-3- (3』 -硝基苯基)丙酸； c.將2，3-二溴-3-(3』-硝基苯基)丙酸溶於二甲基甲醯胺中，冰浴冷卻到0°C，緩慢滴加三乙胺，滴加完畢後升至室溫，攪拌5 15小時，加水，用有機溶劑萃取，洗滌，乾燥，濃縮得到(Z) - β - ^ - (3』 -硝基苯基)-乙稀;2，3- 二漠-3- (3』 -硝基苯基)丙酸和二乙胺的摩爾比為1:1 3 ; d.將(Ζ)-β-溴-(3』-硝基苯基)-乙烯溶於二甲基甲醯胺中，O 50°C下分批加入金屬氫化物，加完後反應I 5小時，加水，用有機溶劑萃取，洗滌，乾燥，濃縮得到間硝基苯乙炔；(Ζ)-β -溴- (3』-硝基苯基)-乙烯和金屬氫化物的摩爾比為I: I 5 ; e.將間硝基苯乙炔溶於有機溶劑中，加入到硫化鈉水溶液中於20 100°C反應2 5小時，冷卻，萃取，乾燥，濃縮得到間氨基苯乙炔；間硝基苯乙炔和硫化鈉的摩爾比為1:1 .10 ； f.將摩爾比為I:I I. 5的4-氯-6，7- 二- (2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉和間氨基苯乙炔在有機溶劑中於50 100°C反應2 15小時，冷卻，抽濾，洗滌，乾燥，得到鹽酸埃羅替尼。
2.根據權利要求I所述的鹽酸埃羅替尼的合成方法，其特徵在於在a步驟中，所述的弱鹼為碳酸鈉、碳酸鉀、醋酸鈉、醋酸鉀；所述強鹼為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰；所述有機溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯。
3.根據權利要求I所述的鹽酸埃羅替尼的合成方法，其特徵在於在b步驟中，所述的有機溶劑為二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳、乙酸或二甲基甲醯胺。
4.根據權利要求I所述的鹽酸埃羅替尼的合成方法，其特徵在於在c步驟中，所述的有機溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯或二甲苯。
5.根據權利要求I所述的鹽酸埃羅替尼的合成方法，其特徵在於在d步驟中，所述的金屬氫化物為氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀或氫化鈣；所述有機溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯或二甲苯。
6.根據權利要求I所述的鹽酸埃羅替尼的合成方法，其特徵在於步驟e中，所述的有機溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、二氧六環、乙二醇、丙三醇中的一種或多種。
7.根據權利要求I所述的鹽酸埃羅替尼的合成方法，其特徵在於在步驟f中，所述的有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇中的一種或多種。
全文摘要
本發明涉及一種鹽酸埃羅替尼的合成方法。具有如下工藝流程a.以間硝基苯甲醛為原料合成間硝基肉桂酸；b.溴加成得到2,3-二溴-3-(3』-硝基苯基)丙酸；c.脫羧和脫溴化氫得到(Z)-β-溴-(3』-硝基苯基)-乙烯；d.與金屬氫化物反應得到間硝基苯乙炔；e.還原得到間氨基苯乙炔；f.與4-氯-6,7-二-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉反應得到鹽酸埃羅替尼。本方法原料廉價易得，反應條件溫和，操作簡便，收率較高，適於放大。
文檔編號C07D239/94GK102675225SQ20121015245
公開日2012年9月19日 申請日期2012年5月16日 優先權日2012年5月16日
發明者孫麗文, 張俊, 朱錦桃, 李星 申請人:浙江理工大學