Dpp-ⅳ抑制劑與大麻素受體-1(cb1)拮抗物的組合的製作方法

2023-12-09 01:14:51 2

專利名稱：：Dpp-ⅳ抑制劑與大麻素受體-1(cb1)拮抗物的組合的製作方法社)。今天廣泛使用的含菸鹼皮膚貼片可能導致局部刺激，菸鹼吸收緩慢並且受到皮膚血流的影響。並且，已知類似吸菸的吸入裝置來攝取菸鹼蒸氣，如美國專利5,167,242所述。所述裝置和方法解決了與菸鹼成癮性有關的問題。菸鹼口香糖是一種主要的途徑。在降低吸菸頻率方面迄今為止最成功的途徑之一依賴於含菸鹼的口香糖，它被設計成能夠降低吸菸戒斷症狀。報導的成功率大約是安慰劑的兩倍。已公開了許多方法來減少吸菸和/或戒菸。基於菸鹼的用作吸菸替代品和/或用作戒斷輔助療法的一個成功產品是口香糖尼考若特⑧(Nicorette)。該產品是美國食品藥物管理局(FDA)最早批准的菸鹼替代形式之一，並且仍然是最常用的菸鹼替代產品之一。尼考若特⑧(Nicorette)口香糖在許多國家的市場上銷售已有幾年。在該口香糖中，菸鹼以分散在口香糖基質中的與不溶性陽離子交換劑(離子交換樹脂)的複合物形式存在。菸鹼由於咀嚼而從口香糖緩慢釋放，根據咀嚼技術(即緩慢或快速)，約30分鐘後達到類似吸菸時的血漿水平。涉及該產品的專利有3,877,468;3,901,248;和3,845,217。WO98/23165描述了一種口香糖，其中，菸鹼在包衣中。該概念可實現菸鹼從包衣口香糖的快速釋放，但又不向菸鹼含服攝取那樣快速。釋放的尚未立即吸收的菸鹼部分在胃腸道(G.I.)隨唾液向下流，可能引起它打嗝和其它G丄副作用。一旦通過胃腸道途徑吸收，吞咽的菸鹼將經歷首過代謝。WO00/13662描述了一種口香糖，用於活性劑的全身口服給予，其中，所述活性劑以雙相方式經口香糖組合物給予。通過口香糖基質而非任何包衣來實現雙相遞送。WO00/19977描述了用於遞送活性劑的基本上不含水並且可能包衣的口香糖。可能的包衣沒有描述為經過緩衝的。授予美國箭牌糖果有限公司(WilliamWrigleyJr.Company)的美國專利5,433,960描述了用食用薄膜包衣的棒形口香糖，其包含至少一種活性口香糖試劑如甜味劑、矯味劑、軟化劑、滑爽劑、味道提升劑、抗氧化劑和/或著色劑。包衣可包含食用薄膜的第一層，以及包含例如蠟、脂肪、油和/或脂質衍生物的第二層。沒有公開棒形口香糖及其包衣可包含除活性口香糖試劑之外的任何其它藥物。授予法瑪西亞公司(PharmaciaAB)的WO02/102357描述了一種含以及的和右旋芬氟拉明在患者中導致心臟瓣膜病，已經將這兩種藥物撤出了市場。面對減肥處方和普遍肥胖和超重，需要新的藥物方法和組合物以促進和維持體重減輕、治療或預防糖尿病、肥胖症、食慾障礙或物質濫用障礙。現在已經發現，包含至少一種如下所定義的CB1拮抗物和如下所定義的作為共活性劑(co-agent)的DPP-IV抑制劑的組合具有有益的效果並可用於治療肥胖症、^^慾障礙、物質濫用障礙或者可以通過DPP-IV的抑制而被治療的疾病/病症。因此，本發明涉及組合，例如組合的製劑或藥物組合物，其包含i)DPPIV抑制劑或其可藥用鹽，和ii)至少一種CB1拮抗物或其可藥用鹽。優選地，本發明涉及組合(藥物組合)，例如組合的製劑或藥物組合物，其包含i)DPPIV抑制劑或其可藥用鹽，和ii)至少一種CB1拮抗物或其可藥用鹽，以及至少一種另外的可藥用載體。優選地，組合是藥物組合物或組合的藥物製劑。在該藥物組合物中，組合夥伴(i)和(ii)可以以組合的單位劑量形式或者以兩個分開的單位劑量形式共同施用、一前一後施用或者分別使用。單位劑量形式也可以是固定的組合。術語"至少一種治療劑"意味著，除了DPPIV抑制劑之外也可以組合一種或多種(例如兩種，此外三種)才艮據本發明指定的活性成分。優選一種或兩種CB1抑制劑。如本文所使用的術語"DPP-IV"旨在指二肽基肽酶IV,也稱作CD26。DPP-IV是屬於在脯氨酸/丙氨酸後斷裂的氨基二肽酶族中的絲氨酸蛋白酶，其特異性地從在第2位上具有脯氨酸或丙氨酸的蛋白質上去除兩個N-端胺基酸。由於DPP-IV的底物包括促胰島激素一胰高血糖素樣肽國1(GLP-1)和腸抑胃肽(GIP)，故DPP-IV可用於控制葡萄糖代謝。GLP-1和GIP只有在其完整形式時才具有活性；移去其N-端兩個M酸則失活。體內施用合成性DPP-IV抑制劑阻止GLP-1和GIP的N-端降解，導致這些激素的血漿濃度較高、胰島素分泌增加並因此改善葡萄糖耐量。術語"DPP-IV抑制劑"旨在指對DPP-IV和功能相關酶的酶活性表現出例如1-100%或20-80%抑制並且特別地保持底物分子作用的分子，包括但不限於GLP-1、GIP、組氨酸甲石克氨酸肽、P物質、神經肽Y和一般在M末端的第二位包含丙氨酸或脯氨酸殘基的分子。用DPP-IV抑制劑進行治療延長了肽底物作用的持續時間並且提高了其完整的、未降解形式的水平，引起一系列與所公開的本發明相關的生物學活性。為此目的，測試了化合物抑制純化的CD26/DPP-IV酶活性的能力。簡而言之，通過CD26/DPP-IV切割合成性底物Gly-Pro-對硝基苯胺(Gly-Pro-pNA)的能力在體外(invitro)測量其活性。DPP-IV對Gly-Pro-pNA的切割釋放產物對硝基苯胺(pNA)，其出現速率與酶活性成正比。通過特異性的酶抑制劑抑制酶活性，減緩pNA的產生。抑制劑與酶之間作用越強，pNA的產生速率越慢。因此對pNA積累速率的抑制程度是酶抑制強度的直接度量。用分光光度計測量PNA的積累。通過固定量的酶與幾種不同濃度的抑制劑和底物溫育來測定每一化合物的抑制常數Ki。在本文中，"DPP-IV抑制劑"還旨在包含其活性代謝物及前體藥物，例如DPP-IV抑制劑的活性代謝物和前體藥物，活性"代謝物"是DPP-IV抑制劑代謝時所產生的DPP-IV抑制劑的活性矛汙生物。"前體藥物"是經代謝產生DPP-IV抑制劑或經代謝成為同樣是DPP-IV抑制劑的代謝物的化合物。DPP-IV抑制劑已為本領域所知。例如，DPP-IV抑制劑一般並特定描述於例如WO98/19998、DE19616486Al、WO00/34241、WO95/15309、WO01/72290、WO01/52825、WO9310127、WO9925719、WO9938501、WO9946272、WO9967278和WO9967279中。優選的DPP-IV抑制劑描述於如下專利申請WO02053548，尤其是化合物1001至1293以及實施例1至124;WO02067918，尤其是化合物1000至1278以及2001至2159;WO02066627,尤其是所述實施例；WO02/068420,尤其是在實施例I至LXIII中具體所列的全部化合物及所述的相應類似物，更優選的化合物是在報導IC50的表格中所述的2(28)、2(88)、2(119)、2(136);WO02083128，尤其是實施例1至13;US2003096846，尤其是具體描述的化合物；WO2004/037181,尤其是實施例1至33;WO0168603，尤其是實施例1至109的化合物；EP1258480,尤其是實施例1至60的化合物；WO0181337，尤其是實施例1至118;WO02083109，尤其是實施例1A至ID;WO030003250，尤其是實施例1至166、最優選實施例1至8;WO03035067，尤其是實施例中所述的化合物；WO03035057，尤其是實施例中所述的化合物；US2003216450,尤其是實施例1至450;WO99/46272，尤其是權利要求12、14、15和17的化合物；WO0197808,尤其是4又利要求2的化合物；WO03002553，尤其是實施例1至33的化合物，WO01/34594,尤其是實施例1至4中所述的化合物；WO02051836，尤其是實施例1至712;EP1245568,尤其是實施例1至7;EP1258476,尤其是實施例1至32;US2003087950，尤其是所述實施例；WO02/076450，尤其是實施例1至128;WO03000180，尤其是實施例1至162;WO03000181，尤其是實施例1至66;WO03004498,尤其是實施例1至33;WO0302942,尤其是實施例1至68;US6482844，尤其是所述實施例；WO0155105，尤其是實施例1和2中所列的化合物；WO0202560，尤其是實施例1至166;WO03004496，尤其是實施例1至103;WO03/024965，尤其是實施例1至54;WO0303727,尤其是實施例1至209;WO0368757，尤其是實施例1至88;WO03074500，尤其是實施例1至72、實施例4.1至4.23、實施例5.1至5.10、實施例6.1至6.30、實施例7.1至7.23、實施例8.1至8.10、實施例9.1至9.30;WO02038541，尤其是實施例1至53;WO02062764，尤其是實施例1至293,優選地是實施例95的化合物(2-{{3-(氨甲基)-4-丁氧基-2-新戊基-1-氧代-1，2二氫-6-異會啉基}氧}乙醯胺鹽酸鹽)；WO023080卯，尤其是實施例1-1至1-109、實施例2-l至2-9、實施例3、實施例4-1至4-19、實施例5-1至5-39、實施例6-1至6-4、實施例7-1至7-10、實施例8-l至8-8、第卯頁中的實施例7-1至7-7、第91至95頁中的實施例8-1至8-59、實施例9-1至9-33、實施例10-1至10-20;US2003225102,尤其是化合物1至115、實施例1至121的4t合物，優選地是化合物a)至z)、aa)至az)、ba)至bz)、ca)至cz)以及da)至dk);WO0214271,尤其是實施例1至320;以及US2003096857和WO2004/052850,尤其是具體描述的化合物，如實施例1至42和權利要求l的化合物；DE10256264Al，尤其是所述的化合物，如實施例1至181和權利要求5的化合物；WO04/076433，尤其是具體描述的化合物，如表A中所列的化合物，優選地是表B中所列的化合物，優選地是化合物I至XXXXVII或權利要求6至49的化合物；WO04/071454，尤其是具體描述的化合物，例如化合物1至53或表la至If的化合物或權利要求2至55的化合物；WO02/068420,尤其是具體描述的化合物，例如化合物I至LXIII、或Beispiele1和類4以物1至140、或Beispiele2和類4以物1至174、或Beispiele3和類寸以物1、或Beispiele4至5、或Beispiele6和類孑以物1至5、或Beispiele7和類似物1-3、或Beispiele8和類似物1、或Beispiele9、或BeispielelO和類似物l至531,更優選的是權利要求13的化合物；WO03/000250，尤其是具體描述的化合物，如化合物1至166,優選地是實施例1至9的化合物；WO03/024942，尤其是具體描述的化合物，如化合物1至59、表1的化合物(l至68)、權利要求6、7、8、9的化合物；WO03024965024942，尤其是具體描述的化合物，如4匕合物1至54;WO03002593,尤其是具體描述的化合物，如表1或權利要求2至15的化合物；WO03037327,尤其是具體描述的化合物，如實施例1至209的化合物；WO03/000250,尤其是具體描述的化合物，如化合物1至166，優選地是實施例1至9的化合物；WO03/024942，尤其是具體描述的化合物，如化合物1至59、表1的化合物(l至68)、權利要求6、7、8、9的化合物；WO03024965024942，尤其是具體描述的化合物，如化合物1至54;WO03002593,尤其是具體描述的化合物，如表1或權利要求2至15的化合物；WO03037327,尤其是具體描述的化合物，如實施例1至209的化合物；WO0238541;WO02308卯；WO03/000250,尤其是具體描述的化合物，如化合物1至166，優選地是實施例1至9的化合物；WO03/024942，尤其是具體描述的化合物，如化合物1至59、表1的化合物(l至68)、權利要求6、7、8、9的化合物；WO03024965,尤其是具體描述的化合物，如化合物1至54;WO03002593,尤其是具體描述的化合物，如表1或權利要求2至15的化合物；WO03037327,尤其是具體描述的化合物，如實施例1至209的化合物；WO0238541,尤其是具體描述的化合物，如實施例1至53的化合物；WO03/002531，尤其是具體描述的化合物，優選地是第9頁至13頁中所列的化合物，最優選地是實施例1至46的化合物，並且更優選地是實施例9的化合物；美國專利號6，395，767，優選地是實施例1至109的化合物，最優選地是實施例60的化合物；2001年2月16日提出的美國申請系列號09/788，173(代理人文件LA50)，尤其是所述實施例；WO99/38501,尤其是所述實施例；W099/46272,尤其是所述實施例以及DE19616486Al,尤其是val-pyr、val-瘞唑烷、異亮氨醯-瘞唑烷、異亮氨醯-吡咯烷以及異亮氨醯-噻唑烷和異亮氨醯-吡咯烷的延胡索酸鹽(fumarsalt)。更優選的DPP-IV抑制劑包括公開於美國專利號6124305和US6107317、國際專利申請公開號WO9515309和WO9818763中的具體實例。在每一情況下，尤其在化合物權利要求和實際應用實例的終產品的情況下，將終產品、藥物製劑和權利要求的主旨在此處引入本申請作為對這些公布的參考。已公布的專利申請WO9819998公開了N-(N'-取代甘氨醯)-2-氰基吡咯烷，尤其是l-[2-[5-氰基吡啶-2-基l氨基l-乙氨基乙醯基-2-氰基-(S)-吡咯烷(NVP-DPP728)。已公布的專利申請WO0034241和已公布的專利US6110949分別公開了N-取代金剛烷基-氨基-乙醯基-2-氰基吡咯烷和N-(取代甘氨醯)-4-氰基吡咯烷。目的DPP-IV抑制劑尤其是權利要求1至4中所提及的DPP-IV抑制劑。具體而言，這些申請描述了化合物l-[[(3-羥基-l-金剛烷基)氨基乙醯基-2-氰基-(S)-吡咯烷(也稱作LAF237或維格列汀)。已公布的專利申請WO9515309公開了作為DPP-IV抑制劑的胺基酸2-氰基吡咯烷醯胺。公布的專利申請WO9529691公開了ostJ^烷基膦酸二酯的肽基衍生物，尤其是具有脯氨酸或相關結構的那些肽基衍生物。目的DPP-IV抑制劑尤其是在表1至8中提及的那些DPP-IV抑制劑。在WO01/72290中，目的DPP-IV抑制劑尤其是在實施例1和權利要求l、4和6中提及的那些DPP-IV抑制劑。WO01/52825特別公開了(8)-1-{2-[5-氰基吡咬-2-基氨基}乙基-氨乙醯基)-2-氰基-吡咯烷或(S)-l-[(3-羥基-l-金剛烷基)氨基乙醯基-2-氰基-吡咯坑。已公布的專利申請WO9310127公開了用作DPP-IV抑制劑的脯氨酸硼酸酯。目的DPP-IV抑制劑尤其是在實施例1至19中提及的那些DPP-IV抑制劑。已公布的專利申請WO9925719公開了通過培養鏈黴菌(Streptomyces)微生物製備的DPP-IV抑制劑sulphostin。已公布的專利申請WO9938501公開了N^l代的4至8原子數的雜環。目的DPP-IV抑制劑尤其是在實施例15至20中提及的那些DPP-IV抑制劑。已7>布的專利申請WO9946272/〉開了作為DPP-IV抑制劑的含磷化合物。目的DPP-IV抑制劑尤其是在權利要求1至23中提及的那些DPP-IV抑制劑。已7^布的專利申請W09967278和WO99672797>開了DPP-IV前體藥物及形式為A-B-C的抑制劑，其中C為穩定或不穩定的DPP-IV抑制劑。其他優選的DPP-IV抑制劑是公開於專利申請WO03/057200第14至27頁中的式I、II或m化合物。最優選的DPP-IV抑制劑是在第28和29頁中具體描述的那些化合物。將上述專利文件(此處引用作為參考)中公開的任何物質視為有效的DPP-IV抑制劑用於實施本發明。其中j是0、l或2;Rfl代表天然胺基酸側鏈；並且Rf2代表低級烷氧基、低級烷基、面素或硝基。在本發明一個極優選的實施方案中，N-肽基-o-芳醯基羥胺是如下式vna化合物或其可藥用鹽例如式Vn或VIIa的N-肽基-O-芳醯基羥胺及其製劑由H.U.Demuth等在J.EnzymeInhibition,1988，第2巻，第129-142頁，特別是第130-132頁中描述。優選的DPP-IV抑制劑是N-取代的金剛烷基-tJ^乙酖基-2-氰基吡咯烷、N(取代甘氨醯)-4-氰基吡咯烷、N-(N，-取代甘氨醯)-2-氰基吡咯烷、N-氨醯基瘞哇烷、N-氨醯基吡咯烷、L-別異亮氨醯痿唑烷、L-蘇型-異亮氨醯吡咯烷，和L-別異亮氨醯吡咯烷、1-[2-[(5-氰基吡咬-2-基)氨基乙M乙醯基-2-氰基-(S)-吡咯烷及其藥用鹽。在另一個優選的實施方案中，DPP-IV抑制劑是N-肽基-O-芳醯基羥胺或其可藥用鹽。芳醯基是例如萘基羰基；或者未取代的苯甲醯基或者例如由低級烷lu&、低級烷基、囟素或優選的硝基單取代或雙取代的苯甲醯基。肽基部分優選地包含2個o;-胺基酸，如甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨其中與羥胺的氮原子直接連接的那個M酸優選地優選地，N-肽基-o-芳醯基羥胺是如下式vn化合物或其可藥用鹽，優選的DPP-IV抑制劑是由MonaPatel及其合作者在ExpertOpinionInvestigDrugs.2003Apr;12(4):623-33的第5段中描述的那些DPP-IV抑制劑，尤其是P32/98、K-364、FE-999011、BDPX、NVP-DDP-728和另外的DPP-IV抑制劑，其公布此處引用作為參考，尤其是所述的DPP-IV抑制劑。另一個優選的抑制劑是公開於WO2001068603或美國專利號6，395，767(實施例60的化合物)中的化合物BMS-477118,也已知為專利申請WO2004/052850第2頁式M所圖示的(1S,3S,5S)誦2國[(2S)畫2隱氨基畫2畫(3畫羥基三環[3.3.1.13，7癸-l-基)-l-氧代乙基-2-氮雜二環[3.1.01己烷-3-腈苯甲酸鹽(l:l)和專利申請WO2004/052850第3頁式M中圖示的相應游離鹼(1S，3S，5S)-2國[(2S)國2-氨基畫2-(3羥基三環[3.3.1.13，7癸-l-基)-l-氧代乙基-2-氮雜二環-[3.1.0己烷-3-腈(M')及其一水化物(M，，)。化合物BMS-477118又稱作saxagliptin。另一個優選的抑制劑是公開於WO03/002531(實施例9)中的化合物GSK23A,又稱作(2S，4S)-l-((2R)-2-tjL-3-[(4-曱氧苄基)磺醯卜3-曱基丁醯基)_4-氟代吡咯烷-2-腈鹽酸鹽。FE-99卯11作為化合物編號18描述於專利申請WO95/15309第14頁。P32/98(CAS編號251572-86-8)又稱作3國[(2S，3S)-2國^J^畫3-甲基畫l-氧代戊基瘞哇烷，其可用作如下所示的3-[(2S，3S)-2-M-3-甲基-l-氧代戊基噻唑烷和(2E)-2-丁烯二酸酯的(2:l)混合物，並且描述於Probiodrug公司的WO99/61431以及Diabetes1998,471253-1258中，並且該公司還描述了化合物P93/01。本發明的另一些極優選的DPP-IV抑制劑在國際專利申請WO02/076450(尤其是實施例1至128)中以及由WallaceT.Ashton(Bioorganic&MedicinalChemistryLetters14(2004)859-863)描述，尤其是化合物1和列於表1和2中的化合物。優選的化合物是如下式化合物21e(表1):另一些優選的DPP-IV抑制劑描述於專利申請WO2004/037169(尤其是在實施例1至48中所述的那些)和WO02/062764(尤其是在實施例1至293中描述的那些，更優選的是在第7頁描述的化合物3-(氨甲基)-2-異丁基_1_氧代_4-苯基-1，2-二氫-6-異會#^醯胺和2-{[3-(氨甲基)-2-異丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氫-6-異會啉基氧}乙醯胺)以及專利申請WO2004/024184中(尤其是在參考實施例1至4中)。另一些優選的DPP-IV抑制劑描述於專利申請WO03/004498,尤其是實施例1至33中，並且最優選地是由實施例7描述的如下式化合物，也稱作MK-0431或Sitagliptin:MK-0431優選的DPP-IV抑制劑還描述於專利申請WO2004/037181，尤其是實施例1至33中，並且最優選地是權利要求3至5中所述的化合物。優選的DPP-IV抑制劑是N-取代金剛烷基-氨基-乙醯基-2-氰基吡咯烷、N(取代甘氨醯)-4-氰基吡咯烷、N-(N，-取代甘氨醯)-2-氰基吡咯烷、N-氨醯基虔唑烷、N-氨醯基吡咯烷、L-別異亮氨醯瘞唑烷、L-蘇型-異亮氨醯吡咯烷和L-別異亮氨醯吡咯烷、1-[2-[(5-氰基吡咬-2-基)氨基1乙#^]乙醯基-2-氰基-(S)-吡咯垸、MK-431及其藥用鹽。最優選的DPP-IV抑制劑選自[S卜l-[2-(5-氰基-2-吡咬氨基)乙氨基乙醯基-2-吡咯烷腈單鹽酸鹽、(S)-l-[(3-羥基-l-金剛烷基)氨基乙醯基-2-M-吡咯烷和L-蘇型異亮氨醯瘞唑烷(根據Probiodrug的化合物代碼如上所述的P32/98)、MK-0431、3-(氨甲基)-2-異丁基-1-氧代-4-苯基-1,2-二氫-6-異會啉羧醯胺和2-{[3-(氨甲基)-2-異丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氫-6-異會啉基氧}乙醯胺及任選的其藥用鹽。特別優選的是下式的1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基乙氨基}乙醯基-2-(S)-氰基-吡咯烷而鹽酸鹽(DPP728)(也稱作[Sl-l-[2-(5-氰基-2-吡咬氨基)乙氨基l乙醯基-2-吡咯烷腈單鹽酸鹽)formulaseeoriginaldocumentpage16特別是其二鹽酸鹽和單鹽酸鹽；以及下式的l-[(3-羥基-l-金剛烷基)氨基乙醯基-2-氰基-，(S)(又稱作(S)-l-[(3-羥基-l凌剛烷基)^J^乙醯基-2-^-吡咯烷、LAF237或維格列汀)formulaseeoriginaldocumentpage16以及L-蘇型異亮氨醯瘞唑烷(根據Probiodrug的化合物代碼如上述的P32/98)、MK畫0431、GSK23A、saxagliptin、3誦(氨甲基)國2-異丁基曙l畫氧代畫4-苯基-1、2-二氫-6-異會啉羧醯胺和2-{[3-(氨甲基)-2-異丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氫-6-異會啉基氧}乙醯胺及任選地其藥用鹽。DPP728和維格列汀分別具體地公開於WO98/19998的實施例3和WO00/34241的實施例1中。DPP-IV抑制劑P32/98(見上)具體在Diabetes1998,47,1253-1258中描述。DPP728和LAF237可如WO98/19998的第20頁或WO00/34241或國際專利申請號EP2005/000400(申請號)中所述進4亍配製。特別優選的是具有口服活性的DPP-IV抑制劑。將上述專利文件或科學出版物(此處引用作為參考)中公開的任何物質視為有效的DPP-IV抑制劑用於在實施本發明中使用。在每一情況下，尤其在化合物權利要求和實際應用實例的終產品的情況下，將終產品、藥物製劑和權利要求的主旨此處引入本申請作為對這些公布的參考。CB1大麻素受體的拮抗物是這樣的化合物，其結合受體但自身缺乏活化受體的如何基本能力。因此，拮抗物可防止或降低受體的功能性活化或者被激動劑如安南得邁佔據(在激動劑存在情況下)。在一些實施方案中，拮抗物的ICso為約1/iM至約lnM。在另外的實施方案中，拮抗物的ICso為約0.1/tM至0.01/tM、1.0pM至0.1pM或0.01至1nM。在一些實施方案中，拮抗物與激動劑竟爭與受體上的共享結合位點的結合。第一組穩定的大麻素CB1受體拮抗物是吡唑衍生物。專利申請EP-A-576357和EP-A-658546描述了對;t^素受體具有親和性的示例性吡喳衍生物。更特別地，專利申請EP-A-656354描述了示例性吡哇衍生物並要求保護^哌5^-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲醯胺或SR141716及其可藥用鹽，它們對中樞的大麻素受體具有很好的親和性。另外的示例性CB1受體拮抗物描述於美國專利號5,596,106，其^>開了阻斷或抑制哺乳動物M素受體的芳基苯並b噻吩和苯並[b]呋喃化合物。優選地，此大麻素拮抗物對CB1受體具有選擇性，其對CB1受體的ICso是對CB2受體的四分之一或更低，或者更優選地是對CB2受體的ICso的十分之一，或者甚至更優選地是對CB2受體的IC5Q的百分之一。上述的每一文獻在此全部引入作為參考。另一代表性的實例是已經於1995年引進的Iodopravadoline(AM-630)。AM-630是CBi受體拮抗物，但有時是弱的部分激動劑(Hosohata，K.;Quock,R.M.;Hosohata，Y.;Burkey，T.H.;Makriyannis，A.;Consroe,P.;Roeske，W.R.;Yamamura,H.I.LifeSc.1997，61，PL115)。最近，來自EliLilly的研究者描述了作為選擇性CBi受體拮抗物的芳基芳醯基取代的苯並呋喃(例如LY-320135)(Felder，C.C.;Joyce,K.E.;Briley，E.J.;Glass,M.;Mackie，K.P.;Fahey,K.J.;Cullinan，G.J.;Hunden，D.C.;Johnson,D.W.;Chaney，M.O.;Koppel，G.A.;Brownstein，M.J.Pharmacol.Exp.Ther.1998，284，291)。最近，描述了作為九眛素受體配體的3-烷基-5，5，-二苯基咪峻啉二酮，其被標示為九昧素拮抗物(Kanyonyo，M.;Govaerts，S.J.;Hermans,E,;Po叩aert,J.H.，Lambert,D.M.Biorg.Med.Chem.Lett.1999，9，2233)。有趣地是，據報導許多CB!受體拮抗物在體外作為反向激動劑起作用(Landsman,R.S.;Burkey，T.H.;Consroe，P.;Roeske，W.R.;Yamamura，H.I.Eur.J.Pharmacol.1997，334，Rl)。當前的綜述提供了大麻素研究領域當前狀態的概述(Mechoulam，R.;Hanus,L.;Fride，E.Prog.Med.Chem.1998，35，199.Lambert,D.M.Curr.Med.Chem.1999，6，635.Mechoulam,R.;Fride，E.;DiMarzo，V.Eur.J.Pharmacol.1998，359，1)。從國際專利申請WO01/70700可知，4，5-二氫-lH-吡喳化合物表現出潛在的和選擇性的大麻CBr受體拮抗活性。下式的大麻素CBI受體拮抗物化合物也是有用的其中取4《基Ri、R2、R3、R4和R5如美國專利號5，596,106中所定義，該專利號在此全部引入作為參考。相關參考文獻美國專利號5,747,524也在此全部引入作為參考。該參考文獻公開了用於根據本發明使用的另外的示例性芳基-苯並[b噻吩和芳基苯並[b呋喃衍生物。根據本發明，下式的大麻素拮抗物及其鹽和溶劑合物也是特別有用的其中Ri是氫、氟、羥基、(d-Cs)烷氧基、(d畫Cs)烷l^危代、羥(C廣Cs)烷氧基、—NRk)Rh基、H&、(d畫Cs)烷基磺醯基或(d國C5)烷基亞磺醯基；-R2和R3是(d-C4)烷基或者與它們所鍵合的氮原子一起形成飽和或不飽和的5至10元雜環基，所述雜環基是非取代的，或者是被(d-C3)烷基或(d-C3)烷氧基單取代或多取代的；-R4、R5、R6、R7、Rs和R9各自獨立地是氫、滷素或三氟甲基，並且如果Ri是氟，則R4、R5、R6、R7、Rs和/或R9也可以是氟甲基，其前提條件是至少一個取代基R4或R7不是氬；並且畫R10和Ru各自獨立地是氫或(d-Cs)烷基，或者R1Q和Ru與它們所鍵合的氮原子一起形成選自下列的雜環基吡開的WIN-54461(Cannabinoidreceptorligands:Clinicalandneuropharmacologicalconsiderationsrelevanttofuturedrugdiscoveryanddevelopment.PertweeRG，ExpertOpiniononInvestigationalDrugs1996，5:10(1245-1253))。描述了用於製備治療食慾障礙的藥物的N-哌1^-5-(4-氯苯基)-l-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲醯胺(SR141616-CAS號:168273-06-1)、其可藥用鹽及其溶劑合物。SR141616，(pINN:利莫那班)由下式表示利莫那班特別描述於EP-B-656354中或者M.Rinaldi-Carmona等人的文章中(FEBSLett.，1994，350，240-244)。EP1446384Al描述了利莫那班的新多晶型物，包含利莫那班的製劑描述於WO2003082256中，並且利莫那班在食慾障礙中的用途描述於WO99/00119中。2)已經作為CBi受體拮抗物公開的氨烷基吲哚類，代表性的實例例如4匕合物Iodopravadoline(AM-630)，3)由EliLilly公開的作為選擇性CBi受體拮抗物的芳基-芳醯基取代的苯並吹喃，例廿口LY畫320135(Cannabinoidreceptorligands:Clinicalandneuropharmacologicalconsiderationsrelevanttofuturedrugdiscoveryanddevelopment.PertweeRG，ExpertOpiniononInvestigationalDrugs1996,5:10(1245-1253))，4)由Merck&Co描述的化合物，例如AM251和AM281(^i義31stAnnualMeetingoftheSocietyforNeuroscience,SanDiego,USA,10-15.11.2001)，以及在例如U.S.2003-114495或WO03/007887中/>開的取代咪唑基衍生物，5)由AventisPharma在例如WO02/28346或EP1328269中7>開的氮雜環丁烷衍生物，6)來自PfizerInc.的CP-55940(ComparisonofthepharmacologyandsignaltransductionofthehumancannabinoidCBlandCB2receptors,FelderCC，JoyceKE，BrileyEM,Ma膽uriJ，MackieK,BlondO，LaiY，MaAL,MitchellRL，MolecularPharmacology1995，48:3(443))，6，)在專利申請EP1622876、EP1622卯2、EP1622卯3、EP162290、EP1622909、EP1638570、EP1594872、EP1592691、EP1558615、EP1556373、EP1572662,特別是其中描述的特定實施例中描述的Pfizer化合物，特別是CP畫945598。7)在例如WO03/051851中描述的來自AstraZeneca的二芳基-吡溱-醯胺衍生物，8)來自威斯康星醫學院(阿伯丁大學)的ACPA和ACEA("EffectsofAM251&AM281，cannabinoidCBlantagonists,onpalatablefoodintakeinlewisrats"J.Pharmacol.Exp.Ther.289，No3，1427-33，1999)，9)由康乃狄克大學在例如WO01/29007中描述的吡唑^t生物，10)來自耶iM:冷希伯萊大學YissumR&DCo的HU-210(國際疼痛研究學會一第九界國際會議(第II部分)，奧地利維也納，DickensonAH，CarpenterK，SuzukiR，IDDB會議報告，1999年8月22-27日)和HU國243(Cannabinoidreceptoragonistsandantagonists,BarthF，CurrentOpinioninTherapeuticPatents1998，8:3(301-313))，11)來自OrganixInc.的0畫823(Drugdevelopmentpipeline:0-585，0-823,0-689,O-1072,nonamines，Orgaix，AltropaneOrganixInc,公司通訊，1999年8月10日；IDDb資料庫)和來自ConsiglioNazionaledelleRicerche的O-2093("Astructure/activityrelationshipstudyonarvanil，endocannabinoidandvanilloidhybrid."，MarzoDV，GriffinG，PetrocellisL,BrandiI，BisognoT,JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics2002，300:3(984-991))，12)作為大麻素受體配體描述的3-烷基-5，5'-二苯基咪唑啉二酮，13)BayerAG當前正在開發的CBi拮抗化合物(IDDb資料庫公司通i孔，2002年2月28日)。14)CB1受體拮抗物是根據美國專利號6,028,084的式(I)的吡唑衍生物，該文獻在此全部引入作為參考。15)美國專利號6,017,919^Hf了用於本發明的另一類適宜大麻素受體拮抗物。這些拮抗物具有下列通式R。—formulaseeoriginaldocumentpage223其中取代基如在美國專利號6,017,919中所定義，該文獻在此全部引入作為參考。16)CB1W素拮抗物是在美國專利號5,747,524和於2001年12月20日公布的美國專利申請號2001/0053788A1中教導的具有CBl-拮抗物活性的4，5，二氫-lH-吡唑衍生物。17)CB1受體拮抗物是在美國專利申請號2001/0053788A1中教導的具有CBl-拮抗物活性的4，5，二氫-lH-吡哇衍生物，並且特別^^開於其中的式(I)。美國專利申請號2001/0053788A1公布於2001年12月20日並且在此全部引入作為參考。18)描述於WO2005049615的CB1受體拮抗物，特別是實施例1-8的化合物。19)描述於WO2005047285中的CB1受體拮抗物，特別是實施例1-99的化合物。20)Solvay公司開發的CB1受躲抗物(4R)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氬-N-formulaseeoriginaldocumentpage23甲基-4-苯基-N，-[[4-(三氟甲基)苯基磺醯基l-lH-吡唑-l-carboximidamide(SLV326~34thNeuroscience，Abs1009.4，2004年10月)(WO0170700Al):SolvayCB1受體拮抗物描述於專利申請WO2005040130Al、WO2005028456Al、WO2005020988Al、WO2004026301Al、WO2003078413Al、WO2003027076A2、WO2003026648Al、WO2003026647Al、WO2002076949Al、WO0170700Al的實施例中。在每一情況下，尤其在化合物權利要求和實際應用實例的終產品的情況下，將終產品、藥物製劑和權利要求的主旨在此處引入本申請作為對這些公布的參考。所施用的CB1拮抗物的劑量通常取決於待治療受試者的健康狀況、所渴望的治療程度、同時治療的性質和種類(如果有的話)以及治療頻率和所渴望的效果。通常，活性劑的劑量在大約0.001至大約50mg/kg受試者體重/天範圍內，優選從大約0.1至大約10mg/kg受試者體重/天範圍內，以一次劑量或分開的劑量施用。然而，還需要取決於患者年齡、體重和種類以及預定施用途徑和待治療疾病或病症的i^艮和嚴重程度改變一般的劑量範圍。在開展本發明方法中，所需要的與CB1拮抗物相互作用的活性劑的日劑量會取決於例如施用模式和待治療病症的嚴重性而變化。對於口服使用，指定日劑量範圍為大約l至大約500mg，例如l至100mg的活性劑，可以方l更地一次施用或者以分開的劑量施用。優選的是組合，例如組合的製劑或藥物組合物，其分別包含DPP-IV抑制劑(優選維格列汀或其可藥用鹽)和第二活性劑，其中第二活性劑選自利莫那班、AM-630、AM251、AM281、LY-320135、HU-210、HU-243、0-823、0-2093、SLV326或者每一種的可藥用鹽。相應的活性成分或其可藥用鹽還可以以溶劑合物的形式使用，例如水合物或者包括用於結晶的其它溶劑。待組合的化合物可以作為可藥用鹽存在。如果這些化合物具有例如至少一個鹼中心，則它可以形成酸加成鹽。如果期望，也可以形成具有額外存在的鹼中心的相應^ff成鹽。具有酸根(例如COOH)的化合物還可以與械形成鹽。所有這些已乾改市場的產品可用於根據本發明的組合治療中。通過通用名或商標名標識的活性劑的結構可以從現行版本的標準概述"默克索引(TheMerckIndex)"得到或者從資料庫如PatentsInternational(例如IMSWorldPublications)得到。其相應內容在此引入作為參考。本領域任何技術人員完全能夠鑑定活性劑，並且基於這些參考還能夠製造這些活性劑和在體外和體內標準測試才莫型中測試藥物適應症和特性。更加令人驚奇的是以下實驗發現，即組合施用DPPIV抑制劑或其鹽和至少一種CB1拮抗物或其鹽不但導致了有益(特別是協同)的治療效果，而且還導致產生源自組合治療的額外益處以及與僅使用本文公開組合所用藥物活性化合物之一的單一治療相比更驚奇的有益效果。組合導致在安全特性和治療特性方面產生預料不到的改善。另外的益處例如降低胃腸疾病或病症(特別是當用CB1拮抗物誘導時)、降低神經系統副作用(特別是當用CB1拮抗物誘導時)。組合導致在安全特性和治療特性方面產生預料不到的改善。通過建立測試模型並且特別是文中所描述的那些測試模型可見，DPP-IV抑制劑與至少一種CB1拮抗物的組合導致更有效地預防或優選治療下面所指出的疾病。具體而言，通過建立測試模型並且特別是文中所描述的那些測試模型可見，本發明的組合導致更有效地預防或優選治療下面所指出的疾病。如果同時治療的話，對於如文中所述的多種組合，不但產生進一步增強的有益(體別是協同)治療效果，而且還產生了源自同時治療的額外益處，例如令人驚奇的功效延長、更廣泛多種的治療性治療以;sjtf肥胖症、^^慾障礙或物質濫用障礙和可通過dpp-iv抑制治療的疾病/病症、特別是肥胖症、糖尿病(特別是II型糖尿病)、IGT和與糖尿病、IGT、肥胖症相關的疾病和病症、帕金森病、精神分裂症、阿爾茨海默症或食慾障礙的令人驚奇的有益效果。術語"增強，，意味著相應的藥理學活性或治療效果分別增加。根據本發明的組合中的一種成分通過與才艮據本發明的另一種成分的共施用而增強意，朱著達到了比單獨一種成分所達到的效果更大的效果。術語"協同的"意味著當一起施用時藥物產生了大於單獨施用每一藥物所產生的效果之和的總的共同效果。此外，對於人類患者，特別是老年人，記住同時(例如飯前)服用兩種片劑比在時間上錯開(即根據更複雜的治療方案)服用兩種片劑更加方便和容易。更加優選地，在文中所描述的所有情況下，將兩種活性成分作為固定組合(即作為一種片劑)施用。服用一種片劑在操作上甚至比在同一時間服用兩種片劑更容易。此外，在包裝上費力也較少。相關領域的技術人員完全能夠選擇相關的和標準的動物測試模型來檢驗上文和下文所指出的治療適應症和有益效果。通過使用例如相關領域已知的相應藥理學模型，能夠證明通過施用根據本發明使用的活性劑的組合所實現的藥物活性。根據本發明組合的增強胰島素分泌的特性可以通過在出版物T.Ikenoue等人，Biol.Pharm.Bull.29(4)，354-359(1997)中公開的方法測定。這些參考文獻的相應主題在本說明書中引用作為參考。因此，根據本發明的組合可以用於對能通過DPPIV抑制而被抑制的疾病和病症和食慾障礙或菸鹼成癮的預防、it^J4緩或治療。因此，本發明的另一方面考慮了如下組合用於製造預防、延緩或治療能通過DPPIV抑制而,皮抑制的疾病和病症和/或食慾障礙和/或物質濫用障礙的藥物的用途，所述組合包含i)DPPIV抑制劑或其可藥用鹽，和ii)至少一種CB1拮抗物，或其可藥用鹽。本發明還涉及用於預防、延緩或治療能通過DPPIV抑制而被抑制的疾病和病症和/或^^慾障礙和/或物質濫用障礙的方法，其包括向需要其的包括人在內的溫血動物施用聯合有效量的組合和至少一種另外的可藥用載體，所述組合為DPPIV抑制劑或其可藥用鹽與至少一種大麻素拮抗物、優選CB1拮抗物或其可藥用鹽的組合。本發明還涉及用於預防、延緩或治療選自能通過DPPIV抑制而被抑制的疾病和病症和/或食慾障礙和/或物質濫用障礙的疾病或病症的藥物組合物，其包含DPPIV抑制劑或其可藥用鹽與至少一種選自大麻素拮抗物、優選CB1拮抗物的治療劑或其可藥用鹽的組合和至少一種另外的可藥用載體。上述的藥物組合物、方法或用途，其中疾病或病症選自胰島素抵抗、葡萄糖代謝受損、葡萄糖耐量受損病症、空旗jfe^異常病症、糖尿病(特別是2型糖尿病)、肥胖症、糖尿病視網膜病變、黃斑變性、白內障、糖尿病腎病、腎小球^更化、糖尿病神經病變、勃起功能障礙、經前期症候群、冠心病、高血壓、心絞痛、心肌梗死、中風、血管再狹窄、皮膚和結締組織病、足部潰瘍、潰瘍性結腸炎、內皮功能障礙、血管順應性受損、神經退行性疾病、認知障礙、記憶和學習能力問題、食慾障礙和物質濫用障礙或用於體脂降低。上述的藥物組合物、方法或用途，其中疾病或病症選自葡萄糖代謝受損、葡萄糖耐量受損病症、空腹血糖異常病症、糖尿病(特別是2型糖尿病)、肥胖症、糖尿病視網膜病變、糖尿病腎病、糖尿病神經病變、足部潰瘍、與糖尿病相關的疾病或病症、帕金森病、精神分裂症、阿爾茨海默病、痴呆、老年性痴呆、輕度認知損害或阿爾茨海默型痴呆、精神分裂症相關的認知缺損、阿爾茨海默病相關的認知功能受損、帕金森病相關的認知功能受損、食慾障礙或物質濫用障礙或或用於體脂降低。上述的藥物組合物、方法或用途，其中疾病或病症選自肥胖症、糖尿病、IGT、2型糖尿病、帕金森病、精神分裂症、阿爾茨海默病或食慾障礙。上述的藥物組合物、方法或用途，其中疾病或病症選自肥胖症、糖尿病、IGT、2型糖尿病、帕金森病、精神分裂症、阿爾茨海默病、動脈粥樣石更化、增加的心血管病變、過量的腦血管疾病、增加的心血管死亡和猝死；心肌梗死、高脂血症、血脂異常或食慾障礙。上述的藥物組合物、方法或用途，其中疾病或病症選自動脈粥樣硬化、增加的心血管病變、過量的腦血管疾病、增加的心血管死亡和猝死和心肌梗死。上述的藥物組合物、方法或用途，其中疾病或病症選自肥胖症、糖尿病、IGT、2型糖尿病、帕金森病、精神分裂症、阿爾茨海默病、動脈粥樣硬化、高脂血症或食慾障礙。上述的藥物組合物、方法或用途，其中疾病或病症是胃腸疾病或病症。上述的藥物組合物、方法或用途，其中疾病或病症選自高脂血症或與高脂血症相關的病症。上述的藥物組合物、方法或用途，用於降低哺乳動物中的VLDL、LDL和Lp(a)水平。上述的藥物組合物、方法或用途，用於調節高脂血症或用於調節與高脂血症相關的病症。上述的藥物組合物、方法或用途，其中疾病或病症選自心M^死後的死亡和病變、心狐使死後的反向心臟重建、微血管併發症、增加的心血管病變、過量的腦血管疾病、增加的心血管死亡和猝死；較高發生率和死亡率的惡性腫瘤。上述的藥物組合物、方法或用途，其中疾病或病症選自冠心病、心肌梗死、糖尿病心肌病、心肌細胞死亡、冠狀動脈疾病、外周動脈病、中風、肢體缺血、血管再狹窄、足部潰瘍、內皮功能障礙和/或動脈粥樣硬化。在一個進一步的實施方案中，其中描述的方法、用途和組合物用於預防、延緩2型糖尿病。在一個進一步的實施方案中，其中描述的方法、用途和組合物用於在患有葡萄糖代謝受損、葡萄糖耐量受損(IGT)或空腹血糖異常的患者中預防2型糖尿病。在一個進一步的實施方案中，其中描述的方法、用途和組合物用於抑制與菸鹼或菸草戒斷相關的增加的食慾。在一個進一步的實施方案中，其中描述的方法、用途和組合物用於體脂降低。在一個進一步的實施方案中，其中描述的方法、用途和組合物用於與另外的抗糖尿病化合物組合，另外的抗糖尿病化合物優選選自格列酮(吡格列酮或羅格列酮)、二曱雙胍或磺醯脲。對於所述用途或方法的優選組合在此描述。如本申請所定義的"可以通過DPP-IV抑制劑而被抑制的疾病或病症"包括但不限於胰島素抵抗、葡萄糖代謝受損、葡萄糖耐量受損病症(IGT)、空腹血糖異常病症、糖尿病特別是2型糖尿病、肥胖症、糖尿病視網膜病變、黃斑變性、白內障、糖尿病腎病、腎小球;更化、糖尿病神經病變、勃起功能障礙、經前期症候群、冠心病、高血壓、心絞痛、心肌梗死、中風、血管再狹窄、皮膚和結締組織病症、足部潰瘍和潰瘍性結腸炎、內皮功能障礙和血管順應性受損、與糖尿病有關的疾病或病症、神經退行性疾病、認知障礙和記憶和學習能力問題。神經退行性疾病選自帕金森病、精神分裂症、痴呆、老年性痴呆、輕度認知損害、阿爾茨海默相關性痴呆、亨廷頓舞蹈病、遲發性運動障礙、運動功能亢進、躁狂症、帕金森病、steel-Richard症候群、唐氏症候群、重症肌無力、神經和腦外傷、血管澱粉樣變、具有澱粉樣變的腦充血、腦炎症、弗裡德賴希共濟失調、急性精神錯亂、其中凋亡性細胞壞死其部分作用的急性精神錯亂、肌萎縮側索硬化、青光眼和阿爾茨海默病。認知障礙選自精神分裂症相關的認知缺損、年齡誘導的記憶缺損、精神病相關的認知缺損、糖尿病相關的認知缺損、中風後相關的認知缺損、缺氧相關的記憶缺陷、老年性痴呆相關的認知和注意缺陷、注意缺陷病症、輕度認知損害相關的記憶問題、痴呆相關的認知功能受損、阿爾茨海默病相關的i人知功能受損、帕金森病相關的"i人知功能受損、血管性痴呆相關的認知功能受損、腦腫瘤相關的i人知問題、皮克病、由孤獨症導致的認知缺損、電驚厥療法後的認知缺損、外傷性腦損傷相關的i人知缺損、遺忘症、譫妄、痴呆。術語"可以通過DPP-IV抑制劑而被抑制的疾病或病症"還涵蓋與糖尿病、心M^死後的死亡和病變、心肌梗死後的反向心臟重建、微血管併發症、增加的心血管病變、過量的腦血管疾病、增加的心血管死亡和猝死、較高發生率和死亡率的惡性腫瘤相關的疾病、障礙或病症。術語"可以通過DPP-IV抑制劑而被抑制的疾病或病症"還涵蓋胃腸疾病和病症，其選自胃腸動力、敏感性改變和/或分泌失調，所述胃腸動力、敏感性改變和/或分泌失調包括但不限於心痛、胃氣脹、術後腸梗阻、腹痛和不適、早飽、上腹部疼痛、噁心、嘔吐、腹飽脹、反流、假性腸梗阻、肛門失禁、GERD、IBS、消化不良、慢性便秘或腹瀉、糖尿病性胃病、胃輕癱如糖尿病性胃輕癱、潰瘍性結腸炎、克隆病、潰瘍和與^f目伴的內臟疼痛。術語"可以通過DPP-IV抑制劑而被抑制的疾病或病症"還涵蓋高脂血症和/或高脂血症相關的病症。高脂血症是過早iO艮成動脈粥樣硬化和心血管和外周血管疾病發病率增加的重要誘因。高脂血症為總體特徵為血液中血脂異常提高的病症並且pUL展成動脈粥樣硬化和心臟病的重要危險元素。對於脂代謝紊亂的綜述見例如Wilson等人編，DisordersofLipidMetabolism,第23章，TextbookofEndocrinology,第9版，W.B.SandersCompany,Philadelphia,PA(1998);該文獻及其中引用的全部文獻在此引入作為參考。血清脂蛋白是循環中脂類的載體，並且包括乳糜微粒、極低密度脂蛋白(VLDL)、中密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)以及脂蛋白a(Lp(a))。高脂血症通常分為原發性或繼發性高脂血症。原發性高脂血症通常由遺傳缺陷引起，而繼發性高脂血症通常由其它因素引起，例如多種疾病狀態、藥物和々大食因素。另外，高脂血症可源自高脂血症原發和繼發因素的組合。膽固醇水平提高與多種疾病狀態有關，所述疾病狀態包括冠狀動脈疾病、心絞痛、頸動脈疾病、頸動脈疾病、中風、腦動樂^更化症和黃色瘤。在哺乳動物中天然存在幾種形式的循環血液膽固醇。幾種形式被認為是"壞，，膽固醇，而其它形式^皮認為是"好"膽固醇並且對於健康是必需的。好的膽固醇構建成HDL。LDL是"壞"的膽固醇。另一種形式的LDL膽固醇(主要是壞的形式)是Lp(a)，其是LDL的修飾形式。據信Lp(a)水平的提高是有害的並且與冠心病(CHD)高危險有關(見Assman等人，Am.J.Card"第77巻，第1179-1184頁，(1996);以及Bostom等人，JAMA,第276巻，第7期，第544-548頁，(1996))。術語"高脂血症，，指血液中存在異常高水平的脂類。高脂血症可以以至少三種形式出現(l)高膽固醇血症，即提高的膽固醇水平；(2)高甘油三酯血症，即提高的甘油三酯水平；和(3)複合高脂血症，即高膽固醇血症和高甘油三酯血症的組合。該術語還指提高水平的一種或多種脂蛋白，例如提高水平的Lp(a)、LDL和/或VLDL。如本文所使用，術語"提高水平的Lp(a)"意思是指這樣的Lp(a)水平，其使患者處於患通過Lp(a)所介導的血管疾病、特別是心血管疾病的危險之中，所述疾病包括但不限於CHD、局部缺血中風、血管成形術後再狹窄、外周血管病、間歇性跛行、心肌梗死(例如壞死減小)、血脂異常和餐後脂血症。術語"膽固醇，，指細胞膜和髓鞘成分必需的類固醇，並且如在本文所4吏用為其通常用法。膽固醇還充當類固醇激素和膽酸的前體。術語"甘油三酯，，(TG)如本文所使用為其通常用法。TG由與甘油分子發生酯化的三個脂肪酸分子組成並且充當儲存脂肪酸，儲存脂肪酸由肌肉細胞用來產生能量或者由脂肪組織吸收並儲存。由於膽固醇和TG是水不溶性的，因此為了在血漿中運輸，它們必須被包裝在特別的分子複合體(稱作"脂蛋白")中。由於產生過量和/或去除缺陷，脂蛋白可能積累於血漿中。有至少五種不同的脂蛋白，它們的大小、組成、密度和功能不同。在小腸細胞中，食物脂類被包裝在稱作"乳糜孩先粒"的大的脂蛋白複合體中，該複合體具有高的TG含量和低的膽固醇含量。在肝臟中，TG和膽固醇酯被包裝並作為富含TG的脂蛋白(稱作VLDL),皮釋放至血漿中，VLDL的主要功能是內源性運輸由肝臟產生或由脂肪組織釋放的TG。通過SI^作用，VLDL被減小並被肝臟吸收，或者被轉化成IDL。反過來，IDL被肝臟吸收，或者被進一步修飾形成LDL。LDL#皮肝臟吸收並降解，或者被肝外組織吸收。HDL幫助從外周組織中去除膽固醇，這一過程稱作反向膽固醇運輸。示例性的原發性高脂血症包括但不限於下列幾種1)家族性高乳糜孩W立血症，是一種導致分解脂肪分子的一種酶即LP脂肪酶缺陷的罕見遺傳病。LP脂肪酶缺陷可導致血液中脂肪或脂蛋白的大量積累；2)家族性高膽固醇血症，是一種相對常見的遺傳病，其潛在缺陷是LDL受體基因中的一系列突變，導致LDL受體功能異常和/或LDL受體缺乏。這導致LDL受體對LDL的清除無效，從而血漿中的LDL和總膽固醇水平升高；3)家族性複合高脂血症，也稱作複合脂蛋白型高脂血症；是一種遺傳的疾病，患者和其受累的一級親屬可以在不同的時間表現出高膽固醇和高甘油三酯。HDL膽固醇水平常常適度降低；4)家族性載脂蛋白B-100缺陷是相對常見的常染色體顯性遺傳異常。該缺陷由穀氨醯胺替代精氨酸的單核苷酸突變引起，該突變導致LDL顆粒對LDL受體的親和性降低。結果，導致高的血漿LDL和總膽固醇水平；5)家族性異常^脂蛋白血症，也稱作III型高脂蛋白血症，是一種罕見的遺傳病，導致中度至重度升高血清TG和膽固醇水平和異常的載脂蛋白E功能。HDL水平常常正常；和6)家族性高甘油三酯血症，是一種常見的遺傳病，血漿VLDL濃度被提高。這導致甘油三酯水平輕度至中度升高(膽固醇水平通常不提高)並且常常伴隨有低血漿HDL水平。例證性繼發性高脂血症的危險因素包括但不限於下列幾種(l)疾病危險因素，例如1型糖尿病、2型糖尿病、庫欣症候群、甲狀腺功能減退症，膽汁淤積和某些類型的腎衰竭病史；(2)藥物危險因素，其包括避孕丸、激素如雌激素和皮質類固醇、某些利尿劑和多種P-阻斷劑；(3)飲食危險因素，包括食物脂肪攝入佔總熱量的比率大於40%;飽和脂肪4I^佔總熱量的比率大於10%;每天的膽固醇糹l^大於300mg;慣常和過度飲酒；食慾亢進、神經性厭食症和肥胖症。術語高脂血症相關病症選自動脈粥樣硬化、心絞痛、頸動脈疾病、腦動脈硬化症、黃色瘤、CHD、局部缺血中風、血管成形術後再狹窄、外周血管病、間歇性跛行、心肌梗死後的壞死減小、血脂異常、餐後脂血症。在第一實施方案中，"可以通過DPP-IV抑制劑而被抑制的疾病或病症"選自葡萄糖代謝受損、葡萄糖耐量受損病症、空腹血糖異常病症、糖尿病特別是2型糖尿病、肥胖症、糖尿病視網膜病變、糖尿病腎病、糖尿病神經病變、足部潰瘍、糖尿病相關疾病或病症、帕金森病、精神分裂症、阿爾茨海默病、痴呆、老年性痴呆、輕度認知損害或阿爾茨海默型痴呆、精神分裂症相關的認知缺損、阿爾茨海默病相關的認知功能受損、帕金森病相關的認知功能受損。在第二實施方案中，"可以通過DPP-IV抑制劑而被抑制的疾病或病症，，選自哺乳動物中的高脂血症、高脂血症相關病症和/或高血液水平VLDL、LDL和Lp(a)。在第二實施方案中，"可以通過DPP-IV抑制劑而,皮抑制的疾病或病症，，選自心JI^使死後的死亡和病變、心M^使死後的反向心臟重建、微血管併發症、增加的心血管病變、過量的腦血管疾病、增加的心血管死亡和猝死、較高發生率和死亡率的惡性腫瘤。在第三實施方案中，"可以通過DPP-IV抑制劑而,皮抑制的疾病或病症，，選自冠心病、心M^使死、糖尿病心肌病、心肌細胞死亡、冠狀動脈疾病、外周動脈病、中風、肢體缺血、血管再狹窄、足部潰瘍、內皮功能障礙和/或動脈粥樣硬/f匕。如本文所使用的術語"有療效的，，意味著在治療正在M中的疾病、紊亂或病症中有效果。術語"預防性的"意味著對待治療疾病、紊亂或病症發作或復發的預防。如本文所使用的術語"延緩"意味著對處於待治療疾病前期或早期的患者進行組合施用，所述患者為被診斷出相應疾病的前期形式或者患者處於醫學治療狀況，或者處於意外情況(在該情況下相應疾病會發展)。在本說明書和權利要求書中，"食慾障礙"被理解成意思是指與物質相關的病症，特別是物質濫用和/或物質依賴；食物行為病症，特別是易於導致超重的那些病症，而不管其起因為何，包括食慾亢進、嗜好糖、非胰島素依賴性糖尿病。因此，所渴望的物質被理解成意思是指被攝入身體中並且對通過任何ii^途徑的4IUv具有欲望或渴望。所渴望的物質包括但不限於食物以及它們的所渴望的成分，如糖、碳水化合物或脂肪，以及飲酒或藥物的濫用或過度消費。"食慾"涉及此類物質如食物、糖、碳水化合物、脂肪以及酒精或藥物的濫用或成癮或多度消費(例如菸草、CNS鎮靜劑、CNS興奮劑)。在一個實施方案中，病症是與菸鹼或菸草戒斷相關的增加的食慾。因此，術語"食慾障礙"還涵蓋治療哺乳動物(例如人、貓或狗)降低體重或降低體脂或降低對食物的食慾或降低食物攝入或消費或引起食慾過剩。術語"食慾障礙"還涵蓋治療以降低對食物的食慾。如本文中所用，術語"物質濫用障礙，，包括物質依賴或者帶有或不帶有身體依賴的濫用。與這些病症相關的物質是酒精、苯丙胺(或者苯丙胺類物質)、咖啡因、M、古柯鹼、致幻劑、吸入劑、大麻、菸鹼、阿片樣物質、苯環利定(或苯環利定樣化合物)、鎮靜催眠藥或苯並二氮雜萆類及其它(或未知)物質以及全部上述的組合。特別地，術語"物質濫用障礙"包括藥物戒斷障礙如帶有或不帶有知覺障礙的酒精戒斷；酒精戒斷儋妄；苯丙胺戒斷；古柯鹼戒斷；菸鹼戒斷；阿片樣物質戒斷；帶有或不帶有知覺障礙的鎮靜劑、催眠藥或抗焦慮藥戒斷；鎮靜劑、催眠藥或抗焦慮藥戒斷譫妄；和其它物質引起的戒斷症候群。因此，術語"物質濫用障礙，，還涵蓋治療以抑制與菸鹼或菸草戒斷相關的食慾增加，或者治療對精神活性物質如麻醉藥品、CNS興奮劑、CNS鎮靜劑和抗焦慮劑的成癮。應該意識到，提到對菸鹼戒斷的治療包括對戒菸相關症狀的治療。其它"物質濫用障礙"包括在戒斷過程中發作的物質誘導的焦慮性障礙；戒斷過程中發作的物質誘導的心境障礙；和戒斷過程中發作的物質誘導的睡眠障礙。術語"體脂降低"意思是指體脂部分地損失。計算身體質量指數(BMI)的公式是[體重(鎊)+身高(英寸)+身高(英寸)x703。對於成年人而言，不管年齡和性別，BMI割點是一個固定數。超重成年個體的BMI為25.0至29.9。肥胖成年人的BMI為30.0或更大。體重過輕的成年人的BMI小於18.5。對於成年人的正常體重範圍定義為8]\11在18.5和25之間。對於小於16歲的兒童的BMI割點按照百分位數定義:超重被定義為年齡BMI大於第85百分位數，肥胖被定義為年齡BMI大於第95百分位數。體重過輕的年齡BMI小於第5百分位數。對於兒童的正常體重範圍被定義為BMI高於第5百分位數並低於第85百分位數。如本文所使用的術語"組合的藥物製劑"意思是指活性成分如利莫那班和DPP-IV抑制劑(優選LAF237)作為分開的實體同時、並行或相繼施用於患者，而無特定時間限制，其中此種施用提供了體內兩種化合物的治療有效水平(優選在同一時間)。例如，非固定的組合可以是兩種膠嚢，每一種膠嚢包含一種活性成分，而目的是實現用在身體內的兩種活性成分共同對患者進行治療。術語"脂肪酸氧化，，涉及脂肪酸(例如油酸)向酮體的轉化。術語"調節"意思是指誘導任何改變，包括增加或降低(例如脂肪酸氧化調節物提高或降低脂肪氧化速率，受體調節物包括受體的激動劑和拮抗物)。術語"肌肉細胞"指衍生自肌肉組織主體細胞的細胞。肌肉細胞可以是從肌肉組織新鮮分離的或者是已建立的細胞系。術語"體重減輕"指總體重部分地損失。術語"治療"包括與藥物治療相關的全部的治療性積極效果，包括降低、緩和以及減輕累及生物的症狀或疾病。優選地，聯合治療有效量的根據本發明組合的活性劑可以以任何順序如分開的(組合藥物製劑)或者以固定的組合同時或相繼施用。在一定情況下，具有不同作用機制的藥物可以組合。然而，要考慮到具有不同作用模式但在相似領域作用的藥物的任何組合不會必然產生具有有利效果的組合。更加令人驚奇的是以下實驗發現，即根據本發明組合施用DPPIV抑制劑或其藥用鹽不但導致產生了有益(特別是增強或協同)的治療效果，還可以實現源自組合治療的獨立的、額外益處，例如令人驚奇的功效延長、更廣泛多種的治療性治療以及對糖尿病相關疾病和病症的令人驚奇的有益效果(例如降低食慾、體重增加較低或者心血管副作用較少)。疾病、紊亂或病症涉及糖尿病(特別是2型糖尿病)，其包括但不限於糖尿病腎病、糖尿病視網膜病變和糖尿病神經病變、黃斑變性、冠心病、心肌梗死、糖尿病性心肌病、心肌細胞死亡、冠狀動脈疾病、外周動脈疾病、中風、肢體缺血、血管再狹窄、足部潰瘍、內皮功能障礙和/或動脈粥樣硬化。另外的益處是，可以使用待根據本發明組合的各個藥物的較低劑量以降低劑量(例如不但劑量常常較小而且使用頻率較低)或者減少副作用發生率。這與待治療患者的願望和要求一致。例如，已經證明根據本發明的組合在治療糖尿病患者中或患有胃腸動力、敏感性和/分泌改變紊亂的患者中提供了益處，例如降低了產生消極心血管事件的危險，降低了產生副作用的危險，控制體重增加(在糖尿病患者中)。考慮到根據本發明所使用的DPP-IV抑制劑或CB1拮抗物的劑量的降低，在組合中存在相當大的安全性，這使得其適合於一線治療。如上文或下文所述的根據本發明的藥物組合物可以以任何順序(例如分開或作為固定組合)同時使用或相繼使用。如上所述的方法或用途，其中DPP-IV抑制劑和CB1拮抗物以本發明組合的形式，例如固定的組合或組合的製劑或部分試劑盒形式施用。上述的"部分試劑盒"、組合物、方法或用途，其中DPP-IV抑制劑是維格列汀並且其中CB1拮抗物優選地選自利莫那班、AM-630、AM251、AM281、LY誦320135、HU-210、HU畫243、0-823、0-2093、SLV326或每一情況下的可藥用鹽。上述的"部分試劑盒"、組合物、方法或用途，其中DPP-IV抑制劑是維格列汀並且其中CB1拮抗物是利莫那班，或者每一情況下的可藥用鹽。根據本發明，當DPP-IV抑制劑和CB1拮抗物一起施用時，此種組合可以相繼或同時施用，一般優選同時施用。對於相繼施用，DPP-IV抑制劑和CB1拮抗物可以以任何順序施用。通常優選口服施用。特別優選口服同時施用。然而，如果待治療的受試者不能吞咽或者口服吸收受損或不合意，則腸胃外施用或經皮施用是合適的。當DPP-IV抑制劑和CB1拮抗物相繼施用時，每次施用可以4吏用同一方法或不同方法進行。本發明的另一方面是預防、延緩或治療疾病或病症的根據本發明的試劑盒，其包含(a)—定數量的第一種單位劑量形式的DPPIV抑制劑或其可藥用鹽；(b)—定數量的第二種等的單位劑量形式的、至少一種CB1拮抗物或者每一情況下的其可藥用鹽(根據需要)；和(c)容納第一種、第二種等等單位形式的容器。在一個其改變形式中，本發明同樣涉及"部分試劑盒"，例如在某種意義上說，根據本發明待組合的組分可以單獨施用或者通過使用具有可區別量的組分的不同固定組合施用，即同時施用或在不同時間點施用。於是可以同時或者在時間上交錯施用部分試劑盒中的部分，即對於部分試劑盒中的任何部分可以在不同時間點以及以相同或不同時間間隔施用。優選地，選擇這樣的時間間隔，即在組合^f吏用部分中治療疾病或狀況的效果大於只使用任何一種組分所得到效果。因此，本發明還涉及用於預防、延緩或治療才艮據本發明的疾病或病症的部分試劑盒，其包含(a)—定數量的第一種單位劑量形式的DPPIV抑制劑或其可藥用鹽；(b)—定數量的以成分(a)至(b)的第二種或第三種或更多種分開單位形式的、至少一種CB1拮抗物或每一情況下的其可藥用鹽0艮據需要)。此外，本發明涉及商品包，其包含根據本發明的組合以及用於同時使用、分別使用或相繼使用的說明書。在優選的實施方案種，(商業)產品是商品包，其包含作為活性成分的根據本發明的組合(以成分(a)或(b)的兩種或三種或更多種分開單位的形式)以及用於在延緩或治療本文所提到疾病中指導同時、分開或相繼施用任何組合的說明書。本文提到的所有優選方案適用於本發明的組合、組合物、用途、治療方法、"部分試劑盒"和商品包。在另外的實施方案中，本發明涉及1.DPPIV抑制劑或其可藥用鹽用於製造預防、延緩或治療嘴"慾障礙、物質濫用障礙或用於體脂降低的藥物的用途。2.用於預防、延緩或治療食慾障礙和/或物質濫用障礙和/或用於體脂降低的方法，其包括向需要其的包括人在內的溫血動物施用有效量的DPPIV抑制劑或其可藥用鹽和至少一種另外的可藥用栽體。3.用於預防、延緩或治療食慾障礙和/或物質濫用障礙的藥物組合物，包含DPPIV抑制劑或其可藥用鹽和至少一種另外的可藥用載體。這些藥物製劑可以經腸(例如口服)施用於恆溫動物，還可以經直腸或腸胃外施用於恆溫動物，其中所述藥物製劑僅包含藥物活性組分或者包含藥物活性組分和常規藥物輔助物質。例如，藥物製劑由大約0.1%至90%、優選大約1%至大約80%的活性組分組成。用於經腸或腸胃外以及經目Mfe用的藥物製劑可以是例如單位劑量形式，諸如包衣片劑、片劑、膠嚢劑或栓劑以及安瓿劑。它們可以以本身已知的方式製備，例如使用常規的混合、制粒、包衣、增溶或凍幹步驟。因此，用於口J3K吏用的藥物製劑可以通過將活性化合物和固體賦型劑混合、將所得到的混合物制粒(如果期望的話)以及在加入適宜輔助物質以後將混合物或顆粒加工成片劑或包衣片心(如果需要或必需的話)。活性化合物的劑量取決於多種因素，諸如施用模式、恆溫動物種類、年齡和/或個體狀況。根據本發明藥物組合的活性成分的優選劑量是治療有效劑量，特別是商業可得的那些劑量。正常情況下，對於體重為75kg的患者口服施用的適宜日劑量據估計為大約1mg至大約360mg。活性化合物的劑量取決於多種因素，諸如施用模式、恆溫動物物種、年齡和/或個體狀況。藥物製劑可以以適宜劑量單位形式供應，例如膠嚢劑或片劑，並包含與其它成分聯合有效量(例如100mg或50mg)的維格列汀。如上文描述的根據本發明的藥物組合物可以用於同時使用或者用於以任何次序相繼使用、用於分別使用和以固定組合使用。因此，才艮據另一實施方案，DPP-IV抑制劑和CB1拮抗物優選以固定的藥物組合物的形式施用，所述藥物組合物包含可藥用載體、媒介物或稀釋劑。因此，本發明的DPP-IV抑制劑可以和CB1拮抗物作為固定組合以任何方便的口服、腸胃外或經皮劑量形式施用。待向大約70kg體重的溫血動物如人施用的式(I)的DPP-IV抑制劑的劑量，特別是在抑制DPP-IV酶中有效的劑量為每人每天大約3mg至大約3g,優選大約10mg至大約1g，例如大約20mg至200mg，優選分成l至4次單一劑量，單一劑量可以是同樣大小。通常，向兒童施用的劑量是成人的一半。每一個體所需的劑量可通過測定活性成分的血清濃度來檢測並調整至最佳水平。每一成人患者的單一劑量包含IO、40、50、100或150mg。維格列汀的每日劑量優選為10和150mg之間，最優選地在25和150mg、25和100mg或者25和50mg或者50-100之間。如口服劑量的優選實例是25、30、35、45、50、55、60、80或100mg。活性成分的應用可每天三次，優選每天一次或兩次。本文所提到的CB1拮抗物優選以本文和先前技術所述的適宜劑量單位形式提供，例如包含治療有效量(大約2至大約200mg)的膠嚢劑或片劑。活性成分的應用可每天三次，優選每天一次或兩次。對於固定組合可以選擇相同的優選劑量。上述的組合、組合物、方法或用途，其中CB1拮抗物或其可藥用鹽以每天5和80mg或5和20mg之間的量施用。在實施本發明方法中所需的利莫那班日劑量可以取決於施用模式和待治療病症的嚴重性而變化。對於口月良施用，所指出的活性劑的日劑量範圍為大約1至大約100mg，例如5至50mg或者5至20mg，可方〗更地一次施用或者分開劑量施用。相應劑量可以在例如早晨、中午或晚上服用。在優選的方面，本發明涉及本文所述的"部分試劑盒"、組合、用途或方法，包含或者每日施用i)25和150mg或50和100mg之間的維格列汀，和ii)5和50mg或5和20mg之間的利莫那班，或任何情況下的其可藥用鹽。在優選的方面，本發明涉及本文所述的"部分試劑盒"、組合、用途或方法，包含或者每日施用i)50、IOO或150mg的維格列汀，和ii)5、10或20mg的利莫那班，或任何情況下的其可藥用鹽。優選地，在自由組合的情況下，優選的是已經批准並投放市場的市場產品的那些劑量。特別優選的是低劑量組合。為了進一步闡明本發明(但不限制本發明)，提供了下列實施例。A)用於評估化合物和組合療法對食慾、體脂減少、體重和脂類代謝效果的分析法向動物施用的劑量足以確定化合物或組合療法是否具有預期效果，例如隨時間的食慾、體重、體脂和/或脂肪酸氧化。此類劑量可以根據所採用的具體候選化合物的效果、動物的狀況以及動物的體重或表面積確定。劑量的大小也可通過伴隨施用候選化合物或組合的任何副作用的存在、性質和程度；候選化合物或組合的LD50;和不同濃度的候選化合物或組合的副作用確定。取決於化合物或組合以及上述因素，例如對於每一化合物或組合而言起始的測試劑量範圍例如為0.1-50mg/kg、優選1-25mg/kg、最優選1-20mg/kg體重。劑量反應關係的確定對本領域普通技術人員而言是熟知的。實驗動物受試者可以是例如肥胖或正常哺乳動物(例如人、靈長類、豚鼠、大鼠、小鼠或兔)。適宜的大鼠包括但不限於Zucker大鼠。適宜的小鼠包括但不限於例如ALS/LtJ、C3.SW-H-2b/SnJ、(NON/LtJxNZO/HIJ)Fl，NZO/HlJ，ALR/LtJ，NON認，KK.Cg-AALR/LtJ，NON/LtJ、KK.Cg-Ay/J、B6.HRS(BKS)-Cpefat/+、B6.129P2畫Gcktm/Efr、B6.V-Lepob、BKS.Cg-m+/+Leprdb和患食物誘導肥胖症的C57BL/6J。A.評估對食慾，包括食物消耗的影響候選化合物和組合，即DPP-IV抑制劑(維格列汀)和CB1拮抗物(利莫那班)或此類化合物組合對對於所渴望的物質(例如糖、酒精、精神活性物質如菸鹼、麻醉品、阿片類、CNS興奮劑或鎮靜劑、抗焦慮藥)的食慾的影響，可以通過例如監測實驗受試者對物質的消費(例如測量(例如通過體積或體重)消費的或使用的或者未消費的或未使用的，利用消費日誌)或者所渴望的物質或其代謝物的組織水平(例如血液、血漿)或者排洩水平(例如尿、糞便水平)、或者通過監測尋找渴望物質的行為評估。化合物和組合對食慾的影響也可通過主觀方式評估，包括對受試人進行的關於欲望或渴望水平的調查。用於這些評估的技術是本領域普通技術人員眾所周知的。研究可以對於施用持續時間和施用效果的隨訪而言是急性的、亞急性的、慢性的或亞慢性的。也可參見美國專利號6,344,474。候選化合物和組合，即DPP-IV抑制劑(維格列汀)和CB1拮抗物(利莫攝入的影響可以通過例如監測實驗受試者的食物消耗(例如以食物重量或熱焓的方式測量受試者所消化或未消耗的量)直接評估。對食物消化的影響可以通過監測體重間接測量。化合物對食慾的影響也可以食物消費日誌或者主觀方式，包括對受試人進行的關於食慾或食物渴望水平的調查來評估。這些評估技術是本領域普通技術人員眾所周知的。研究可以對於施用持續時間和施用效果的隨訪而言是急性的、亞急性的、慢性的或亞慢性的。B)評估對體脂降#開的取代咪唑基衍生物，5)由AventisPharma在例如WO02/28346或EP1328269中7>開的氮雜環丁烷衍生物，6)來自PfizerInc.的CP-55940(ComparisonofthepharmacologyandsignaltransductionofthehumancannabinoidCBlandCB2receptors,FelderCC，JoyceKE，BrileyEM,Ma膽uriJ，MackieK,BlondO，LaiY，MaAL,MitchellRL，MolecularPharmacology1995，48:3(443))，6，)在專利申請EP1622876、EP1622卯2、EP1622卯3、EP162290、EP1622909、EP1638570、EP1594872、EP1592691、EP1558615、EP1556373、EP1572662,特別是其中描述的特定實施例中描述的Pfizer化合物，特別是CP畫945598。7)在例如WO03/051851中描述的來自AstraZeneca的二芳基-吡溱-醯胺衍生物，8)來自威斯康星醫學院(阿伯丁大學)的ACPA和ACEA("EffectsofAM251&AM281，cannabinoidCBlantagonists,onpalatablefoodintakeinlewisrats"J.Pharmacol.Exp.Ther.289，No3，1427-33，1999)，9)由康乃狄克大學在例如WO01/29007中描述的吡唑^t生物，10)來自耶iM:冷希伯萊大學YissumR&DCo的HU-210(國際疼痛研究學會一第九界國際會議(第II部分)，奧地利維也納，DickensonAH，CarpenterK，SuzukiR，IDDB會議報告，1999年8月22-27日)和HU國243(Cannabinoidreceptoragonistsandantagonists,BarthF，CurrentOpinioninTherapeuticPatents1998，8:3(301-313))，11)來自OrganixInc.的0畫823(Drugdevelopmentpipeline:0-585，0-823,0-689,O-1072,nonamines，Orgaix，AltropaneOrganixInc,公司通訊，1999年8月10日；IDDb資料庫)和來自ConsiglioNazionaledelleRicerche的O-2093("Astructure/activityrelationshipstudyonarvanil，endocannabinoidandvanilloidhybrid."，MarzoDV，GriffinG，Petrocellis研究的流程圖每日給藥、體重和食物攝入"V""審,審Day1基礎血漿(尾部放血)Day6OGTT(GLP-1，Ins，Gluc)("，Day15OGTT(與d6同),,,Day19&20血漿實驗，DPP-4，GLP誦(尾部放血&剖檢)1.大鼠的預處理和分選第-1天在第-1天早晨獲得體重和尾血液樣品。測定血液葡萄糖數值(通itjk糖儀)並且根據大鼠的體重和血糖水平分選。2.給藥第1至19天在黑暗周期開始之前(在上午9:45之前)用表1所示的單獨的媒介物、利莫那班或維格列汀或者組合向動物口服給藥(5ml/kg)，每天一次，持續19天。3.功能測試a.每日體重和食物攝入測量在研究過程中，於藥物試用之前測量體重和食物攝入。b.在第1天的基礎水平參數在第1天給藥之前，測量未攝食的基礎血液葡萄糖並通it^部放血收集血漿樣品以確定胰島素、胰高血糖素、GLP-1、FFA、TG、TC、脂連蛋白。c.在第6天和第15天開展口服葡萄糖耐受測試(OGTT)大鼠禁食過夜，給藥後l小時，給大鼠口服葡萄糖(lg/kg)。在給與葡萄糖後0、5、10、15、30、60、120和180分鐘通i^C部放血收集血漿樣品用於測定血糖、GLP-1、胰島素和胰高血糖素。此外，在0分鐘，收集血漿樣品用於測量FFA、TG、TC。d.在第19-20分析血漿在第19天，在O(即將給藥前)、1、2、4、8和24h(第20天)通過尾部放血收集血漿樣品用於測量血漿藥物濃度。在同樣的時間點測量血漿DPP-4活性(5gL)。在第19天，於給藥後O(即將給藥前)、lh(該時間點為上午9:45的食物/黑暗周期的開始)、1.5h和2h測量血漿GLP-1水平。4.在第20天的最終剖檢在最後一次給藥24小時(第20天)，通過尾部放血收集血漿樣品由於測量葡萄糖、胰島素、GLP-1胰高血糖素、FFA、TG、TC、脂連蛋白。在尾部放血之後，使用C02處死大鼠(相隔4分鐘)並且通過心臟穿刺收集血漿樣品由於AMP分析(其他激素參數、在血漿中的肝臟和腎臟安全性標誌)。收集尿用於分析(AMP)。肝臟和附睪脂肪塾稱重並且凍存組織(由於TK分析，如有必要)。結果:該研究證實了本文所述的組合具有本文所述的意料不到的作用。雖然本發明已經通過某些優選的方案相當詳細地進行了描述，但是在不脫離本文所包含的優選方案的精神和範圍的前提下其他方案也是可能的。所有的參考文獻和專利(美國專利和其他專利)在此全部引入作為參考，如同它們在此全部全文描述一樣。權利要求1.一種組合，包含i)DPPIV抑制劑或其可藥用鹽，和ii)至少一種CB1拮抗物或其可藥用鹽。2.根據權利要求1的組合，包含i)DPPIV抑制劑或其可藥用鹽，和ii)至少一種CB1拮抗物或其可藥用鹽，和至少一種另外的可藥用載體。3.根據權利要求1或2的組合，其形式為組合的製劑或固定組合。4.下列組合用於製造預防、延緩或治療通過DPPIV抑制可以抑制的疾病或病症、食慾障礙或物質濫用障礙的藥物中的用途，所述組合包含i)DPPIV抑制劑或其可藥用鹽，和ii)至少一種CB1拮抗物或其可藥用鹽。5.預防、延緩或治療通過DPPIV抑制可以抑制的疾病和病症、食慾障礙或物質濫用障礙的方法，其包括向需要其的包括人在內的溫血動物施用聯:合有效量的組合和至少一種另外的可藥用載體，所述組合為DPPIV抑制劑或其可藥用鹽與至少一種CB1拮抗物或其可藥用鹽的組合。6.根據權利要求4或5的方法或用途，其中疾病或病症選自葡萄糖代謝受損、葡萄糖耐量受損病症、空腹血糖異常病症、糖尿病特別是2型糖尿病、肥胖症、糖尿病視網膜病變、糖尿病腎病、糖尿病神經病變、足部潰瘍、與糖尿病相關的疾病或病症、帕金森病、精神分裂症、阿爾茨海默病、痴呆、老年性痴呆、輕度認知損害或阿爾茨海默型痴呆、精神分裂症相關的i人知缺損、阿爾茨海默病相關的認知功能受損、帕金森病相關的認知功能受損、食慾障礙或物質濫用障礙、或用於體脂降低。7.根據權利要求6的方法或用途，其中疾病或病症選自肥胖症、糖尿病、2型糖尿病、IGT、帕金森病、精神分裂症、阿爾茨海默病和食慾障礙。8.才艮據權利要求4或5的方法或用途，其中疾病或病症選自肥胖症、糖尿病、IGT、2型糖尿病、帕金森病、精神分裂症、阿爾茨海默病、動脈粥樣硬化、增加的心血管病變、過量的腦血管疾病、增加的心血管死亡和猝死、心肌梗死、高脂血症、血脂異常、胃腸疾病或病症或食慾障礙。9.根據權利要求4或5的方法或用途，其用於調節哺乳動物中的高脂血症、用於調節哺乳動物中的高脂血症相關的病症和/或用於降低哺乳動物中的VLDL、LDL和Lp(a)水平。10.根據權利要求4或5的方法或用途，其用於預防或延緩2型糖尿病o11.根據權利要求4或5的方法或用途，其用於在患有葡萄糖代謝受損、葡萄糖耐量受損(IGT)或空腹血糖異常的患者中預防2型糖尿病。12.根據權利要求4或5的方法或用途，其用於抑制菸鹼或菸草戒斷相關的食慾增加。13.根據權利要求4或5的方法或用途，其用於降低體脂。14.根據前述權利要求任意一項的組合、方法或用途，其中DPP-IV抑制劑選自(S)-l-卩-[5-氰基吡咬-:2-基]氨基》乙基-氨基乙醯基}-2-氰基-吡咯烷、維格列汀、Sitagliptin、GSK23A、saxagliptin、3-(氨基甲基)-2-異丁基-l-氧代-4-苯基-l，2-二氫-6-異會啉羧醯胺和2-{[3-(氨基甲基)-2-異丁基-4-苯基-1-氧代-1,2-二氫-6-異喹啉基]氧}乙醯胺或每種情況下的其可藥用鹽。15.根據前述權利要求任意一項的組合、方法或用途，其中DPP-IV抑制劑是維格列汀或其可藥用鹽。16.根據前述權利要求任意一項的組合、方法或用途，其中CB1拮抗物選自CP-945598、利莫那班、LY-320135、AM251、AM281和SVL326或每種情況下的其可藥用鹽。17.根據前述權利要求任意一項的組合、方法或用途，其中CB1拮抗物是利莫那班或其可藥用鹽。18.DPPIV抑制劑或其可藥用鹽的用途，其用於製造預防、延緩或治療選自食慾障礙或物質濫用障礙的疾病或病症的藥物。19.預防、延緩或治療選自食慾障礙或物質濫用障礙的疾病或病症的方法，其包括向需要其的包括人在內的溫血動物施用有效量的DPPIV抑制劑或其可藥用鹽。20.根據權利要求18或19的方法或用途，其用於抑制菸鹼或菸草戒斷相關的食慾增加。21.根據權利要求18或19的方法或用途，其用於降低體脂。22.根據權利要求18至21任意一項的用途或方法，其中DPP-IV抑制劑選自(s)誦i畫口-[s國氰基吡咬畫:2國基氨基)乙基-氨基乙醯基}國2-氰基國吡咯烷、維格列汀、Sitagliptin、GSK23A、saxagliptin、3誦(氨基曱基)國2-異丁基-l-氧代-4-苯基-l，2-二氫-6-異奮啉羧醯胺和2-{[3-(氨基曱基)-2-異丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氫-6-異喹啉基氧}乙醯胺或每種情況下的其可藥用鹽。23.4艮據權利要求18至21任意一項的用途或方法，其中DPP-IV抑制劑是維格列汀或其可藥用鹽。24.根據前述權利要求任意一項的組合、方法或用途，其中以每天25和150mg之間或者50和100mg之間的量施用維格列汀或其可藥用鹽。25.根據前述權利要求任意一項的組合、方法或用途，其中以每天5和80mg之間或者5和20mg之間的量施用CB1拮抗物或其可藥用鹽。26.根據前a利要求任意一項的組合、方法或用途，其中以每天5和40mg之間或者5和20mg之間的量施用利莫那班或其可藥用鹽。27.根據前述權利要求任意一項的組合、方法或用途，其中i)以每天25和150mg之間或者50和100mg之間的量施用維格列汀，和ii)以每天5和40mg之間或者5和20mg之間的量施用利莫那班，或任何情況下的其可藥用鹽。28.根據前述權利要求任意一項的組合、方法或用途，其中i)以每天50、IOO或150mg的量施用維格列汀，和ii)以每天5、10或20mg的量施用利莫那班，或任何情況下的其可藥用鹽。29.根據前述權利要求任意一項的組合、方法或用途，其中組合包含另一種抗糖尿病化合物。30.根據前述權利要求任意一項的組合、方法或用途，其中組合包含選自格列酮、二甲雙胍和磺醯脲的另一種抗糖尿病4t合物。全文摘要本發明涉及一種組合，例如組合的製劑或藥物組合物，其包含DPPIV抑制劑或其可藥用鹽並且包含至少一種CB1拮抗物或其可藥用鹽。本發明還涉及此種組合用於預防、延緩或治療通過DPPIV抑制可以抑制的疾病或病症、食慾障礙或物質濫用障礙的用途。文檔編號A61K31/401GK101222919SQ200680025636公開日2008年7月16日申請日期2006年7月11日優先權日2005年7月12日發明者S·米洛薩爾維耶維奇-裡斯蒂奇申請人:諾瓦提斯公司