一種組蛋白去乙醯化酶抑制劑的製作方法

2023-12-10 07:29:42 1

專利名稱：一種組蛋白去乙醯化酶抑制劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種組蛋白去乙醯化酶抑制劑及其製備方法，屬於醫藥領域。
背景技術：
腫瘤的發生是一個複雜的病理過程，受多重因素的影響，包括個體遺傳因素、環境因素、物理化學因素、分子生物學因素等等。隨著生命科學的迅速發展和有關腫瘤致病機制和發病機制的分子生物學研究的深入開展，分子生物學因素在腫瘤發生中的突出作用被逐步揭示，影響細胞生長、增殖的基因和參與細胞生長增殖調控的各種因子的失活成為腫瘤發生的關鍵誘因。因此，對腫瘤的致病和發病機制的分子生物學研究為開發低毒高效針對特異性分子靶標的抗腫瘤藥物提供了基礎[謝愛華，廖晨鐘，李伯玉.以組蛋白去乙醯化酶為靶標的抗癌藥物研發進展[J].中國新藥雜誌，2005，14(1):10-14.J0組蛋白去乙醯化酶(histone deacetylases, HDACs)是維持染色體的基本組成單位核小體中組蛋白乙醯化平衡的關鍵酶類之一，其催化組蛋白的去乙醯化作用，與基因轉錄抑制密切相關，牽涉到促基因沉默的諸多過程。在正常生理狀態下，組蛋白乙醯基轉移酶(HAT)與HDACs對組蛋白乙醯化作用的調控處於平衡狀態。而細胞在發生轉化的狀態下，HDACs的活性明顯增強，使得原有的基因表達平衡狀態被打破，導致一些影響細胞增殖和調控細胞周期的分子表達失衡，進而導致細胞惡變[王生餘，張旭輝.新型抗腫瘤藥物組蛋白去乙醯化酶抑制劑[J].國際腫瘤雜誌，2006，33 ￠):404-406]。HDACs成為表觀遺傳學中抗腫瘤藥物設計的重要和潛力靶點。現今研究多集中在已有的具備HDACs抑制活性的抗腫瘤藥物的化學修飾與結構改造，以增強其藥效及減輕毒副作用等，而從HDACs結構特點與生物學功能本身出發設計作用於特定靶點與特定通路的抗腫瘤藥物尚在少數。本發明從HDACs結構特點與生物學功能本身出發設計併合成了迄今為止未見報導的對HDACs具有抑制作用的新化合物(E)-4-(3-羥氨基-3-氧代-1-丙烯基)-2-甲氧基苯酚-4_((5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)氨基甲醯基)苯甲酸酯(代號XLS-1)。

發明內容
本發明提供了一種化合物(E)-4-(3-羥氨基-3-氧代-1-丙烯基)-2_甲氧基苯酚-4-((5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)氨基甲醯基)苯甲酸酯(代號XLS-1)及其合成方法，化合物結構式如式I所示，為HDACs抑制劑，用於治療惡性腫瘤。化合物的分子量為542.62。
權利要求
1.一種具有式(I)的化合物(E)-4-(3-羥氨基-3-氧代-1-丙烯基)-2-甲氧基苯酚-4-((5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)氨基甲醯基)苯甲酸酯。
2.權利要求1所述的化合物作為組蛋白去乙醯化酶抑制劑的用途。
3.權利要求1所述的化合物在製備抗腫瘤藥物中的應用。
全文摘要
本發明提供了一種組蛋白去乙醯化酶(HDACs)抑制劑化合物(E)-4-(3-羥氨基-3-氧代-1-丙烯基)-2-甲氧基苯酚-4-((5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)氨基甲醯基)苯甲酸酯，對HDACs和人白血病U937細胞的生長和增殖均具有明顯的抑制作用，且抑制作用顯著強於常用的HDACs抑制劑滴菌素A(trichostatin TSA)。本發明還提供了該化合物的製備方法和工藝路線。
文檔編號A61P35/00GK103073451SQ20111032668
公開日2013年5月1日 申請日期2011年10月25日 優先權日2011年10月25日
發明者孫勇, 徐麗灑, 徐平, 袁海成, 沈若武 申請人:青島大學