氟康唑眼用凝膠的製作方法

2023-12-08 22:43:56

專利名稱：氟康唑眼用凝膠的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種凝膠，更確切地說，本發明涉及一種眼用凝膠，用於眼科真菌感染治療。
背景技術：
真菌感染的發病率近年有明顯增多的趨勢，而能供眼科臨床使用的藥物為數不多，且以往多用的多烯類、嘧啶類和咪唑類藥物等在抗真菌譜、毒性、水溶性、眼穿透性、製劑穩定性與療效方面各自存在某些不足。
當前臨床常用抗真菌感染的藥物以滴眼液、眼膏等傳統劑型出現，滴眼液作為眼科常用的給藥劑型，滴入眼內後，數分鐘內可被淚液稀釋至原來濃度的0.1％，因此需要增加點眼頻率。滴眼次數過少，低於有效濃度，造成重複感染；次數過多，會引起毒性。眼膏雖然釋藥緩慢，但由於用凡士林作基質，油膩感強，使用後影響視力及美觀，夜間應用又易汙染衣被，因而患者不太樂意使用。
氟康唑(fluconazole)化學名本品為α-(2，4-二氟苯基)-α-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基乙醇，結構式如下 氟康唑是一種雙三氮唑衍生物，其抗菌譜廣，毒副反應小，主治念珠菌、隱球菌等引起的深部真菌感染，臨床效果好。氟康唑具有廣譜、高效、低毒，性質穩定、半衰期長、眼穿透力強、眼內分布廣等優點，基礎和臨床研究初步表明其可能成為目前治療眼部真菌感染最有希望的藥物(O ZLEM EVRENABBASOG LUa，BANU M.HOSЁALa，BILGESЁENERb，Penetration of Topical Fluconazoleinto Human Aqueous Humor[J]，Exp.Eye Res.(2001)72，147-151)。
氟康唑微溶於水，雖然加熱可以提高其溶解度和溶解速度，但溫度降低時容易析出針狀結晶；而利用乙醇、丙二醇等也可增加其溶解度，但用在眼科刺激性較大。目前市場上已有氟康唑眼用製劑，均為普通滴眼液。滴眼液用藥後經淚液的衝刷或從鼻淚管流失，藥效維持時間短，生物利用度低(1％-10％左右)，給藥頻繁，一般藥典規定給藥3-4次/天，但實際臨床應用時可多達10-20次/天，從而造成諸多副作用；並且由於夜間給藥不便，使得藥理峰谷現象突出。軟膏劑中的基質因其透明度和折光率的因素還可以造成視野模糊(呂慧俠，周建平，眼部給藥系統的研究進展，藥學進展.2004 28(3)104-107)。
如何將氟康唑做成刺激性低、生物利用度高的眼用製劑一直是本領域技術人員著力解決的問題。

發明內容
本發明公開了一種氟康唑眼用凝膠，含有氟康唑、環糊精和增稠劑。
本發明公開的氟康唑眼用凝膠，環糊精可以是α-環糊精，β-環糊精，γ-環糊精，HP-α-環糊精，HP-β-環糊精，HP-γ-環糊精，二乙基-β-環糊精，甲基-β-環糊精，二乙基-γ-環糊精之一或其混和物。
本發明公開的氟康唑眼用凝膠，增稠劑可以是卡波姆，泊洛沙姆，HPMC，MC，GALLEN GUM之一或其混和物。
本發明公開的氟康唑眼用凝膠，還含有防腐劑，可以為硫柳汞或氯甲酚。
本發明公開的氟康唑眼用凝膠，還含有pH調節劑、等滲調節劑。
本發明公開的氟康唑眼用凝膠，各組分的比例(重量百分比)氟康唑0.1-2.5％(w/w)，環糊精0.1-15％(w/w)，增稠劑(0.05-25％)(w/w)，防腐劑(0.0005-1％)(w/w)，其餘為水。優選氟康唑0.5-1.5％(w/w)；環糊精0.5-10％(w/w)，增稠劑(0.1-5％)(w/w)，防腐劑(O.005-0.1％)(w/w)，其餘為水。
本發明中，等滲調節劑為眼用製劑中常用的本技術領域人員熟知的氯化鈉或甘油等，pH調節劑為三乙醇胺或氫氧化鈉等。
本發明還公開了氟康唑眼用凝膠的製備方法包括將氟康唑與環糊精同時溶解，加入增稠劑溶解，加入pH調節劑、等滲調節劑、防腐劑等。上述製備工藝其核心技術是加入環糊精使氟康唑溶解度增加，加入增稠劑均勻分散而得。更具體地，製備方法可以如下方法一將增稠劑粉末均勻撒在水面上，放置過夜，使其充分溶脹，形成濃的粗膠。鹼調pH值至中性後備用。
將氟康唑與增溶劑環糊精溶解在水中，防腐劑、等滲調節劑等通過濾膜過濾，再加入溶脹好的增稠劑，取樣進行質量鑑定，合格後，在無菌條件下進行分裝。
方法二將氟康唑與增溶劑環糊精溶解在水中，加防腐劑，在攪拌條件下加增稠劑溶脹，加入鹼調pH值至中性，加入等滲調節劑，高溫高壓滅菌，檢驗合格後無菌分裝。
本發明製劑產品具有下述特點(1)為透明或半透明的半固體水凝膠，黏度隨外應力的增加而降低。
(2)將氟康唑製成眼用凝膠劑，有較強的潤滑感，粘附力強，可增加藥物與眼的接觸面積和時間，增加藥物吸收，減少給藥次數，提高生物利用度。
(3)本發明的氟康唑眼用凝膠為水性基質，有著良好的生物相容性，粘性適中，潤滑性好，對眼部無刺激性。不僅具有眼膏劑的一些優點，如可以增加藥物與患處的接觸時間，延長藥物的作用時間等，而且能減緩藥物對眼球的摩擦和克服視力模糊的問題。且不影響視線，使用後不影響美觀。凝膠滴入眼內後，均勻鋪展，不會象滴眼液那樣大部分流失，從而使藥物緩慢釋放，延長作用時間。
(4)本發明加入環糊精作為增溶劑，不但解決了結晶析出問題，而且經動物試驗證明，無刺激性，並可以提高生物利用度。
本發明公開的藥物是氟康唑，但在水中溶解度差的其它化學藥品，如吲哚美辛，加替沙星和其它抗生素類藥物如伏立康唑，伊曲康唑，克拉黴素和甾體化合物如地塞米松，氫化潑尼松等，也可以用環糊精作為助溶劑，加以卡泊姆等增稠劑製成水凝膠，形成類似低刺激性的眼用凝膠。本發明的藥用組合物也可應用於皮膚或婦科的凝膠。


圖1家兔單劑量眼部給予氟康唑眼用凝膠和滴眼液後房水的藥物濃度-時間曲線(n＝4)具體實施方式
以下實施例、實驗例僅僅對本發明進行進一步的說明，不應理解為對本發明的限制。
主要原輔料來源氟康唑(常州蘭陵製藥有限公司)；環糊精(西安德立生物化工有限公司)；卡泊姆(美國諾譽化工有限公司)；泊洛沙姆(巴斯夫中國有限公司)；氟康唑對照品(中國藥品生物製品檢定所)；其餘均為市售。
儀器79-3型恆溫磁力攪拌器(上海司樂儀器廠)；SW-CJ-2F雙人雙面淨化工作檯(蘇州淨化設備有限公司)；HS-3C酸度計(上海雷磁儀器廠)；LC-6A高效液相色譜儀(日本島津)。
含量檢測方法採用高壓液相色譜法，色譜柱為ODS柱(4.6mm×150mm)；流動相磷酸鹽緩衝液pH7.0(取磷酸二氫鉀6.8g加水適量溶解，加0.1mol/L氫氧化鈉約291ml，調pH至7.0，用水稀釋至1000ml，混勻，即得)與甲醇，兩者的體積比為55∶45；流速1.0ml/min；檢測波長260nm。理論塔板數按氟康唑計算，應不低於2000。
實施例1將1g卡泊姆1342撒於100ml注射用水中，分散均勻，放置過夜，使其自然溶脹，用1mol/L的氫氧化鈉調pH值至7.0。分別稱取1.5g β-環糊精和1.5g氟康唑，加入200ml注射用水中，攪拌至完全溶解，再加入6g甘油，混勻後用0.22μm微孔濾膜過濾，將濾液加入粗膠中，攪拌至均勻。稱取1％的硫柳汞4g加入凝膠中，攪拌均勻。將配好的凝膠用牛皮紙封好，121℃高壓溼熱滅菌10min。在無菌實驗室用紫外燈照射30min後，取樣進行質量檢驗(包括但不限於含量)，合格後分裝到眼用軟管中，每隻5g，封口。
實施例2在無菌條件下分別稱取1.5g HP-γ-環糊精和1.5g氟康唑，加入200ml注射用水中，攪拌至完全溶解，再加入6g甘油，混勻後用0.22μm微孔濾膜過濾。在攪拌條件下將1g卡泊姆940撒於90ml注射用水中，分散均勻，用1mol/L的氫氧化鈉調pH值至7.0，與藥液混和。稱取1％的硫柳汞3g加入凝膠中，攪拌均勻。質量檢驗(包括但不限於含量)合格後分裝到眼用軟管中，每隻5g，封口。
實施例3在無菌條件下稱取3.0g HP-β-環糊精溶解於200ml注射用水中，加入1.5g氟康唑加熱攪拌至完全溶解，在攪拌條件下加入15g泊洛沙姆188溶解，再加入6g甘油，混勻後用0.22μm微孔濾膜過濾。1g卡泊姆980撒於75ml注射用水中，分散均勻，用1mol/L的氫氧化鈉調pH值至7.0，與藥液混和。稱取1％的硫柳汞2g加入凝膠中，攪拌均勻。質量檢驗(包括但不限於含量)合格後分裝到眼用軟管中，每隻5g，封口。
實施例4在無菌條件下分別稱取1.0g HP-β-環糊精和2.0g氟康唑，加入245ml注射用水中，攪拌至完全溶解，用0.22μm微孔濾膜過濾，在攪拌條件下(冰浴)將45g泊洛沙姆407分散均勻，再加入6g甘油，混勻後用1mol/L的氫氧化鈉調pH值至7.0。稱取1％的硫柳汞3g加入凝膠中，攪拌均勻。質量檢驗(包括但不限於含量)合格後分裝到眼用軟管中，每隻5g，封口。
實驗例1刺激性實驗製備實施例1-3中列出的製劑，用家兔(紐西蘭大耳白，河北省實驗動物中心，雌雄兼有，體重2～3kg)進行眼刺激性試驗。連續給藥7天，每一受試物4隻，每天4次，觀察給藥後6、24、48、72小時至7天眼的局部反應情況，停藥後繼續觀察7天。裂隙燈下檢查表明組織中無變化。根據《新藥(西藥)臨床前研究指導原則彙編》，93版，第208頁中眼刺激性反應評分和眼刺激性評價標準進行打分。打分結果如下表1-表3所示表1 實施例1氟康唑眼用凝膠眼刺激性試驗結果(n＝4)

表2 實施例2氟康唑眼用凝膠眼刺激性試驗結果(n＝4)

表3 實施例3氟康唑眼用凝膠眼刺激性試驗結果(n＝4)

給藥期間，發現實施例2在兔眼中只造成輕微不適和輕微充血，最高平均積分為0.3分，實施例1和3最高平均積分均為0，裂隙燈下檢查表明組織中無變化，停藥後三者積分均為0，均未達到刺激程度標準(4分以下為無刺激性)，證明該眼用凝膠無刺激性。
實驗例2藥動學實驗家兔眼部生物利用度試驗採用紐西蘭大白兔(雌雄兼有，體重2～2.5kg，河北省實驗動物中心)，用同濃度的眼用凝膠(實施例1)和滴眼液(正大福瑞達)分別作試驗品和對照品，在家兔眼結膜囊滴入50μl的氟康唑眼用凝膠和滴眼液，在不同時間(0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3.5、4.5、5.5、6.5小時)用空氣栓塞處死兔子，立即用一次性無菌注射器抽取房水約300μl。房水樣品-20℃貯存待測。
樣品處理取房水100μl加1.5mol/L氫氧化氨100μl混勻，加醋酸乙酯振蕩1min，3000r·min-1離心5min，取有機層，50℃氮氣流下吹乾，加流動相50μl振蕩溶解，取2μl注入氣相色譜儀中，測試樣品濃度。
氣相色譜法用惠普6890+氣相色譜儀(Hewlett-Packed公司)，帶氮-磷檢測器，銣珠電壓5.1mV。色譜柱HP25大口徑毛細管石英柱(長30m，內徑550μm，矽膠鍵合液膜厚度1μm)。儀器操作條件進樣口溫度225℃，檢測器溫度為275℃，柱溫為190℃，外標法進行定量。
測定結果見表4
表4 家兔眼房水中氟康唑含量測定結果(n＝4)

*Nd未檢出數據分析繪製房水藥物濃度～時間曲線，見附圖1家兔單劑量眼部給予氟康唑眼用凝膠和滴眼液後房水的藥物濃度-時間曲線(n＝4)。用中國藥學會數學藥理專業委員會編寫的藥物動力學計算程序3p87計算主要藥動學參數，進行生物利用度比較(採用t檢驗，以P＜0.05作為有顯著差異的標準)。
參數擬合結果表明，氟康唑眼用凝膠的AUC是滴眼液的2.37倍。通過Excel4.0軟體進行t檢驗，P＜0.05，說明氟康唑眼用凝膠的AUC和普通滴眼液的AUC有顯著差異，證明生物利用度有顯著提高。
權利要求
1.一種氟康唑眼用凝膠，含有氟康唑、環糊精和增稠劑。
2.權利要求1的氟康唑眼用凝膠，還含有防腐劑。
3.權利要求2的氟康唑眼用凝膠，防腐劑為硫柳汞或氯甲酚。
4.權利要求1的氟康唑眼用凝膠，其中的環糊精可以為α-環糊精，β-環糊精，γ-環糊精，HP-α-環糊精，HP-β-環糊精，HP-γ-環糊精，二乙基-β-環糊精，甲基-β-環糊精，二乙基-γ-環糊精之一或其混和物。
5.權利要求1的氟康唑眼用凝膠，其中增稠劑可以是卡波姆，泊洛沙姆，HPMC，MC，GALLEN GUM之一或其混和物。
6.權利要求1至5任一所述的氟康唑眼用凝膠，各組分的比例為氟康唑0.1-2.5％，環糊精0.1-15％，增稠劑0.05-25％，含硫柳汞0.0005-1％，其餘為水。
7.權利要求6的氟康唑眼用凝膠，各組分的比例為氟康唑為0.5-1.5％；環糊精0.5-10％，增稠劑0.1-5％，含硫柳汞0.005-0.1％，其餘為水。
全文摘要
本發明公開了一種氟康唑眼用凝膠，含有氟康唑、環糊精和增稠劑。此製劑具有刺激性低、生物利用度高的優點。
文檔編號A61P27/02GK1830441SQ20051001237
公開日2006年9月13日 申請日期2005年3月11日 優先權日2005年3月11日
發明者王會娟, 陳麗華, 孫莉, 張麗霞, 張濤 申請人:華北製藥集團新藥研究開發有限責任公司