農藥製劑的製作方法

2024-03-28 23:53:05 2

專利名稱：農藥製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及含有一種水溶性農藥的農藥組合物及其製備方法。更具體地，本發明涉及含有一種水溶性農藥和一種水溶性充填劑的可溶性顆粒劑(SG)製劑。
背景技術：
在本技術領域中農藥的乳油(EC)農用製劑為人們所熟知。這些製劑除了含有農藥外，還通常含有乳化劑和分散劑以形成均勻的溶液。但是，因為這些農用製劑是液體的，因而具有許多缺點。具體地，必須小心使用液體農藥，以使安全問題特別是皮膚和眼部刺激減到最小。
儘管人們已經知道無溶劑農藥組合物，但大部分無溶劑農藥比其相應的乳油製劑具有更低的生物活性。因而，本技術領域的技術人員經常不得不或是選擇使用一種溶劑以得到更具生物活性的製劑，但該製劑卻具有更高的皮膚和眼部毒性，或是選擇一種具有較低活性的固體製劑。
本發明通過利用農藥可能的水溶性以提供一種呈分開形式的組合物，因此這種農藥將溶解在水中，從而克服了液體製劑的缺點。
在本技術領域中人們已經知道了某些製備農藥的水溶性顆粒劑的方法。PCT Publication No.WO 90/12503公開了可溶性酸或酚農藥的鹼鹽製劑，形成了一種顆粒組合物。U.S.Patent No.4,511,395公開了含有一種溶脹含水矽酸鹽粘土的可溼性除草粉劑組合物。EPO Publication No.EP 0,111,112公開了塗敷有精細分離矽土的含有一種惰性載體和一種農藥的農藥顆粒劑。
眾所周知，在製藥工業使用乳糖作為固體填料製造片劑。(例如參見Lerk，C.F.，「Consolidation and Compaction of Lactose」DrugDevelopment and Industrial Pharmacy，19，2359(1993)；「Role ofIngredients and Excipients In Developing Pharmaceuticals」Manufacturing Chemist，P.32(1994年4月)。然而，在配製用於作物保護的農藥中用乳糖或其他水溶性填料作為農用惰性組分並不常見。Hudson和Tarwater(在B.Cross和H.B.Scher編輯的ACS Symposium series #371，Pesticede Formulations中，Reduction of Pesticide Toxicity bychoices of Formulation，J.L.Hudson and O.R.Tarwater)論述了在毒性方面選擇製劑的作用，並說明了(在第129頁)相同活性組分的不同製劑對眼部產生的刺激能夠是很不相同地，可以改變其他毒性的種類。然而，他們沒有論述如何可以達到這樣降低的毒性。而且，他們提到了可溼性粉劑(WP)、水分散顆粒劑(WDG)或乾性流動劑(DF)，但他們甚至沒有提及可溶性顆粒劑(SG)製劑。

發明內容
本發明的可溶性顆粒劑(SG)製劑比給定農藥的相應液體製劑具有更多的優點。因為它是固體的，SG製劑相對於液體製劑更易搬運。然而，當SG製劑溶解在水中時，它形成了一種在審美上令人愉悅的澄清溶液。SG製劑還通過消除對揮發性有機化合物的需要並採用生物衍生的填料，使影響環境的組分的使用減到最少，因此降低了潛在的對環境的影響。另外，能夠得到高濃度製劑(因此配製每千克活性組分成本低)而不會損失液體製劑方面的生物活性。因為SG製劑中乾燥的顆粒劑具有大致恆定的堆積密度，因此可以用體積測定其顆粒，因而使它們與液體製劑同樣易於使用。
但更重要的是，使用速溶SG製劑對人員來說比相應的液體製劑危險更少。通常在以下指導原則下評定暴露的危險危險＝危險源×暴露。因為速溶SG製劑較少毒性，所以降低了危險之源。另外，當物質呈固體形式而不是液體形式時，就降低了接觸的可能性，因此也減少了暴露的程度。本發明還提供了相對硬的無粉塵顆粒劑，因此更進一步降低了暴露在組合物粉塵下的危險。還有，可以實施本發明而不需使用含有已知為致癌物的結晶矽石的礦物填料。因而，本發明降低了暴露的危險，提供了比液體製劑更大的操作安全，特別是在眼部刺激方面。
因此，本發明提供了一種相對安全、生物自然的農藥運送系統，該農藥在其使用濃度上是可溶於水的。
本發明概要本發明涉及一種水溶性農藥的農藥組合物及其製備方法。更具體地，本發明涉及一種含有一種水溶性農藥和一種水溶性填料的可溶顆粒劑(SG)農藥製劑。本發明提供了一種與相應液體製劑等效的農藥製劑，但它具有改進的操作安全，例如對眼睛有較低刺激。
本發明的具體說明本發明涉及一種含有一種水溶性農藥的農藥組合物及其製備方法。更具體地，本發明涉及一種含有一種像emamectin苯甲酸酯之類的水溶性農藥，和一種像乳糖之類的水溶性填料的可溶顆粒劑(SG)製劑。
本發明的農藥組合物含有一種水溶性農藥；和一種水溶性填料。
該農藥組合物可以進一步含有一種潤溼表面活性劑；和/或一種分散表面活性劑。任選地，還可以有一種消泡劑。
水溶性農藥優選地選自於emamectin或其農業上可接受的鹽。水溶性填料優選地選自於乳糖、蔗糖、葡萄糖等等。潤溼表面活性劑優選地選自於N-甲基-N-油醯基牛磺酸鈉、N-甲基-N-棕櫚基牛磺酸鈉、N-甲基-N油醯牛磺酸鈉、二辛基硫代丁二酸鈉和其他烷基硫代丁二酸鈉、月桂基硫酸鈉、α-(對壬基苯基)-ω-羥基聚(氧乙烯)與平均8-12克分子的環氧乙烷，和α-(對辛基苯基)-ω-羥基聚(氧乙烯)與平均7-12克分子的環氧乙烷。分散表面活性劑優選地選自於烷基萘磺酸鈉、萘磺酸鈉、木素磺酸鈣、木素磺酸鈉和木素磺酸銨。消泡劑優選地選自於甲基化矽酮、聚矽氧烷和2-乙基己醇。
水溶性農藥更優選地是emamectin或emamectin苯甲酸酯。水溶性填料更優選地是乳糖。潤溼表面活性劑更優選地是N-甲基N-油醯基牛磺酸鈉。分散表面活性劑更優選地是烷基萘磺酸鈉。消泡劑更優選地是聚矽氧烷。
本發明的農藥組合物可以呈可溼性粉劑的形式，但優選地是以水溶性顆粒劑的形式。類似地，本發明的農藥組合物可以呈聚集體、基體或整體的形式，如塊、顆粒、片劑、棍、薄膜、薄片，等等。本發明的農藥組合物優選地包埋在水溶性基體或整體中。本技術領域的技術人員還充分意識到本發明進一步包括將速溶農藥組合物嵌入像袋、小袋、囊、膠囊等等的水溶性包裝中。
本發明的農藥組合物含有0.1-90％(重量)水溶性農藥，優選地是emamectin苯甲酸酯；30-99.9％(重量)水溶性填料，優選地是乳糖(並不排除其他組分)。
本技術領域的技術人員意識到水溶性農藥與水溶性填料的比例之和不大於100％(重量)，組分的確切濃度可以取決於雜質的存在而變化。
在更優選的具體說明中，本發明的農藥組合物含有0.1-60％(重量)水溶性農藥，優選地是emamectin苯甲酸酯；40-99.9％(重量)水溶性填料；0-50％(重量)潤溼表面活性劑；0-50％(重量)分散表面活性劑；0-5％(重量)消泡劑(並不排除其他組分)。
本技術領域的技術人員意識到水溶性農藥、水溶性填料、潤溼表面活性劑、分散表面活性劑和消泡劑的比例之和不大於100％(重量)，組分的確切濃度可以取決於雜質的存在而變化。
在本發明的一個具體說明中，製劑含有約0.1-90％(重量)水溶性農藥。
優選的本發明的農藥組合物含有0.1-60％(重量)emamectin苯甲酸酯；40-99.9％(重量)乳糖；0-25％(重量)N-甲基N-油醯基牛磺酸鈉；0-10％(重量)烷基萘磺酸鈉；和0-3％(重量)聚矽氧烷(並不排除其他組分)。
更優選的本發明的農藥組合物含有1-50％(重量)emamectin苯甲酸酯；40-99％(重量)乳糖；0-10％(重量)N-甲基N-油醯基牛磺酸鈉；0-2％(重量)烷基萘磺酸鈉；和0-1％(重量)聚矽氧烷(並不排除其他組分)。甚至更優選的是那些含有1-20％(重量)emamectin苯甲酸酯的農藥組合物。
甚至更優選的本發明的農藥組合物含有1-20％(重量)emamectin苯甲酸酯；60-99％(重量)乳糖；5-10％(重量)N-甲基N-油醯基牛磺酸鈉；0.5-2％(重量)烷基萘磺酸鈉；和0-0.5％(重量)聚矽氧烷(並不排除其他組分)。更優選的是那些含有1-10％(重量)emamectin苯甲酸酯的農藥組合物。
本技術領域的技術人員意識到emamectin苯甲酸酯、乳糖、N-甲基N-油醯基牛磺酸鈉、烷基萘磺酸鈉、聚矽氧烷的比例之和不大於100％(重量)，組分的確切濃度可以取決於雜質的存在而變化。
特別優選的農藥製劑如下可溶性顆粒劑含有約5.3％(重量)emamectin苯甲酸酯；約86％(重量)乳糖；約7.5％(重量)N-甲基N-油醯基牛磺酸鈉；約1％(重量)烷基萘磺酸鈉；約0.1％(重量)聚矽氧烷。
本發明而且包括一種可溶性顆粒劑製劑的製備方法，該方法包括(1)形成水溶性農藥和水溶性填料的粉末配料；(2)向配料中加水；(3)通過一個模具擠壓溼的配料，形成顆粒；以及
(4)乾燥顆粒以除去水。
本發明還涉及用此方法製備的可溶性顆粒劑。
在一個優選的具體說明中，可溶性顆粒劑的製備方法包括(1)形成水溶性農藥、水溶性填料、潤溼表面活性劑和分散表面活性劑的粉末配料；(2)向配料中加水；(3)通過一個模具擠壓溼的配料，形成顆粒；以及(4)乾燥顆粒以除去水。
任選地，在此方法中向粉末配料中加入消泡劑。
本發明還涉及用此方法製備的可溶性顆粒劑。
特別舉例說明本發明的方法包括以下步驟(1)形成emamectin苯甲酸酯和乳糖的粉末配料；(2)向配料中加水；(3)通過一個模具擠壓溼的配料，形成顆粒；以及(4)乾燥顆粒以除去水。
優選的特別用於說明本發明的具體說明的方法包括以下步驟(1)形成emamectin苯甲酸酯、乳糖、烷基萘磺酸鈉、N-甲基N-油醯基牛磺酸鈉和聚矽氧烷的粉末配料；(2)向配料中加水；(3)通過一個模具擠壓溼的配料，形成顆粒；以及(4)乾燥顆粒以除去水。
本發明還涉及用此方法製備的emamectin苯甲酸酯的可溶性顆粒劑。
本發明還涉及一種水溶性農藥，特別是emamectin苯甲酸酯的運送系統，該系統包括可溶性顆粒劑及其使用。
本發明還提供了一種水溶性農藥的給藥方法，它包括(1)將水溶性農藥配製成一種可溶性顆粒劑；(2)可溶性顆粒劑與水混合，其量足以提供需要量的水溶性農藥的活性組分；以及(3)施用該農藥/水混合物。
本發明還涉及用這樣的方法製備的一種農藥/水混合物。
可以用本技術領域所熟知的方法施用該農藥/水混合物，這些方法包括噴塗、噴霧、滴注、浸漬、注射、灌溉等等。
這裡所使用的術語「水溶性農藥」包括在其使用濃度可溶於水的任何生物活性農藥或作物保護化學製品(即該劑在其田間施用中所用的體積上是可溶於水的)。這樣的水溶性農藥包括某些殺真菌劑、像植物生長調節劑之類的除草劑、像殺線蟲劑、殺蠕蟲劑、殺蟎劑之類的殺蟲劑。可用於本發明的典型水溶性農藥包括滅瘟素、春雷黴素和土消菌等殺真菌劑；三氟羧草醚、草甘膦和草胺膦等除草劑；赤黴素、馬來醯肼和調呋酸等植物生長調節劑；和高滅磷、emamectin和emamectin苯甲酸酯等殺蟲劑。特別優選的水溶性農藥是emamectin，或其農業上可接受的鹽，如與苯甲酸、水楊酸、鎵酸、苯磺酸、氫氯酸和檸檬酸形成的鹽，特別是emamectin苯甲酸酯。本技術領域的技術人員將很快意識到這些農藥具有足夠的水溶性，當這些農藥與標明的使用量的水混合時，它們將溶解在水中。例如，高滅磷的商品標明使用量是最少3加侖(11.4升)水中高達1.33lb(0.60千克)。因為650克高滅磷溶於1升水，最高的標明使用量的高滅磷可以完全溶於水。類似地，emamectin苯甲酸酯在約100ppm時溶於水。因而，典型的使用量是3.4克emamectin苯甲酸酯溶於約34升水中。
這裡所使用的術語「水溶性顆粒劑」試圖包括任何顆粒劑或顆粒狀組合物，它們溶解在水中後使活性組分進入溶液。既然活性組分本身已進入溶液，那麼不必所有的水溶性顆粒劑的組分都進入溶液。因而，在本發明的範圍內，本發明包括那些某些組分可以是相對不溶的水溶性顆粒劑。速溶農藥組合物的實際物理形式對於本發明正確地發揮作用並不重要。
這裡所使用的術語「水溶性填料」包括用於稀釋農藥的任何水溶劑或水分散劑。優選的水溶劑包括那些生物上取得的水溶劑。適宜的水溶性填料包括乳糖、葡萄糖、果糖、甘露糖、甘露糖醇、如糖果店的糖、甘草糖、紅糖、soft brown sugar之類的蔗糖、其他糖類或糖化物、微晶纖維素、粉末狀纖維素、磷酸鈣(類)、無機水溶性鹽等等，及其混合物。可用於本發明的乳糖的例子包括水合α-乳糖、無水α-乳糖、水合β-乳糖、無水β-乳糖等等，及其混合物。
既然任何表面活性劑都能乳化所需要的農藥或與水混合的農藥，那麼任何表面活性劑都可用作本發明的表面活性劑。這樣的表面活性劑的例子包括甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、山梨聚糖脂肪酸酯、脂肪酸鹽、烷基硫酸鹽、烷基苯磺酸鹽、烷芳基醚及其聚氧乙烯化產物、高級醇的加環氧乙烷產物、聚氧乙烯聚氧丙烯乙二醇、木素磺酸鹽、聚氧乙烯苯乙烯基苯基醚、聚氧乙烯烷基酯、烷芳基硫酸鹽等等。可以單獨或以合適的組合使用這些表面活性劑。優選地使用能與所需要的農藥或農藥和水均勻混合的表面活性劑，但並不總是必須使用這樣的表面活性劑。當用水稀釋農藥組合物時，表面活性劑能溶解於水中就足夠了。
這裡所使用的術語「潤溼表面活性劑」包括任何可用來增強制劑的潤溼性的劑，如N-甲基-N-油醯基牛磺酸鈉、N-甲基-N-棕櫚基牛磺酸鈉、N-甲基-N-油醯牛磺酸鈉、二辛基硫代丁二酸鈉和其他的烷基硫代丁二酸鈉、月桂基硫酸鈉、α-(對壬基苯基)-ω-羥基聚(氧乙烯)與平均8-12克分子環氧乙烷、α-(對辛基苯基)-ω-羥基聚(氧乙烯)與平均7-12克分子環氧乙烷。
這裡所使用的術語「分散表面活性劑」包括任何可用於增強溶於水的製劑分散的劑，如烷基萘磺酸鈉、萘磺酸鈉、木素磺酸鈣、木素磺酸鈉和木素磺酸銨。
這裡所使用的術語「消泡劑」包括向水中加入製劑時，任何可用於減少製劑產生泡沫的趨勢的劑，如甲基化矽酮、聚矽氧烷和2-乙基己醇。
除了農藥、水溶性填料、潤溼表面活性劑、分散表面活性劑和消泡劑外，該速溶農藥組合物還可適當地含有穩定劑、增效劑、著色劑等。
本發明的農藥組合物通常在用水稀釋後散播。本技術領域的技術人員將發現當用水稀釋時，該農藥組合物的稀釋倍數依農藥種類、待防治有害機體的種類、待處理作物種類、待減輕的細菌種類、待防治的雜草種類、處理時期、施用方法等而變化，並且並不給定，但通常在20-10,000倍的範圍內。
一種優選的用於本發明製劑中的水溶性農藥是emamectin苯甲酸酯。在U.S.No.4,310,519(1982年1月12日出版)中公開了某些具有與農用殺蟲劑一樣的活性的齊墩蟎素B1a/B1b化合物。在U.S.No.4,874,749(1989年10月17日出版)中公開了具有與一種農用殺蟲劑一樣的特點的化合物4」脫氧-4」-表-甲基氨基齊墩蟎素氫氯化物。在U.S.No.5,388,710(1994年2月22日出版)中公開了4」-脫氧-4」-表-甲基氨基齊墩蟎素B1a/B1b的穩定的鹽。
特別地，U.S.No.5,288,710公開了具有如以下結構的4」-脫氧-4」-表-甲基氨基齊墩蟎素B1a/B1b(齊墩蟎素苯甲酸酯) 該化合物可以用其中所述方法迅速製備。所述製劑中的其他組分或是商業上可得到的，或是可以用本技術領域的已知方法很快製備的。
本技術領域的技術人員將會很快地了解本製劑的使用。具體地，含有emamectin苯甲酸酯的製劑可以像例如U.S.Patent No.5,288,710所述的方法使用。
本發明的農藥組合物可以用於消滅或防治有害機體或調節植物生長。
本發明的農藥組合物尤其用於抗給正在生長或正在貯存的作物帶來傷害的農業害蟲。用已知的技術如霧劑、粉劑、乳劑等等向生長或貯存的作物施用該化合物，以保護它們不受這樣的農業害蟲的侵害。
例如，化合物emamectin及其農業上可接受的鹽，特別是emamectin苯甲酸酯顯示了突出的像驅蟲藥、殺外寄生物藥、殺蟲劑和殺蟎劑在人和動物健康和農業中的殺寄生物活性。
emamectin及其農業上可接受的鹽用於防治像擬谷盜類、擬步行蟲類的貯存穀物害蟲，和像葉蟎、(紅葉蟎類)、蚜蟲、(無網長管蚜類)之類的農業植物的害蟲；對像蝗蟲之類的遷徙直翅蟲和生長在植物組織上的害蟲幼蟲。這些農藥用作防治土壤線蟲和像根結線蟲類的植物寄生物的殺線蟲劑，它在農業上很重要。這些農藥還對其他像南方粘蟲和墨西哥瓤蟲幼蟲之類的植物害蟲起作用。這些農藥還對狗惡絲蟲屬；齧齒動物的Namatospiroides、管狀線蟲屬、Aspiculuris；像羊蝨、蟎、蝨、跳蚤和麗蠅類之類的動物和鳥的節肢動物外寄生物；羊綠蠅類；像牛皮蠅類之類的咀嚼口器害蟲和這樣的遷徙diperous幼蟲；馬胃蠅；齧齒動物Caterebra類起作用。另外這些化合物還作用於已知為蠕蟲的寄生蟲。蠕蟲病流行於像豬、綿羊、馬、牛、山羊、狗、貓和家禽之類的馴養動物中，並帶來嚴重的經濟問題。在蠕蟲中，描述為線蟲的蟲子組廣泛和經常地嚴重侵害著各種動物。上面所說的侵害動物最普遍的線蟲屬是血矛線蟲屬、毛圓線蟲屬、奧氏屬、細頸線蟲屬、古柏線蟲屬、蛔蟲屬、仰口線蟲屬、結節線蟲屬、夏伯特線蟲屬、鞭蟲屬、圓線蟲屬、毛線線蟲屬、網尾線蟲屬、毛細線蟲屬、異刺線蟲屬、弓蛔蟲屬、蛔蟲屬、尖尾線蟲屬、鉤口線蟲屬、鉤蟲屬、弓蛔線蟲屬和副蛔蟲屬。某些線蟲屬，如細頸線蟲屬、古柏線蟲屬和結節線蟲屬主要侵害腸道，而其他的線蟲屬，如血矛線蟲屬和奧氏屬更主要在胃中流行，而像網尾線蟲屬的其他線蟲屬在肺中發現。這些農藥還用於抗侵害人類的寄生物。最普遍的人的胃腸道寄生物屬是鉤口線蟲屬、板口線蟲屬、蛔蟲屬、圓線蟲、毛線蟲、毛細線蟲屬、鞭蟲屬和蟯蟲屬。其他的在胃腸道外的血液或其他組織和器官中發現的在醫療上很重要的寄生物屬是像吳策線蟲屬、布魯線蟲屬、盤尾屬和非洲絲蟲、龍線屬的filiarial蟲，和腸外期的腸蟲圓線蟲和毛線蟲。這些化合物還對寄生人的節肢動物、咀嚼口器害蟲和其他給人帶來煩惱的雙翅害蟲有效。這些農藥還對像蟑螂、蜚蠊，衣服蛀蟲、衣蛾種，紅緣皮蠹、毛蠹種，和家蠅之類的家庭害蟲有效。
如果需要，本發明的農藥組合物可以用來配製液體藥劑。該藥劑通常是活性組分通常在水中與像膨潤土之類的懸浮劑和潤溼劑或賦形劑一起形成的一種溶液、懸浮液或分散體。通常地，這些藥劑還含有一種消泡劑。
當然，為了得到最好的效果，農藥的最佳使用量將取決於所使用的具體的農藥、待處理動物或植物的種類和寄生感染或侵害的類型和嚴重性。本技術領域的技術人員認為不需做過多實驗就能很快確定使用農藥的最佳量。
下面的實施例說明了本發明製劑的製備方法。給出下面的實施例用於說明本發明，但並不對本發明的範圍和精神作出限制。
具體實施例方式
實施例1下面給出乳油(EC)製劑的代表組成和可溶性顆粒劑(SG)製劑的代表組成emamectin苯甲酸酯乳油製劑組分 商品名％w/wemamectin苯甲酸酯(Technical AI)2.40丁化羥基甲苯 BHT 1.00石蠟油 Semtol 70 6.40POE 30蓖麻油 Witconol 300 18.00多乙氧基醚 Tween 80 18.001-己醇 Epal 654.20通過將所有的組分摻和在一起並攪拌直到溶解製成該乳化組合物。
emamectin苯甲酸酯可溶性顆粒劑製劑組分 商品名 ％w/wemamectin苯甲酸酯 (Technical AI) 5.31聚矽氧烷 Rhodorsil EP 6703 0.10烷基萘磺酸鈉 Sellogen DFL1.00N-甲基N-油醯基牛磺酸鈉Adinol OT-647.50無水乳糖 Direct Tableting Grade 86.09組分 商品名 千克emamectin苯甲酸酯 (Technical AI) 1.078聚矽氧烷 Rhodorsil EP 6703 0.020烷基萘磺酸鈉 Sellogen DFL0.200
N-甲基N-油醯基牛磺酸鈉 Adinol OT-641.500無水乳糖 Direct Tableting Grade 17.207水 (Technical) 2.795按照如下程序以半工業性實驗規模製備5×20千克批的可溶性顆粒劑，得到100千克製劑。該過程的第一步是在60升可攜式摻合機中幹摻和活性組分emamectin苯甲酸酯和賦形劑，接著加入約14％(重量)水。然後將該溼的物質轉移到裝有一個0.8毫米的篩子的籃式壓出機中。在約60℃下在流化床乾燥器上乾燥其擠出物約12分鐘。將顆粒轉移到篩選裝置，在那裡分離出指定範圍4-50篩目以外的顆粒。由於分離了粒度規格以外的產物而發生產出的損失，全部階段的產出是91％。滿足粒度要求的最終產物被批量包裝在10千克的袋子中。
emamectin苯甲酸酯可溶性顆粒劑製劑組分 商品名％w/wemamectin苯甲酸酯 (Technical AI)5.20聚矽氧烷 消泡/Rhodorsil EP-67030.10烷基萘磺酸鈉 Sellogen DFL 1.00N-甲基N-油醯基牛磺酸鈉 Adinol OT-64 7.50乳糖 Lactose DCL 2186.2組分 商品名千克emamectin苯甲酸酯 (Technical AI)5.21聚矽氧烷 消泡/Rhodorsil EP-67030.098烷基萘磺酸鈉 Sellogen DFL 0.984N-甲基N-油醯基牛磺酸鈉 Adinol OT-64 7.38乳糖 Lactose DCL 2184.88水 (Technical) 10.0在更大規模製備8×100千克批的可溶性顆粒劑製劑，得到800千克製劑。該過程的第一步是在一個200升摻合機中幹摻和活性組分emamectin苯甲酸酯和賦形劑5-10分鐘，直到均勻，接著在摻合機中加入約10千克水(10-12.5％)。以單獨噴霧的形式加入水，在加水後接著摻合1分鐘。已確定在大量的製劑製備中，需要更少的水(可能由於乳糖的溼度、混合物溫度的變化或每批容量大小的差異)。然後將溼的物質轉移到一個籃式壓出機中擠壓到一個0.8毫米的篩於，進入流式床乾燥器。每批分成兩小批，並在乾燥單循環中乾燥，在乾燥循環內不需要額外攪拌。在約60℃入口溫度、氣流1米3/分鐘的條件下在流化床乾燥器上乾燥擠出物約12-20分鐘。真空下將顆粒轉移到振動篩選裝置，在那裡分離出指定範圍4-50篩目以外的顆粒。由於分離出粒度規格以外的產物而發生產出損失，因而總產出為約90％。最終的滿足粒度要求的產物被批量包裝。
實施例2emamectin苯甲酸酯可溶性顆粒劑製劑組分 商品名 ％w/wemamectin苯甲酸酯 (Technical AI) 5.5煙狀矽石 Cab-O-Sil M50.75N-甲基N-油醯基牛磺酸鈉Geropon T77 0.75聚矽氧烷 EP 6703 0.1陰離子表面活性劑混合物Witcosperse D60 3.0澱粉 Sta-RX 10.0無水乳糖 Direct Tableting Grade 79.9通過將所有的粉劑摻合在一起製成幹配料可溶性顆粒劑製劑。向幹配料中加入15％水，用帶有0.8毫米篩子的LCI Benchtop擠出機擠壓得到的粉劑，得到溼的顆粒劑，然後在54℃下將該溼顆粒劑乾燥一夜。
在以下描述的對比功效的田間試驗中，可溶性顆粒劑製劑的功效在統計上等於乳化組合物製劑的功效。這兩種製劑都進行了如下所述的急性眼部刺激試驗，發現乳化組合物特別刺激，而可溶性顆粒劑製劑只是溫和刺激。
實施例3emamectin苯甲酸酯可溶性顆粒劑製劑-活性組分百分比的變化


正如在本實施例中證明的，活性組分(emamectin苯甲酸酯)的量不需控制到5％，而且可以大於5％。通過摻合幹的粉劑、加水並用帶有0.8毫米篩子的LCI Benchtop擠出機擠壓得到的粉劑，得到溼的顆粒劑，然後在54℃下將該溼的顆粒劑乾燥一夜，製備各種標明的組合物。當顆粒劑分散在水中時，得到含有emamectin苯甲酸酯的澄清溶液。
實施例4emamectin苯甲酸酯可溶性顆粒劑製劑-填料的變化

正如本實施例所證明的，在實施本發明時可以使用其他水溶性生物衍生填料。通過摻合幹的粉劑、加水，並帶有用0.8毫米篩子的LCI Benchtop擠出機擠壓得到的粉劑，得到溼的顆粒劑，然後在54℃下將溼的顆粒劑乾燥一夜，製備各種組合物。當顆粒劑在水中分散時，得到含有emamectin苯甲酸酯的澄清溶液。
實施例5emaectin苯甲酸酯可溶性顆粒劑製劑-無表面活性劑

正如本實施例所證明的，在實施本發明時使用潤溼劑和/或分散表面活性劑不是必須的。通過摻合幹的粉劑、加水，用帶有0.8毫米篩子的LCIBenchtop擠出機擠壓得到的粉劑，得到溼的顆粒劑，然後在54℃下將溼的顆粒劑乾燥一夜，製備每一種組合物。當顆粒劑在水中分散時，得到含有emamectin苯甲酸酯的澄清溶液。
實施例6emamectin苯甲酸酯可溶性顆粒劑製劑-功效研究當每星期施用藥劑以防治番茄果蟲(Helicoverpa zea)時，比較emamectin苯甲酸酯的5％可溶性顆粒劑(製備如實施例1)的表現與emmectin苯甲酸酯的2％乳油製劑(製備如實施例1)的表現和商品標準γ-三氟氯氰菊酯和順式氰戊菊酯，和蘇雲菌芽孢桿菌的Dipel 2x製劑。當以0.00084克/平方米活性組分(AI)施用時，emamectin苯甲酸酯的兩種製劑是等效的，並在減少由Helicoverpazea引起的果實損傷方面比得上商業化學製品和蘇雲菌芽孢桿菌標準。未處理對照物的果實損傷的總的平均百分比是18.5％，而用emamectin苯甲酸酯的乳油製劑和可溶性顆粒劑處理過的果實損傷的百分比分別是2.0％和0.5％。γ-三氟氯氰菊酯、順式氰戊菊酯和蘇雲菌芽孢桿菌處理後的果實損傷分別平均為1.0％、0.0％和1.5％。
在6月10日在地裡種下移栽『Roma』番茄。每個試驗區是長6.1米(＝9.29038平方米)的一壟(中心間距1.52米)。這些試驗區在這些壟內被至少6英尺的未種植作物的地隔開，並跨壟7.32米。在兩壟之間的中間地帶種單壟甜玉米(『Silver Queen』)。在番茄和甜玉米壟之間的地上使雜草生長，但保持刈草。通過在6月20日以0.056克活性組分/平方米的量以直接噴霧的方法單獨施用Sencor 75 DF，將雜草控制在番茄壟內。從7月1日開始每5天以0.168克活性組分/平方米的量進行代森錳鋅的葉面施用，持續整個收穫期，以防治葉面病害。另外，在7月10、17、24和31日以0.45克/米2的量施用硝酸鈣，以防治花端腐爛。在7月23、30日、8月6和13日進行所有的殺蟲劑葉面施用處理。使用校準過的CO2-動力背負式噴霧器，以0.703kg/m2、0.9354cm3/m2噴霧的量施用。通過3個空心錐形噴嘴(D-3盤，25芯)向壟的每一邊直接噴霧(相當於每壟6個噴嘴)。作為對在附近的黑光誘蟲燈中捕獲Helicoverpazea蛾和番茄葉上出現H.zea卵的反應，在7月23日開始噴霧。實驗處理為1.2％emamectin苯甲酸酯的乳油製劑以0.00084克/平方米活性組分的量施用。
2.5％emamectin苯甲酸酯的可溶性顆粒劑製劑以0.00084克/平方米活性組分的量施用。
3.γ-三氟氯氰菊酯(Karate 1E)以0.00224克/平方米活性組分的量施用。
4.順式氰戊菊酯(Asana XL 0.66 EC)以每平方米0.004克活性組分的量施用。
5.蘇雲菌芽孢桿菌(Dipel 2X)以0.1121克/米2製劑的量施用。
6.未處理對照物。
這些實驗處理以一種隨機化區組試驗設計的方式重複4次。在8月11日確定每個試驗區中果實的果蟲傷害的發生率，這時第一批果實達到了市場成熟，在8月16日再確定一次。在每一個取樣品日，摘下25個任選的成熟果實，並檢查蟲害。有蟲害的果實定級未不可出售，如果存在蟲害，就切開以確定造成傷害的害蟲種類。未受傷害的果實定級為可出售的。在果實中發現的所有害蟲都是H.zea，在所有情況下，果實傷害的特點都是由H.zea帶來的傷害的特點。儘管試驗計劃要求對果實傷害進行三次評估，但第三次評估是不可能的，因為在第一收穫期和第二收穫期之間，南方枯萎病在試驗區中開始迅速蔓延。在進行第二次評估後，已死和將死的植株的數量很快地增加，使得不可能從第三次收穫中得到有意義的數據。在整個6月過度降雨後，7月初南方枯萎病首先出現在分散的植株上。直到8月8日灌溉作物後，才發現該病的少量蔓延。因為在每次收穫時，所有試驗區中的大部分植株顯很健康，並且沒有收穫有病的植株，因此沒有理由懷疑南方枯萎病的發生會損害在這次試驗中產生的數據。
番茄果蟲是這次實驗中唯一的造成傷害的害蟲，並且8月初在南卡來羅納州的Coastal Plain的未處理對照試驗區中的傷害水平是典型的。在8月11日和16日樣品中檢查的未處理對照物中，由H zea造成的全部果實傷害的百分比分別是17％和20％。不幸的是，該實驗沒有繼續進行到8月末，這時番茄果蟲蟲口達到了非常高的水平。在兩個收穫日中，所有處理的受傷害的果實都比未處理檢查明顯少，並且任何試驗處理之間都沒有明顯的差異。與化學標準γ-三氟氯氰菊酯、順式氰戊菊酯以及生物標準和蘇雲菌芽孢桿菌(Dipel 2X)相比，兩種製劑均防治番茄果蟲。
這些結果表明，當各自以0.00084克活性組分/平方米的量按照一個7天計劃施用emamectin苯甲酸酯的乳油製劑和可溶性顆粒劑製劑時，這兩種製劑在防治番茄果蟲方面是等效的。這兩種製劑如同按7天計劃以0.00224克活性組分/平方米的量施用的γ-三氟氯氰菊酯、以每平方米0.004克活性組分的量施用的順式氰戊菊酯和以1.0lb製劑/英畝的量施用的蘇雲菌芽孢桿菌的Dipel 2X製劑一樣有效。
在接下來的功效研究中，在地上施用時，emamectin苯甲酸酯的乳油製劑和可溶性顆粒劑製劑在防治小菜蛾、秋粘蟲和菜心野螟方面的效果相同。
實施例7emamectin苯甲酸酯可溶性顆粒劑製劑-兔的急性眼部刺激研究評估農用農藥emamectin苯甲酸酯的5％可溶性顆粒劑(SG)製劑(製備如實施例1所述)對紐西蘭白化兔的潛在最初眼部刺激。該研究根據標準操作程序(Standard Operating Procedure)進行。在本次研究的試驗小組中使用6隻兔子(3雄和3雌)。在研究的試驗開始，這些動物約15星期大，體重分布在2.85-3.05千克。在研究第0天，100毫克製劑放在左眼的結膜囊中(右眼未處理，用作對照物)。每天觀察所有的動物的死亡和臨床症狀，觀察7天。在給藥前的研究第0天和研究第7天記錄所有的兔子的體重。在處理前、處理後15分鐘和120分鐘和24、48和72小時、4-7天，按照Draize評分系統(J.Pharmacol.Txp.Therap.82377-390(1944))，對所有的兔子做眼睛普查、雙眼的直接瞳孔和角膜反應，並給處理過的眼睛的眼部反應打分。在研究第9天用過量巴比妥類藥物而使所有的兔子安樂死，並不經屍體剖檢而丟棄。除了以下描述的眼部症狀外，體重增加和臨床症狀均與藥物無關。
在15分鐘，注意到在所有兔子的處理過的眼睛中，有非常輕微的結膜發紅、輕微的球結膜水腫(一隻動物)和非常輕微到輕微的排出物。直到120分鐘，觀察到輕微的結膜發紅、輕微的球結膜水腫和輕微的排出物(所有動物)和輕微的結膜炎(6隻中的2隻)。直到24小時，所有以前的眼部反應在嚴重程度上都降低了，並只有輕微的結膜發紅和輕微的虹膜炎(1隻動物)。但是，在2隻動物身上存在非常輕微的角膜混濁(＜1.4角膜表面)。直到48-72小時，所有的眼部反應消退，並且在1隻動物身上只持續著非常輕微的結膜發紅。直到第4-7天，所有兔子的眼睛都正常了。Draize得分值與臨床症狀相關。個體總分非常低，並且沒有超過15(用這種方法可得到的最高分是110)。在整個研究過程中，所有兔子的直接瞳孔反應和角膜反應都很正常。接下來試驗emamectin苯甲酸酯的10％和25％可溶性顆粒劑(SG)製劑，試驗表明10％製劑中度刺激，但25％製劑顯示了劇烈的刺激。
實施例8emamectin苯甲酸酯乳油製劑-兔的急性眼部刺激本研究的目的是確定當向兔眼中滴入一次農用農藥emamectin苯甲酸酯的2％乳油(EC)製劑時，它的眼部刺激能力。
在本次研究中使用一隻約22星期大、重2.76千克的雄性白化兔(NewZealand White)。該動物住在溫控房間中的一個單獨不鏽鋼籠子中。其食物由Purina Certified High Fiber Rabbit Chow構成。任何時候都能得到飲用水。用0.1毫升的苯甲酸emamectin乳油製劑(製備如實施例1)處理該兔，放在其左眼的結膜囊中。給藥後，立即合上處理過的眼睛的眼瞼1秒鐘，然後張開。用右眼作為未處理對照物。
這隻兔子被觀察21天，檢查系統毒性和眼部刺激症狀。對眼部做預先測試，並在對眼部施用製劑後約60分鐘及以後的每一天，除了周末(第5、6、12、13、19、20天)，對眼部做檢查。用Draize Method(J.Pharmacol.Exp.Therap.82377-390(1944))對這些觀察結果打分。預先測試體重，並在第7、14和21天檢查體重。在觀察期末，不需對該兔進行屍體檢剖而丟棄。該製劑沒有在體重上產生任何與處理相關的系統影響或變化。但是，該製劑產生了輕微的、覆蓋整個角膜的混濁、中度發紅和球結膜水腫，並在60分鐘產生了嚴重的排出物。在24小時眼睛惡化，除了以前的症狀，還有角膜感覺缺失，虹膜出現了包括角膜周圍充血的某些充血症狀。眼睛狀況慢慢地改善，從18天到第21天的觀察期末，只發現角膜感覺缺失和非常輕微的、覆蓋整個角膜的混濁。
總之，emamectin苯甲酸酯的乳油製劑對兔眼睛極為刺激。因為在21天後還存在著眼部刺激，沒有用emamectin苯甲酸酯乳油製劑對額外的兔子進行眼部刺激試驗。
實施例9純emamectin苯甲酸酯-兔子的急性眼部刺激研究本研究的目的是確定當向兔子眼中滴入一次純emamectin苯甲酸酯時，它的眼部刺激能力。
在本次研究中使用三隻雄性和三隻雌性25-26星期大、重為3.23-3.66千克的白化兔(紐西蘭白兔)。試驗化合物被研磨成細粉，並將0.1cc(約28毫克)體積的細粉放入每隻兔的左眼結膜囊中。給藥後，立即合上處理過的眼睛的眼瞼1秒鐘以防止物質的損失，然後張開。右眼用作未處理對照物。
在所有的兔眼滴入製劑後1、24、48和72小時，記錄眼部檢查結果，並用Draize Method(J.Pharmacol.Exp.Therap.82377-390(1944))打分。由於劇烈的眼部反應，在72小時觀察後，對3隻兔子進行了安樂死。在滴入製劑後14天內(除了周末)，每天記錄一次留下來的3隻兔子的得分。
發現試驗化合物純emamectin苯甲酸酯對兔眼具有嚴重的刺激性。在1小時4隻兔眼有虹膜充血。所有的眼睛均有角膜感覺缺失和結膜刺激。後者包括中度發紅、輕微或中度球結膜水腫和有嚴重的無色排出物。接著，症狀的嚴重性普通增加。在24小時，又有一隻兔子虹膜充血。另一隻兔子有非常輕微的、覆蓋少於1/4角膜表面的角膜混濁。沒有發現其他混濁。在先安樂死的3隻兔子身上，球結膜水腫變得嚴重起來，並妨礙觀察某些其他症狀。在發紅的地方也變得嚴重起來，並且排出物大多含有白色黏液樣物質。一隻眼睛不能對光作出反應(沒有眨眼反應)。這3隻兔的眼睛大多在72小時內保持不變。在24小時，3隻留下來的兔子的眼睛還是存在角膜感覺缺失，嚴重發紅，球結膜水腫沒有超過中度，在兩隻眼中白色黏液樣物質出現在排出物中。沒有白色黏液樣排出物的兔子的眼睛在48小時和14天觀察期的其餘時間內正常。其他兩隻眼睛的症狀在48小時普遍保持不變，但接下來惡化。角膜感覺缺失持續72小時。在第8、9和10天，一隻眼睛有不正常的紅點，它好象是在虹膜中。但是，由於找到瞬膜的位置而難以給紅點定位。直到第13天眼睛顯得正常。在第13天和14天，除了某些輕微的白色黏液樣排出物，留下來的兔子的眼睛顯得正常。在早先安樂死的兔子身上發生某些體重減輕(少於7％)，除此之外體重增加好象不受給藥的影響。
總之，純emamectin苯甲酸酯本身是嚴重的、不可挽回的眼部刺激物。
表1FIFRA毒性標準及種類FIFRA種類


注意到，必須在產品標籤上做出的適當水平的預防說明需要進行兔眼部刺激研究。為了提供信息，表1列出了危險研究類型、產品標籤上的適當信號詞和FIFRA種類(參見Federal Insecticide，Fungicide，andRodenticdie Act(Labeling Requirements For Pesticides and Devices，Fed.Reg.，pp.37960-37995，Sept.26，1984)；40 C.F.R. §156.10)。
在FIFRA指導原則下，產品標籤上的預防說明的信號詞由所進行的任何急性危險源研究的最嚴重結果確定。最高種類(種類I，「危險」)的產品顯示出對使用者的增加的危險，並且在某些情況下被EPA控制為「限制使用農藥」。
因為2％emamectin苯甲酸酯乳油製劑的眼部刺激研究顯示了21天後持續眼部刺激的證據，因而認為該製劑是嚴重刺激物，並定位為種類I(「危險」)。類似地，活性組分本身(純emamectin苯甲酸酯)也是眼部刺激研究中的嚴重刺激物。但是，令人驚奇的是，5％emamectin苯甲酸酯的可溶性顆粒劑製劑的眼部刺激研究顯示，在7天內眼部刺激消失，該製劑只是一種溫和的刺激物。因此，emamectin苯甲酸酯的可溶性顆粒劑製劑可被定位為種類III(「注意」)。這樣的結果是本發明固有優點的典型事例。
儘管以上通過一些具體實施方案對本發明進行了介紹和描述，但本領域技術人員可以理解，可以在本發明的精神和範圍之內，對其中的方法和步驟進行調整、改變、修改、替換、刪除或增加。例如，有效濃度而不是如上所述的特定濃度作為改變本發明製劑施用的結果是可行的。同樣地，觀察到的具體生物反應可以根據並取決於選擇的特別的活性化合物或是否有其他藥物載體，以及製劑的具體類型和採用的給藥方式而變化，並且在結果中這樣的期望的變化或差異被認為與本發明的目的和實施是相符的。因此，以下的權利要求的範圍試圖用於限制本發明，並且這些權利要求被說明得既範圍寬又合理。
權利要求
1.一種水溶性顆粒形式的農藥組合物，其含有0.1-60％重量emamectin苯甲酸酯；40-99.9％重量乳糖；0-25％重量N-甲基N-油醯基牛磺酸鈉；0-10％重量烷基萘磺酸鈉；和0-3％重量聚有機矽氧烷，其中emamectin苯甲酸酯、乳糖、N-甲基N-油醯基牛磺酸鈉、烷基萘磺酸鈉和聚有機矽氧烷的比例之和不大於100％重量。
2.權利要求1所述的農藥組合物，其包含1-50％重量emamectin苯甲酸酯；40-99％重量乳糖；0-10％重量N-甲基N-油醯基牛磺酸鈉；0-2％重量烷基萘磺酸鈉；和0-1％重量聚有機矽氧烷，其中emamectin苯甲酸酯、乳糖、N-甲基N-油醯基牛磺酸鈉、烷基萘磺酸鈉和聚有機矽氧烷的比例之和不大於100％重量。
3.權利要求1所述的農藥組合物，其包含約5％重量emamectin苯甲酸酯；約86％重量乳糖；約7.5％重量N-甲基N-油醯基牛磺酸鈉；約1％重量烷基萘磺酸鈉；和0.1％重量聚有機矽氧烷。
4.一種水溶性顆粒形式的農藥組合物，其含有0.1-60％重量emamectin苯甲酸酯；40-99.9％重量水溶性填料，其中該水溶性填料選自乳糖、蔗糖和葡萄糖；0-25％重量N-甲基N-油醯基牛磺酸鈉；0-10％重量烷基萘磺酸鈉；和0-3％重量聚有機矽氧烷，其中emamectin苯甲酸酯、乳糖、N-甲基N-油醯基牛磺酸鈉、烷基萘磺酸鈉和聚有機矽氧烷的比例之和不大於100％重量。
5.權利要求4所述的農藥組合物，其包含1-50％重量emamectin苯甲酸酯；40-99％重量水溶性填料，其中該水溶性填料選自乳糖、蔗糖和葡萄糖；0-10％重量N-甲基N-油醯基牛磺酸鈉；0-2％重量烷基萘磺酸鈉；和0-1％重量聚有機矽氧烷，其中emamectin苯甲酸酯、乳糖、N-甲基N-油醯基牛磺酸鈉、烷基萘磺酸鈉和聚有機矽氧烷的比例之和不大於100％重量。
6.一種防治農業害蟲的方法，它包括向受到這樣的農業害蟲侵害的地區施用有效量的權利要求1的農藥組合物在包括水的溶劑中形成的溶液。
7.一種防止或處理植株或植物產品受到害蟲侵害的方法，它包括向植株或植物產品施用有效量的權利要求1的農藥組合物在包括水的溶劑中形成的溶液。
8.一種防治農業害蟲的方法，它包括向受到這樣的農業害蟲侵害的地區施用有效量的權利要求3的農藥組合物在包括水的溶劑中形成的溶液。
9.一種防止或處理植株或植物產品受到害蟲侵害的方法，它包括向植株或植物產品施用有效量的權利要求3的農藥組合物在包括水的溶劑中形成的溶液。
10.一種防治農業害蟲的方法，它包括向受到這樣的農業害蟲侵害的地區施用有效量的權利要求4的農藥組合物在包括水的溶劑中形成的溶液。
11.一種防止或處理植株或植物產品受到害蟲侵害的方法，它包括向植株或植物產品施用有效量的權利要求4的農藥組合物在包括水的溶劑中形成的溶液。
全文摘要
本發明涉及一種水溶性農藥的農藥組合物，及其製備方法。更具體地，本發明涉及一種含有一種水溶性農藥和一種水溶性填料的可溶性顆粒劑(SG)農藥製劑。本發明提供了一種與相應的液體製劑等效的農藥製劑，但它改善了使用者的安全，例如具有更低的眼睛刺激。
文檔編號A01N43/90GK1915016SQ20061015170
公開日2007年2月21日 申請日期1996年11月4日 優先權日1995年11月8日
發明者R·D·萊斯科達, P·K·莫克爾吉, R·F·彼德索 申請人:麥克公司