一種尿嘧啶類衍生物的簡易合成方法與流程

2023-12-10 06:06:42 2

本申請涉及藥物合成領域，尤其是一種尿嘧啶類衍生物的快速製備方法。

背景技術：

尿嘧啶是rna特有的鹼基，相當於dna中的胸腺嘧啶(t)。是組成rna四種構成的鹼基之一。尿嘧啶是2,4-二羥基嘧啶的穩定酮式結構。它是合成抗腫瘤藥物5-氟尿嘧啶及其衍生藥物如替加氟、雙呋氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、卡莫氟和抗病毒5-碘2'-脫氧尿苷的重要中間體。自從1957年,c.heidelberger等人首次合成5-氟尿嘧啶並發現其良好的生理活性以來,(nature,1957,179,633)化學家及藥物學家們對其做了大量的研究。到目前為止，5-氟尿嘧啶已經廣泛用於多種腫瘤的臨床治療,如治療消化系統癌、頭頸部癌、婦科癌症、肝癌、膀膚癌、胰腺癌、皮膚癌等疾病。

目前工業上常採用β-二羰基化合物或其類似物和尿素或硫脲發生縮合反應製備尿嘧啶類化合物，但是若以尿素為原料，則對β-二羰基化合物的活性要求較高，限制了反應的應用範圍。當前，通過多組分反應合成尿嘧啶類的化合物報導較少，急需廣大有機合成工作者關注和研究。

技術實現要素：

本發明的目的在於提供一類尿嘧啶類衍生物的製備方法。本申請採用多組分中的ugi反應，得到的ugi產物在不需要提純的基礎上就可以在鹼性條件下關環反應，由微波輔助，一鍋法就可以合成得到尿嘧啶類衍生物，產率較高，適合大量化合物的合成。

本發明的目的是通過以下技術方案實現的：

一種尿嘧啶類衍生物，其特徵在於：衍生物的結構通式如下：

其中所述的r1為芳基和雜芳基，r2為烷基、芳基和雜芳基。

而且，所述化合物為2-苄基-4-（對甲苯基）嘧啶並[1,6-a]吲哚-1,3,5（2h）-三酮。

而且，所述化合物為2-苯乙基-4-苯基嘧啶並[1,6-a]吲哚-1,3,5（2h）-三酮。

而且，所述化合物為2-苄基-4-（4-溴苯基）嘧啶並[1,6-a]吲哚-1,3,5（2h）-三酮。

而且，所述化合物為2-苄基-4-（4-甲氧基苯基）嘧啶並[1,6-a]吲哚-1,3,5（2h）-三酮。

而且，所述化合物為2-環己基-4-苯基嘧啶並[1,6-a]吲哚-1,3,5（2h）-三酮。

而且，所述化合物為2-苄基-4-苯基嘧啶並[1,6-a]吲哚-1,3,5（2h）-三酮。

而且，所述化合物為2-（環己基-4-（4-甲氧基苯基）嘧啶並[1,6-a]吲哚-1,3,5（2h）-三酮

所述的尿嘧啶類衍生物，其特徵在於：合成路線如下

其中r1為芳基和雜芳基，r2為烷基、芳基和雜芳基。

而且，尿嘧啶類衍生物在製備抗腫瘤藥物中的應用。所述化合物具有潛在的抗腫瘤作用，可用作抗腫瘤藥物。

本發明的優點和積極效果：

（1）本發明以2-氨基苯甲酸甲酯為其中一種原料，經過ugi反應和鹼性條件下的關環得到尿嘧啶類結構。所合成的尿嘧啶類化合物具有潛在抗腫瘤活性，可用作製備抗腫瘤藥物。

（2）本發明合成路線具有操作工藝簡單、合成路線短，成本低等優點。該合成方法中使用的原料易得，合成時間較短，合成中間體無需提純就可以進行下一步操作，適合大量化合物的合成。

附圖說明

圖1為結構通式，其中所述的r1為烷基、芳基和雜芳基，r2為氫原子、滷素、甲基。

圖2為2-苄基-4-（對甲苯基）嘧啶並[1,6-a]吲哚-1,3,5（2h）-三酮的核磁譜圖。

圖3為2-苯乙基-4-苯基嘧啶並[1,6-a]吲哚-1,3,5（2h）-三酮的核磁譜圖。

圖4為2-苄基-4-（4-溴苯基）嘧啶並[1,6-a]吲哚-1,3,5（2h）-三酮的核磁譜圖。

圖5為2-苄基-4-（4-甲氧基苯基）嘧啶並[1,6-a]吲哚-1,3,5（2h）-三酮的核磁譜圖。

圖6為2-環己基-4-苯基嘧啶並[1,6-a]吲哚-1,3,5（2h）-三酮的核磁譜圖。

圖7為2-苄基-4-苯基嘧啶並[1,6-a]吲哚-1,3,5（2h）-三酮的核磁譜圖。

圖8為2-（環己基-4-（4-甲氧基苯基）嘧啶並[1,6-a]吲哚-1,3,5（2h）-三酮的核磁譜圖。

具體實施方式

為了理解本發明，下面結合實施例子對本發明作進一步說明：下述實施例子是說明性的，不是限定性的，不能以下述實施例來限定本發明的保護範圍。

本發明所述的尿嘧啶類衍生物的結構通式如下：

其中所述的r1為芳基和雜芳基，r2為烷基、芳基和雜芳基。

所述的尿嘧啶類衍生物具體合成路線如下：

其中所述的r1為芳基和雜芳基，r2為烷基、芳基和雜芳基。

下面通過實施例子具體說明合成過程。

實施例1

其中r1為芳基，r2為烷基，即2-苄基-4-（對甲苯基）嘧啶並[1,6-a]吲哚-1,3,5（2h）-三酮的合成，具體步驟如下：

在10毫升大小的微波爐反應管中，先將乙醛酸乙酯（1.5毫摩爾）和2-氨基苯甲酸甲酯（1.0毫摩爾）溶解在2.0毫升的甲醇溶液中，然後再將對甲基苯甲醯甲酸（1.0毫摩爾）和苄基異氰（1.0毫摩爾）依次加入該溶液中，反應液常溫下攪拌一晚上，然後使用薄層色譜檢測異氰化合物，如果沒有剩餘的異氰原料，溶液使用氮氣吹乾，然後再用5.0毫升的二甲基甲醯胺（dmf）溶解，再加入1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯(dbu)（2.0毫摩爾），在微波爐中100oc反應10分鐘。該溶液使用乙酸乙酯（15毫升）稀釋，然後用飽和食鹽水洗滌3次，每次20毫升。有機相使用硫酸鎂乾燥後，採用矽膠柱進行分離，得到目標化合物2-苄基-4-（對甲苯基）嘧啶並[1,6-a]吲哚-1,3,5（2h）-三酮，產率73%。

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.48(d,j=8.2hz,1h),7.79-7.68(m,2h),7.60-7.54(m,2h),7.35-7.27(m,7h),7.26(s,1h),5.26(s,2h),2.42(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ181.79,163.03,147.28,146.40,139.91,137.53,136.23,134.60,130.46,129.54,128.81,128.56,128.01,126.03,125.01,124.66,123.49,119.98,117.09,45.06,21.56.hrms(esi)m/zcalcdforc25h19n2o3+(m+h)+395.13902,found395.13901。

實施例2

其中r1為芳基，r2為烷基，即2-苯乙基-4-苯基嘧啶並[1,6-a]吲哚-1,3,5（2h）-三酮的合成，具體步驟如下：

在10毫升大小的微波爐反應管中，先將乙醛酸乙酯（1.5毫摩爾）和2-氨基苯甲酸甲酯（1.0毫摩爾）溶解在2.0毫升的甲醇溶液中，然後再將苯甲醯甲酸（1.0毫摩爾）和苯乙基異氰（1.0毫摩爾）依次加入該溶液中，反應液常溫下攪拌一晚上，然後使用薄層色譜檢測異氰化合物，如果沒有剩餘的異氰原料，溶液使用氮氣吹乾，然後再用5.0毫升的二甲基甲醯胺（dmf）溶解，再加入1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯(dbu)（2.0毫摩爾），在微波爐中100oc反應10分鐘。該溶液使用乙酸乙酯（15毫升）稀釋，然後用飽和食鹽水洗滌3次，每次20毫升。有機相使用硫酸鎂乾燥後，採用矽膠柱進行分離，得到目標化合物2-苯乙基-4-苯基嘧啶並[1,6-a]吲哚-1,3,5（2h）-三酮，產率64%。

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.48(d,j=8.2hz,1h),7.85-7.69(m,2h),7.48(dd,j=4.2,2.3hz,3h),7.44-7.39(m,2h),7.37-7.29(m,5h),7.25-7.21(m,1h),4.35-4.24(m,2h),3.09-2.94(m,2h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ181.81,162.78,147.09,146.50,138.10,137.65,134.79,130.47,129.68,129.02,128.62,128.05,127.70,126.69,126.09,125.09,123.42,119.69,117.04,43.33,33.82.hrms(esi)m/zcalcdforc25h19n2o3+(m+h)+395.13902,found395.13901。

實施例3

其中r1為芳基，r2為烷基，即2-苄基-4-（對甲苯基）嘧啶並[1,6-a]吲哚-1,3,5（2h）-三酮的合成，具體步驟如下：

在10毫升大小的微波爐反應管中，先將乙醛酸乙酯（1.5毫摩爾）和2-氨基苯甲酸甲酯（1.0毫摩爾）溶解在2.0毫升的甲醇溶液中，然後再將對溴苯甲醯甲酸（1.0毫摩爾）和苄基異氰（1.0毫摩爾）依次加入該溶液中，反應液常溫下攪拌一晚上，然後使用薄層色譜檢測異氰化合物，如果沒有剩餘的異氰原料，溶液使用氮氣吹乾，然後再用5.0毫升的二甲基甲醯胺（dmf）溶解，再加入1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯(dbu)（2.0毫摩爾），在微波爐中100oc反應10分鐘。該溶液使用乙酸乙酯（15毫升）稀釋，然後用飽和食鹽水洗滌3次，每次20毫升。有機相使用硫酸鎂乾燥後，採用矽膠柱進行分離，得到目標化合物2-苄基-4-（對甲苯基）嘧啶並[1,6-a]吲哚-1,3,5（2h）-三酮，產率61%。

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.47(d,j=8.2hz,1h),7.81-7.69(m,2h),7.62-7.53(m,4h),7.36-7.27(m,6h),5.25(s,2h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ181.71,162.62,147.12,146.47,137.79,136.03,134.89,132.26,131.30,129.52,128.60,128.10,126.51,126.23,125.16,124.27,123.23,118.45,117.13,45.13.hrms(esi)m/zcalcdforc24h16brn2o3+(m+h)+459.03388,found459.03345。

實施例4

其中r1為芳基，r2為烷基，即2-苄基-4-（4-甲氧基苯基）嘧啶並[1,6-a]吲哚-1,3,5（2h）-三酮的合成，具體步驟如下：

在10毫升大小的微波爐反應管中，先將乙醛酸乙酯（1.5毫摩爾）和2-氨基苯甲酸甲酯（1.0毫摩爾）溶解在2.0毫升的甲醇溶液中，然後再將4-甲氧基苯甲醯甲酸（1.0毫摩爾）和苄基異氰（1.0毫摩爾）依次加入該溶液中，反應液常溫下攪拌一晚上，然後使用薄層色譜檢測異氰化合物，如果沒有剩餘的異氰原料，溶液使用氮氣吹乾，然後再用5.0毫升的二甲基甲醯胺（dmf）溶解，再加入1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯(dbu)（2.0毫摩爾），在微波爐中100oc反應10分鐘。該溶液使用乙酸乙酯（15毫升）稀釋，然後用飽和食鹽水洗滌3次，每次20毫升。有機相使用硫酸鎂乾燥後，採用矽膠柱進行分離，得到目標化合物2-苄基-4-（4-甲氧基苯基）嘧啶並[1,6-a]吲哚-1,3,5（2h）-三酮，產率75%。

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.48(d,j=8.2hz,1h),7.78(d,j=7.1hz,1h),7.75-7.69(m,1h),7.60-7.55(m,2h),7.41(d,j=8.8hz,2h),7.32(qd,j=8.6,3.9hz,4h),6.99(d,j=8.8hz,2h),5.26(s,2h),3.87(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ181.82,163.14,160.89,147.25,146.30,137.48,136.22,134.27,132.29,129.51,128.56,128.01,126.01,124.98,123.56,119.82,119.64,117.09,113.53,55.32,45.08.hrms(esi)m/zcalcdforc25h19n2o4+(m+h)+411.13393,found411.13391。

實施例5

其中r1為芳基，r2為烷基，即2-環己基-4-苯基嘧啶並[1,6-a]吲哚-1,3,5（2h）-三酮的合成，具體步驟如下：

在10毫升大小的微波爐反應管中，先將乙醛酸乙酯（1.5毫摩爾）和2-氨基苯甲酸甲酯（1.0毫摩爾）溶解在2.0毫升的甲醇溶液中，然後再將苯甲醯甲酸（1.0毫摩爾）和環己基異氰（1.0毫摩爾）依次加入該溶液中，反應液常溫下攪拌一晚上，然後使用薄層色譜檢測異氰化合物，如果沒有剩餘的異氰原料，溶液使用氮氣吹乾，然後再用5.0毫升的二甲基甲醯胺（dmf）溶解，再加入1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯(dbu)（2.0毫摩爾），在微波爐中100oc反應10分鐘。該溶液使用乙酸乙酯（15毫升）稀釋，然後用飽和食鹽水洗滌3次，每次20毫升。有機相使用硫酸鎂乾燥後，採用矽膠柱進行分離，得到目標化合物2-環己基-4-苯基嘧啶並[1,6-a]吲哚-1,3,5（2h）-三酮，產率68%。

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.47(d,j=8.2hz,1h),7.81-7.68(m,2h),7.44(m,5h),7.32(t,j=7.3hz,1h),4.93-4.86(m,1h),2.49(qd,j=12.4,3.3hz,2h),1.88(d,j=13.2hz,2h),1.78-1.70(m,2h),1.47-1.34(m,2h),1.33-1.18(m,2h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ182.03,163.37,147.42,146.75,137.55,134.64,130.53,129.53,128.08,127.97,125.89,124.96,123.47,119.86,117.17,55.47,28.67,26.40,25.27.hrms(esi)m/zcalcdforc23h21n2o3+(m+h)+373.15467,found373.15466。

實施例6

其中r1為芳基，r2為烷基，即2-苄基-4-苯基嘧啶並[1,6-a]吲哚-1,3,5（2h）-三酮的合成，具體步驟如下：

在10毫升大小的微波爐反應管中，先將乙醛酸乙酯（1.5毫摩爾）和2-氨基苯甲酸甲酯（1.0毫摩爾）溶解在2.0毫升的甲醇溶液中，然後再將苯甲醯甲酸（1.0毫摩爾）和苄基異氰（1.0毫摩爾）依次加入該溶液中，反應液常溫下攪拌一晚上，然後使用薄層色譜檢測異氰化合物，如果沒有剩餘的異氰原料，溶液使用氮氣吹乾，然後再用5.0毫升的二甲基甲醯胺（dmf）溶解，再加入1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯(dbu)（2.0毫摩爾），在微波爐中100oc反應10分鐘。該溶液使用乙酸乙酯（15毫升）稀釋，然後用飽和食鹽水洗滌3次，每次20毫升。有機相使用硫酸鎂乾燥後，採用矽膠柱進行分離，得到目標化合物2-苄基-4-苯基嘧啶並[1,6-a]吲哚-1,3,5（2h）-三酮，產率69%。

1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.36(d,j=8.2hz,1h),7.88-7.82(m,1h),7.78(d,j=7.5hz,1h),7.46-7.39(m,8h),7.34(t,j=7.4hz,2h),7.29(d,j=7.1hz,1h),5.15(s,2h).13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ182.35,163.25,147.57,146.58,137.98,136.98,136.09,131.21,129.29,129.13,128.85,128.26,127.96,127.83,126.40,125.11,123.80,118.11,116.74,44.71.hrms(esi)m/zcalcdforc24h17n2o3+(m+h)+381.12337,found381.12338。

實施例7

其中r1為芳基，r2為烷基，即2-（環己基-4-（4-甲氧基苯基）嘧啶並[1,6-a]吲哚-1,3,5（2h）-三酮的合成，具體步驟如下：

在10毫升大小的微波爐反應管中，先將乙醛酸乙酯（1.5毫摩爾）和2-氨基苯甲酸甲酯（1.0毫摩爾）溶解在2.0毫升的甲醇溶液中，然後再將4-甲氧基苯甲醯甲酸（1.0毫摩爾）和環己基異氰（1.0毫摩爾）依次加入該溶液中，反應液常溫下攪拌一晚上，然後使用薄層色譜檢測異氰化合物，如果沒有剩餘的異氰原料，溶液使用氮氣吹乾，然後再用5.0毫升的二甲基甲醯胺（dmf）溶解，再加入1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯(dbu)（2.0毫摩爾），在微波爐中100oc反應10分鐘。該溶液使用乙酸乙酯（15毫升）稀釋，然後用飽和食鹽水洗滌3次，每次20毫升。有機相使用硫酸鎂乾燥後，採用矽膠柱進行分離，得到目標化合物2-（環己基-4-（4-甲氧基苯基）嘧啶並[1,6-a]吲哚-1,3,5（2h）-三酮，產率71%。

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.37(t,j=8.9hz,1h),8.32(d,j=8.7hz,1h),7.69(d,j=7.5hz,1h),7.63(t,j=7.7hz,1h),7.33(d,j=8.7hz,2h),6.91(d,j=8.7hz,2h),3.80(s,1h),3.78(s,3h),1.89(dd,j=12.3,3.0hz,1h),1.80(d,j=10.1hz,2h),1.69-1.63(m,3h),1.40-1.24(m,4h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ185.06,162.53,159.74,146.35,145.53,136.37,132.89,131.27,124.76,123.84,122.58,118.95,116.11,112.78,112.42,54.28,47.37,31.70,27.64,25.37,24.26,23.74.hrms(esi)m/zcalcdforc24h23n2o4+(m+h)+403.16523,found403.16522。