前列腺素f型衍生物的製造方法及新穎中間體的製作方法
2024-03-27 03:15:05
專利名稱：前列腺素f型衍生物的製造方法及新穎中間體的製作方法
技術領域：
本發明是關於一種前列腺素F型衍生物的製造方法，本發明亦有關一種可供製備前列腺素F型衍生物的新穎中間體。
背景技術：
前列腺素F型衍生物在臨床上適合用來治療青光眼或其他原因的眼內高壓，青光眼是指眼內壓力間斷或持續升高的一種眼疾，持續的高眼壓可以給眼球各部分組織和視功能帶來損害，如不及時治療，會令視覺神經受到損害，跟著導致視力衰退、視野縮窄，嚴重者，甚至會失去視力。目前青光眼是導致人類失明的三大致盲眼病之一。前列腺素衍生物對青光眼或其他原因的眼內高壓的治療，有極佳療效，故前列腺素衍生物的使用及其製造方法已成為許多化學及醫藥學家的關注的焦點，例如美國專利第4599353號，歐洲專利第364417號，第495069號，第544899號，PCT專利申請公開號碼WO95/11003，WO01/055101，WO01/087816，WO02/096868，WO02/096898，WO03/008368等。
發明內容
本發明的目的在於提供一種新穎的前列腺素F型衍生物的製造方法。
本發明亦提供一種新穎中間體，可以供製備前列腺素F型衍生物。
本發明是關於一種如下式(I)化合物前列腺素F型衍生物的製造方法，其特徵在於 其中R為氫、或C1-C5烷基；X為C1-C6烷基、具有0至3個取代基的苯基、噻唑、咪唑、吡咯啶、噻吩、或 唑，其中該苯基上的取代基是選自包括C1-C5烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、C1-C3脂肪族醯胺基、硝基、滷素原子、或苯基；其是經由如下式(II)化合物進行合成反應， 其中X定義如前所述；
R』為具有0至3個取代基的C6-C10芳基，其中該C6-C10芳基上的取代基是選自包括滷素、C1-C6烷基、或C6-C10芳基；A為碳原子上接羰基或氫氧基； 部分表示雙鍵或參鍵結構，若為雙鍵結構時，則包含反式及順式結構。
其中該式(II)化合物為如下的式(II-a)化合物 其中R』、X及 的定義如權利要求1項所述。
其中該式(II)化合物為如下的式(II-b)化合物 其中R』、X及 的定義如權利要求1項所述。
其中該合成反應包含如下步驟(a)將一種如下式已保護的科瑞醛
Protected-Coreyaldehyde其中，R』定義如權利要求1所述；使與一種如下式膦酸化合物 Phosphonatecompound其中，R″為C1-C6烷基；X及 定義如權利要求1所述；進行反應，生成如下式(II-a)化合物 其中，R』、X及 的定義如權利要求1所述；以及(b)還原化合物(II-a)側鏈上的羰基，生成如下式(II-b)化合物 其中，R』、X及 的定義如權利要求1所述。
其中該合成步驟還進一步包含(c)分離式(II-b)化合物，收集獲得如下式(S)-(II-b)化合物， 其中，R』、X及 的定義如權利要求1所述；(d)氫化(S)-(II-b)化合物，可得側鏈完全飽和如下式(III)化合物，
其中，R』及X定義如權利要求1所述；(e)將式(III)化合物進行去保護反應，可得如下式(IV)化合物， 其中，X定義如權利要求1所述；以及(f)將式(IV)化合物與保護試劑進行反應，可得如下式(V)化合物， 其中，P1為保護基，該保護基是為選自包括雙三甲基甲矽脲基、三甲基矽基、三乙基矽基、第四丁基二甲基矽基、氯第四丁基二苯基矽基、苯基二甲基矽基，或四氫化哌喃基；X定義如權利要求1所述；(g)將式(V)化合物進行還原反應，可得如下式(VI)化合物， 其中，P1定義如前所述；X定義如權利要求1所述；(h)將式(VI)化合物與如下式化合物 其中，Ra為C1-C6烷基，或C6-C10芳基；Y為氟、氯、溴，或碘；進行反應，可生成如下式(VII)化合物， 其中，X及P1的定義如前式(V)化合物所述；(i)將式(VII)化合物與如下式化合物
R-Z其中，R的定義如權利要求1所述；Z為滷素、硫酸根、甲磺醯基，或甲苯磺醯基；進行酯化反應，可生成如下式(VIII)化合物， 其中，P1定義如前所述；(j)將式(VIII)化合物進行去保護反應，可生成式(I)化合物。其中該合成步驟還進一步包含(c)分離式(II-b)化合物，收集獲得如下式(S)-(II-b)化合物， 其中，R』、X及 的定義如權利要求1所述；(k)將化合物(S)-(II-b)進行去保護反應，可得如下式(S)-(II-c)化合物，
其中，X及 定義如權利要求1所述；(d)』將化合物(S)-(II-c)進行氫化反應，可得如下式(IV)化合物， 其中，X定義如權利要求1所述；(f)將化合物(IV)與保護試劑進行反應，可得如下式(V)化合物， 其中，P1定義如權利要求5所述；X定義如權利要求1所述；
(g)將式(V)化合物進行還原反應，可得如下式(VI)化合物， 其中，X及P1的定義如前式(V)化合物所述；(h)將式(VI)化合物與如下式化合物 其中，Ra為C1-C6烷基，或C6-C10芳基；Y為氟、氯、溴，或碘；進行反應，可生成如下式(VII)化合物， 其中，P1定義如前式(V)化合物所述；(i)將式(VII)化合物與如下式化合物R-Z
其中，R的定義如權利要求1所述；Z為滷素、硫酸根、甲磺醯基，或甲苯磺醯基；進行酯化反應，可生成如下式(VIII)化合物， 其中，X及P1的定義如前式(V)化合物所述；R的定義如前式(I)化合物所述；(j)將式(VIII)化合物進行去保護反應，可生成式(I)化合物。
其中R』為C6-C10芳基。
其中R』為具有1至3個取代基的C6-C10芳基，且該C6-C10芳基上的取代基是選自包括滷素或苯基。
其中R』為苯基。
其中X為具有0至3個取代基的苯基，且該苯基上的取代基是選自包括C1-C5烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、C1-C3脂肪族醯胺基、硝基、滷素原子、或苯基。
其中X為苯基。
其中該式(II)化合物為
其中該式(II)化合物為
其中該(S)-(II-b)化合物為 其中該(S)-(II-b)化合物為
其中R為異丙基。
其中該式(I)化合物為如下式化合物 本發明一種如下式(II)的化合物，其特徵在於 其中X為C1-C6烷基、具有0至3個取代基的苯基、噻唑、咪唑、吡咯啶、噻吩、或 唑，其中該苯基上的取代基是選自包括C1-C5烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、C1-C3脂肪族醯胺基、硝基、滷素原子、或苯基；R』為具有0至3個取代基的C6-C10芳基，其中該C6-C10芳基上的取代基是選自包括滷素、C1-C6烷基、或C6-C10芳基；A為碳原子上接羰基或氫氧基； 部分表示雙鍵或參鍵結構，若為雙鍵結構時，則包含反式及順式結構。
其中該化合物為如下式(II-a) 其中R』、X及 的定義如權利要求18所述。
其中該化合物為如下式(II-b) 其中R』、X及 的定義如權利要求18項所述。
其中該化合物為如下式(S)-(II-b)化合物，
其中，R』、X及 的定義如權利要求20項所述。
其中該化合物為如下式(R)-(II-b)化合物， 其中，R』、X及 的定義如權利要求20所述。
其中R』為C6-C10芳基。
其中R』為其中R』為具有1至3個取代基的C6-C10芳基，且該C6-C10芳基上的取代基是選自包括滷素或苯基。
其中R』為苯基。
其中其中X為具有0至3個取代基的苯基，且該苯基上的取代基是選自包括C1-C5烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、C1-C3脂肪族醯胺基、硝基、滷素原子、或苯基。
其中X為苯基。
其中該化合物為
其中該化合物為 其中該化合物為 其中該化合物為
本發明一種如下式(S)-(II-c)的化合物，其特徵在於 其中X為C1-C6烷基、具有0至3個取代基的苯基、噻唑、咪唑、吡咯啶、噻吩、或 唑，其中該苯基上的取代基是選自包括C1-C5烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、C1-C3脂肪族醯胺基、硝基、滷素原子、或苯基； 部分表示雙鍵或參鍵結構，若為雙鍵結構時，則包含反式及順式結構。
其中X為具有0至3個取代基的苯基，且該苯基上的取代基是選自包括C1-C5烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、C1-C3脂肪族醯胺基、硝基、滷素原子、或苯基。
其中該化合物為
具體實施方式
本發明是關於一種如下式(I)化合物前列腺素F型衍生物的製造方法 其中，R為H，或C1-C5烷基；X為(i)C1-C6烷基，或(ii)環狀結構，例如苯基、至少含一個取代基的苯基，取代基可以選自C1-C5烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、C1-C3脂肪族醯胺基、硝基、滷素原子、或苯基，或是一種芳香族雜環化合物上具5-6環原子，例如噻唑(thiazol)、咪唑(imidazole)、吡咯啶(pyrrolidine)、噻吩(thiophene)、或 唑(oxazole)； 部分表示雙鍵或參鍵結構，若為雙鍵結構時，則包含反式及順式結構；是經由如下式(II)新穎中間體，
其中，R』、X及 定義如前所述；A為碳原子上接羰基或氫氧基；進行反應合成，當A為碳原子上接羰基，新穎中間體如下式(II-a)， 其中，R』、X及 定義如前所述；當A為碳原子上接氫氧基，新穎中間體如下式(II-b)， 其中，R』、X及 定義如前所述；本發明較具體的式(I)化合物合成製程，如下列反應流程一。
反應流程一
本發明中，關於如下式(II-a)化合物， 其中，R』為C6-C10芳基(aryl)，其中芳基可以是不被取代的或是被1至3個獨立的取代基取代，取代基可以選自(i)滷素、(ii)C6-C10烷基，或(iii)未取代的C6-C10的芳基；X及 定義如前所述；製備舉例如反應流程一的步驟(a)，包含將已保護的科瑞醛(Protected-Coreyaldehyde) Protected-Coreyaldehyde其中R』定義如前所述；與如下式膦酸(phosphonate)化合物 LAPS
其中R″為C1-C6烷基；X及 定義如前所述；進行反應(例如威悌反應；Wittig Reaction)生成式(II-a)化合物。
製備過程是將已保護的科瑞醛(Protected-Corey aldehyde)及膦酸(phosphonate)化合物於有機溶劑中，加入礆性試劑後，進行反應(例如威悌反應；Wittig Reaction)，形成式(II-a)化合物。
其中，有機溶劑是指一般常用的高極性、中極性或含氯溶劑，舉例如四氫呋喃(THF)、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷，或酯類溶劑，其中較佳的是四氫呋喃(THF)，或甲苯，最佳的是四氫呋喃(THF)。
反應中加入的礆性試劑泛指有機礆或無機礆，舉例如三乙基胺(triethylamine)、二異丙基乙基胺(diisopropylethylamine)、二氮雜雙環十一碳烯(1，8-diazabicyclo(5.4.0)undec-7-ene；DBU)、氫化鈉(NaH)，或碳酸鉀(potassium carbonate；K2CO3)等，其中較佳的是三乙基胺、二異丙基乙基胺、二氮雜雙環十一碳烯或氫化鈉，最佳的是三乙基胺，或二異丙基乙基胺。
反應溫度一般可以在-20至40℃的溫度範圍下進行，較佳的溫度範圍是在-10-30℃。
本發明中，關於化合物式(II-b)
其中，R』、X及 定義如前所述；製備舉例如反應流程一的步驟(b)，包含將式(II-a)化合物 其中，R』、X及定義如前所述；側鏈上的羰基進行還原反應。
製備過程是將式(II-a)化合物以適當的還原試劑進行還原反應，其中還原試劑泛指一般還原酮基為醇基的試劑，舉例如硼烷-二甲基硫化複合物(borane-dimethylsulfide complex；Corey-catalyst)、氫化鋰鋁(lithium alummin hydride；LAH)、硼氫化鈉(sodium borohydride；NaBH4)、三-第二丁基硼氫化鋰(lithium tri-sec-butylborohydride)，或聯萘酚.-乙醇-氫化鋰鋁複合物(binaphthol-EtOH-LAH complex；Nouryi-Catalyst)等，其中較佳的是氫化鋰鋁，或聯萘.酚-乙醇-氫化鋰鋁複合物(Nouryi-Catalyst)。
反應溫度主要是依照所選用的還原試劑而改變，可以從30至-100℃，舉例如使用氫化鋰鋁(LAH)時，溫度為-60至-70℃，使用硼氫化鈉(NaBH4)時，溫度為30至0℃。
本發明中，式(II-a)化合物進行還原反應後所得的消旋化合物式(II-b)化合物，進行如反應流程一的步驟(c)的分離，可收集獲得單一旋光性的(S)-(II-b)及(R)-(II-b)化合物，如下式(S)-(II-b)及(R)-(II-b)
其中，R』、X及 定義如前所述；分離過程是將式(II-b)化合物以管柱層析法作分離，管柱中所使用的填充物，舉例如矽膠(Silica gel)，或三氧化二鋁(Aluminum oxide)，均可進行分離。
分離步驟所使用的衝提液，則可使用一般極性有機溶劑系統，舉例如酯類、醚類、醇類、烷類溶劑等，或其混合溶液，其中較佳的是乙酸乙酯、乙醚、異丙醇、己烷，更烷，或其混合溶液。
本發明反應所得的化合物(S)-(II-b) 其中，R』、X及 定義如前所述；可繼續進行舉例如反應流程一的步驟(d)的反應，包含將化合物(S)-(II-b)於有機溶劑中，加入金屬觸媒與氫氣，進行氫化反應，生成如下式(III)化合物
其中，R』及X定義如前所述；反應中所使用的有機溶劑，舉例如甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃(THF)，或甲苯等，其中較佳的是甲醇、四氫呋喃(THF)，或乙酸乙酯，最佳的是甲醇。
氫化反應步驟中所使用金屬觸媒可舉例如雷尼鎳(Raney Ni)、銠(Rh)、釕(Ru)、銥(Ir)、鉑(Pt)、鈀(Pd)，其中較佳的是鉑、鈀，最佳的是鈀。
本發明製造方法氫化反應，反應溫度由0℃至40℃均可適用，主要是依所選用的有機溶劑而定；反應時間沒有太大限制，較佳的反應時間為1至2小時。
上述發明反應所得的式(III)化合物，可繼續進行舉例如反應流程一的步驟(e)的反應，包含將化合物式(III)， 其中，R』及X定義如前所述；於有機溶劑中，加入礆性試劑，進行去保護反應，生成如下式(IV)化合物
其中，X定義如前所述；反應中所使用的有機溶劑，舉例如甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃(THF)，或甲苯等，其中較佳的是甲醇、乙醇，或異丙醇，最佳的是甲醇。
上述去保護反應中所選用的礆性試劑，會將-COR』去保護而形成氫氧基(hydroxyl group)，舉例如，碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋰、氫氧化鈉，或氫氧化鉀等，其中較佳的是碳酸鉀，或氫氧化鉀，最佳的是氫氧化鉀。
反應溫度從30至-5℃均可，視所選用的礆性試劑而定。
本發明反應中，要獲得式(IV)化合物，亦可選擇其它路徑合成獲得，舉例如反應流程一的步驟(k)的反應，包含將式(S)-(II-b)化合物於有機溶劑中，加入礆性試劑，進行去保護反應，生成如下式(S)-(II-c)化合物 其中，X及 定義如前所述；去保護反應中所使用的有機溶劑、礆性試劑及反應溫度等條件，同反應流程一的步驟(e)去保護反應的範圍；再將式(S)-(II-c)化合物繼續進行舉例如反應流程一的步驟(d)』的反應，包含將化合物式(S)-(II-c)於有機溶劑中，加入金屬觸媒與氫氣，進行氫化反應，可生成式(IV)化合物；氫化反應中所使用的有機溶劑、金屬觸媒及反應溫度等條件，同反應流程一的步驟(d)氫化反應的範圍；本發明反應所得的式(IV)化合物，可繼續進行舉例如反應流程一的步驟(f)的反應，包含將式(IV)化合物 其中，X定義如前所述；於有機溶劑中，進行酸性條件保護反應或是礆性條件保護反應，反應過程是加入酸性或礆性催化劑後，再加入保護試劑，生成如下式(v)化合物 其中，P1為保護基，舉例如雙三甲基甲矽脲基、三甲基矽基、三乙基矽基、第四丁基二甲基矽基、氯第四丁基二苯基矽基、苯基二甲基矽基，或四氫化哌喃基(tetrahydropyranyl；THP)；X定義如前所述；反應中，有機溶劑是指一般常用的極性溶劑，舉例如四氫呋喃(THF)、二甲基醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、甲苯、乙醚、二氯甲烷(dichloromethane)，或二氯乙烷(dichloroethane)等，其中以四氫呋喃(THF)、二甲基醯胺、甲苯，或乙醚等中高極性溶劑較佳。
催化試劑是指一般有機礆及有機酸，舉例如三乙基胺(triethylamine)、二異丙基乙基胺(diisopropylethylamine)、對-甲苯磺酸吡啶(pyridinium p-toluenesulfonate；PPTS)、對-甲苯磺酸(p-Toluene sulfonic acid；PTSA)，或二氮雜雙環十一碳烯(1，8-diazabicyclo(5.4.0)undec-7-ene；DBU)等，其中較佳的是三乙基胺，對-甲苯磺酸吡啶(PPTS)或對-甲苯磺酸(PTSA)。
反應中所使用的保護試劑，舉例如雙三甲基甲矽脲(N，N』-Bis(trimethylsilyl)urea)、氯三甲基矽(trimethylsilyl chloride)、氯三乙基矽(triethylsilyl chloride)、氯第四丁基二甲基矽(tert-butyldimethylsilyl chloride)、氯第四丁基二苯基矽(t-butyldiphenylsilyl)、氯苯基二甲基矽(phenyldimethylsilylchloride)，或二氫化哌喃(dihydropyran；DHP)，其中較佳的是氯三甲基矽、氯三乙基矽，或二氫化哌喃(DHP)。
反應溫度從30~-10℃，較佳的反應溫度是在0~-5℃。
本發明反應所得的式(V)化合物，可繼續進行舉例如流程步驟(g)的反應，包含將式(V)化合物
其中，X及P1的定義如前所述；於有機溶劑中，於低溫下加入還原試劑進行還原反應，將內酯羰基(lactone oxo group)還原為內酯醇基(lactol group)，生成如下式(VI)化合物 其中，P1及X的定義如前所述；反應中，有機溶劑是指一般常用的極性溶劑，舉例如四氫呋喃(THF)、甲苯、乙醚、二氯甲烷，或二氯乙烷等，其中較佳的是四氫呋喃、甲苯，或乙醚，最佳的是四氫呋喃，或甲苯。
還原試劑舉例如二異丁基氫化鋁(di-iso-butylaluminium hydride；DIBAL-H)。反應溫度從-60~-80℃，較佳的反應溫度是在-60~-70℃。如將式(VI)化合物與如下式(α)化合物
其中，Ra為C1-C6烷基，或C6-C10芳基(aryl)；Y為氟、氯、溴，或碘；繼續進行如反應流程一的步驟(h)的進行反應(例如威悌反應；WittigReaction)則可生成如下式(VII)化合物， 其中，X及P1的定義如前所述；並進一步以常見的酯化反應，將式(VII)化合物的羧基(Carboxylic acid)反應為酯基，例如將式(VII)化合物與如下式(β)化合物R-Z (β)其中，R的定義如前所述；Z為滷素(halogen)、硫酸根(sulphate)、甲磺醯基(mesyl)，或甲苯磺醯基(tosyl)；生成如下式(VIII)化合物，
其中，X、R及P1的定義如前所述；在酸性條件下，將式(VIII)化合物進行去保護反應，即可得到粗產物式(I)化合物，粗產物式(I)化合物經一般常用的管柱層析純化處理後，則得到如式(I)的前列腺素F型衍生物。
利用本發明製程所得的式(V)/式(VI)化合物，為一種已知前列腺素衍生物中間體，可以利用歐洲專利第495069號，或中國藥物化學雜誌，1998年9月，第8卷，第3期，213-217頁Zhongguo Yaowu Huaxue Zazhi(1998)，8(3)，213-217等專利文獻所提供合成前列腺素衍生物的方法，進一步合成如下式(I)前列腺素衍生物 其中，X及R的定義如前所述；上述專利文獻中所提相關前列腺素衍生物合成路徑，如下列反應流程二反應流程二
其中，P為保護基團；本發明中最大特徵，在於提供製備前列腺素F型衍生物的新穎中間體，其中新穎中間體包含化合物式(II-a) 其中，R』為C6-C10芳基(aryl)，其中芳基可以是不被取代的或是被1至3個獨立的取代基取代，取代基可以選自(i)滷素、(ii)C1-C6烷基，或(iii)未取代的C6-C10的芳基；X為(i)C1-C6烷基，或(ii)環狀結構，例如苯基、至少含一個取代基的苯基，取代基可以選自C1-C5烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、C1-C3脂肪族醯胺基、硝基、滷素原子、或苯基，或是一種芳香族雜環化合物上具5-6環原子，例如噻唑(thiazol)、咪唑(imidazole)、吡咯啶(pyrrolidine)、噻吩(thiophene)、或 唑(oxazole)； 部分表示雙鍵或參鍵結構，若為雙鍵結構時，則包含反式及順式結構；化合物式(II-b)
其中，R』、X及 的定義如前所述；化合物式(S)-(II-b) 其中，R』、X及 的定義如前所述；化合物式(R)-(II-b) 其中，R』、X及 定義如前所述；化合物式(S)-(II-c)
其中，X及 定義如前所述；為方便更進一步說明起見，將列舉以下實施例做更具體的說明。
本發明接著將參考以下各實施例做更詳盡的說明，唯非用以限制本發明的範圍，任何熟悉此項技藝的人士可輕易達成的修飾及改變，均涵蓋在本範圍之內。除非特別說明，實施例中所使用的百分比皆以重量為單位，溫度以攝氏溫度℃為單位。
實施例1 將化合物(IX-1)1.65g，及THF 25ml加入100ml三頸反應瓶後，降溫至0~5℃，然後滴加化合物(X-1)的THF溶液(1.7g(X-1)化合物溶於12.5ml THF中)攪拌30分鐘後，開始滴加三乙基胺(TEA)的THF溶液(0.67gTEA溶於10ml THF中)，加完後，攪拌1.0小時，並以薄層分析片(TLC片)檢測，待TLC片檢測反應完全後，將反應混合物以G3濾板過濾，所得濾液經減壓濃縮後得黃色油狀物2.0g，將黃色油狀物以管柱層析純化後得化合物(II-a-1)1.0g。
1H NMR(CDCl3)
δ8.12-7.92(d，2H)，7.78-7.32(m，9H)，6.98-6.82(d，2H)，6.68-6.55(d，1H)，5.42-5.30(q，1H)，5.19-5.08(m，1H)，3.05-2.82(m，3H)，2.73-2.42(m，2H)，2.36-2.25(dd，1H)13C NMR(CDCl3)δ188.22，176.01，165.90，144.06，143.60，134.20，133.28，130.58，130.06，129.84，129.47，129.07，128.78，128.36，128.26，128.22，124.71，83.21，78.57，54.13，42.52，37.66，34.78MSm/z＝403(M+H)，m/z＝425(M+Na)實施例2 50ml三頸反應瓶加入四氫鋁鋰(LiAlH4)1.37ml(1.37mmole)後降溫至0~5℃，將0.057g乙醇(EtOH)溶於5ml THF後，滴加至反應瓶內，攪拌0.5小時，再將(S)-(-)-雙萘酚((S)-(-)-Binaphthol)0.36g溶解於5mlTHF後，滴加至反應瓶內攪拌，將反應瓶溫度溫度降至-70~-80℃後，滴加化合物(II-a-1)的THF溶液(化合物(II-a-1)0.5g溶於5ml THF中)，滴加完後反應2小時，加入乙酸乙酯(EA)10ml後，再加入氯化銨(NH4Cl)飽和水溶液10ml，以乙酸乙酯50ml萃取，並取上層液，濃縮得0.2g油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ7.90-8.2(m，2H)，7.59-7.43(m，1H)，7.42-7.37(m，2H)，7.18-7.36(m，5H)，6.60-6.51(d，1H)，6.20-6.05(dd，1H)，5.82-5.60(m，2H)，5.35-5.20(q，1H)，5.09-4.98(m，1H)，4.82-4.72(t，1H)，2.93-2.72(m，3H)，2.65-2.43(m，2H)，2.15-2.30(dd，1H)13C NMR(CDCl3)δ176.4，166.02，136.22，134.23，133.29，131.13，129.97，129.59，129.44，128.93，128.54，128.48，127.88，126.49，83.25，79.01，72.75MSm/z＝427(M+Na)實施例3 管柱(Column)直徑40mm，長度7.5cm填充物矽膠(Silica gel)(200-230mesh)
流速18ml/min收集每20ml收集一瓶將1.3g化合物(II-b-1)溶於1ml乙酸乙酯(EA)中，填置入管柱內(loading至管柱)，以EA/Hexane1/1為充提液，每20ml收集至一支試管(tube)中，以TLC片檢測結果，分別收集Rf＝0.35及Rf＝0.30的二個化合物，利用核磁共振儀(NMR)及液相色層分析儀(HPLC)進行化合物分析，分析結果如下1.化合物(S)-(II-b-1)(1)HPLC結果(S)-(II-b-1)/(R)-(I-b-1)＝99.73/0.27(area％)(2)1H NMR(CDCl3)δ8.06-7.93(d，2H)，7.60-7.52(t，1H)，7.50-7.38(t，2H)，7.37-7.21(m，5H)，6.61-6.50(d，1H)，6.20-6.05(dd，1H)，5.82-5.62(m，2H)，5.31-5.20(q，1H)，5.12-5.00(t，1H)，4.82-4.75(t，1H)，2.90-2.72(m，3H)，2.65-2.45(m，2H)，2.30-2.19(dd，1H)13C NMR(CDCl3)δ176.39，166.03，136.22，134.23，133.29，131.13，129.97，129.59，129.44，128.93，128.54，128.48，127.88，126.49，83.26，79.03，72.71，54.06，42.61，37.52，34.91(3)[α]25＝-86.94(C＝1.0g/100ml，乙腈(Acetonitrile))2.化合物(R)-(II-b-1)(1)HPLC結果
(R)-(II-b-1)/(S)-(II-b-1)＝98.76/1.24(area％)(2)1H NMR(CDCl3)δ8.06-7.93(d，2H)，7.60-7.52(t，1H)，7.50-7.38(t，2H)，6.60-6.50(d，1H)，6.20-6.10(dd，1H)，5.80-5.60(m，2H)，5.30-5.20(q，1H)，5.12-5.00(t，1H)，4.82-4.70(t，1H)，2.90-2.70(m，3H)，2.68-2.45(m，2H)，2.30-2.18(dd，1H)13C NMR(CDCl3)δ176.49，166.00，136.24，134.21，133.26，130.78，130.07，129.55，129.38，129.00，128.49，128.43，127.79，126.45，83.29，79.01，72.75，54.04，42.51，37.45，34.90(3)[α]25＝-66.16(C＝1.0g/100ml，乙腈(Acetonitrile))實施例4 將化合物(S)-(II-b-1)0.2g，Pd/C 0.01g，及10ml甲醇加入25ml三頸反應瓶中，攪拌10分鐘後，在室溫下將反應瓶中充填氫氣，充填氫氣後，攪拌1.5小時，並以核磁共振儀(NMR)檢測反應，待反應完全後，以硅藻土(celite)5g將固體過濾，所得濾液經減壓濃縮後，得淡黃色油狀物0.17g。
1H NMR(CDCl3)δ8.10-7.90(d，2H)，7.60-7.52(t，1H)，7.52-7.39(t，2H)，7.37-7.19(m，5H)，5.29-5.20(m，1H)，5.16-5.04(m，1H)，3.72-3.57(m，1H)實施例5 50ml三頸反應瓶中，加入化合物(S)-(II-b-1)0.14g、甲醇10ml及氫化鉀0.016g，於室溫下攪拌2小時後，以TLC片檢測反應，待反應完全後，加入氯化銨水溶液9ml及乙酸乙酯60ml進行萃取，靜置分層後，取上層液，加入硫酸鈉4g除水，將硫酸鈉濾除，所得濾液減壓濃縮後得黃色油狀物0.13g，以管柱層析純化處理後，得0.1g淡黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ7.39-7.21(m，5H)，6.61-6.53(d，1H)，6.28-6.17(dd，1H)，5.80-5.45(m，2H)，4.89-4.80(m，1H)，4.79-4.70(m，1H)，3.98-3.88(q，1H)，2.79-2.20(m，5H)，1.95-1.90(m，1H)
實施例6 將化合物(III-1)0.17g及甲醇10ml加入25ml三頸反應瓶中，攪拌10分鐘後，加入氫氧化鉀0.027g，在20~25℃下攪拌2.5小時，以TLC檢測反應，待反應完全後，加入氯化銨飽和水溶液5ml，乙酸乙酯20ml進行萃取，靜置分層後，取上層液，加入硫酸鈉4g除水，再將硫酸鈉濾除後，將濾液減壓濃縮後得黃色油狀物0.16g，以管柱層析處理後得70mg淡黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ7.32-7.15(m，5H)，4.93-4.80(m，1H)，4.00-3.95(q，1H)，3.63-3.53(m，1H)，2.82-2.60(m，3H)，2.58-2.46(m，2H)，2.36-2.21(m，1H)，2.07-1.98(dd，1H)，1.89-1.70(m，4H)，1.60-1.45(m，3H)13C NMR(CDCl3)δ178.04，141.87，128.37，128.33，125.82，84.08，77.19，71.16，53.78，43.01，40.21，39.04，35.99，35.15，31.97，28.87實施例7
將化合物(IV-1)0.7g，二氯甲烷15ml及對-甲苯磺酸(PTSA)0.043g加入50ml三頸反應瓶，於20~25℃，充氮氣狀況下滴加二氫化哌喃(DHP)的二氯甲烷溶液(DHP 0.423g溶於5ml二氯甲烷中)，加完後攪拌2.5小時，並以TLC檢測反應，待反應完全後，加入碳酸氫鈉水溶液5ml，並以乙酸乙酯25ml作萃取，靜置分層後，取上層液，加入硫酸鈉5g除水，再將硫酸鈉濾除後，將濾液減壓濃縮得黃色油狀物1.73g，以管柱層析處理後得淡黃色油狀物0.9g。
1H NMR(CDCl3)δ7.35-7.12(m，5H)，5.01-4.92(q，1H)，4.70-4.57(m，2H)，3.98-3.74(m，3H)，3.73-3.36(q，1H)，3.34-3.2(m，2H)，3.83-2.40(m，5H)，2.21-2.13(d，1H)，1.90-1.40(m，20H)實施例8
將化合物(V-1)0.9g，甲苯15ml加入50ml三頸反應瓶，在氮氣充填條件下，降溫至-60~-70℃，並滴加二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)1.42g(1M，D＝0.7)，加完後攪拌30分鐘，並以TLC檢測反應，待反應完全後，移走乾冰浴，加入碳酸氫鈉水溶液15ml，攪拌30分鐘後，以硅藻土(celite)過濾，濾液加入10ml水萃取並靜置分層，取上層液，加入硫酸鈉(芒硝)除水，濾除硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮得淡黃色油狀物0.9g。
1H NMR(CDCl3)δ7.31-7.09(m，5H)，5.7-5.4(1H)，4.75-4.57(m，3H)，3.98-3.60(m，4H)，3.56-3.4(m，2H)，2.90-2.59(m，2H)，2.40-2.20(m，3H)，2.19-2.0(m，2H)，1.95-1.40(m，20H)，1.40-1.20(m，3H)實施例9 將4-羧基丁基三苯基溴化(4-carboxybutyl triphenylphosphoniumbromide)1.93g及THF 15ml加入50ml三頸反應瓶中，並降溫至0~10℃後，加入四丁氧基鉀(Potassium tetra-butoxide)1.46g，生成橘紅色的炔化物(ylide)，攪拌30分鐘後，加入化合物(VI-1)的THF溶液(將化合物(V-1)0.9g溶於5ml THF中)，反應1.0小時後，加入碳酸氫鈉水溶液10ml及乙酸乙酯20ml萃取，靜置分層後，取上層液，加入硫酸鈉(硫酸鈉)除水，濾除硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮得淡黃色油狀物，並直接進行下一步驟反應。
實施例10 將化合物(VII-1)粗產物39g溶於240ml丙酮中，於20~25℃下加入二氮雜雙環十一碳烯(1，8-diazabicyclo(5.4.0)undec-7-ene；DBU)5.7g，攪拌10分鐘後，加入2-溴丙烷(2-bromopropane)45g，加完後攪拌12小時，以TLC檢測反應，待反應完全後，以32鹽酸調整使PH＝2.0~6.0，再加入水100ml，乙酸乙酯500ml作萃取，靜置分層後，取上層液減壓濃縮得黃色油狀物50g。
實施例11
將化合物(VIII-1)50g溶於250ml乙醇中，於20~25℃下加入對-甲苯磺酸吡啶(PPTS)5g，然後加熱至50℃，攪拌3小時，以TLC檢測，待反應完全後，以乙酸乙酯500ml將乙醇置換後，加入水100ml及乙酸乙酯200ml作萃取，靜置分層後，取上層液，加入硫酸鈉(芒硝)40g除水，濾除硫酸鈉所得的濾液經減壓濃縮得23.5g黃色油狀物，將黃色油狀物以管柱層析純化後，得淡黃色油狀物13.5g。
Rf＝0.35(silica gel，EA/Hx＝7/3)[α]20＝+31.82(C＝0.9，Acetonitrile)1H NMR(CDCl3)δ7.26-7.13(m，5H)，5.46-5.34(m，2H)，4.99-4.94(m，1H)，4.12-4.08(m，1H)，3.95-3.92(m，1H)，3.63-3.61(m，1H)，2.79-2.77(m，1H)，2.65-2.62(m，1H)，1.90-1.30(m，12H)，1.25-1.20(d，6H)13C NMR(CDCl3)δ173.50，142.09，129.48，129.34，128.35，125.75，78.66，74.54，71.26，67.64，52.71，51.79，42.45，38.99，35.73，34.02，32.07，29.63，26.82，26.58，24.89，21.78，MSm/z＝455(M+Na)綜上所述，本發明確能藉所揭露的技術思想以達到發明目的，具新穎性、進步性與可供產業利用性，並與發明專利要件相符合。惟以上所揭示者，乃較佳實施例，凡是局部的變更或修飾而源於本案的技術思想而為熟悉該項技術的人士所易於推知的，俱不脫本案的專利權範圍。
權利要求
1.一種如下式(I)化合物的製造方法，其特徵在於 其中R為氫、或C1-C5烷基；X為C1-C6烷基、具有0至3個取代基的苯基、噻唑、咪唑、吡咯啶、噻吩、或 唑，其中該苯基上的取代基是選自包括C1-C5烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、C1-C3脂肪族醯胺基、硝基、滷素原子、或苯基；其是經由如下式(II)化合物進行合成反應， 其中X定義如前所述；R』為具有0至3個取代基的C6-C10芳基，其中該C6-C10芳基上的取代基是選自包括滷素、C1-C6烷基、或C6-C10芳基；A為碳原子上接羰基或氫氧基； 部分表示雙鍵或參鍵結構，若為雙鍵結構時，則包含反式及順式結構。
2.如權利要求1所述的化合物的製造方法，其特徵在於，其中該式(II)化合物為如下的式(II-a)化合物 其中R』、X及 的定義如權利要求1項所述。
3.如權利要求1所述的製造方法，其特徵在於，其中該式(II)化合物為如下的式(II-b)化合物 其中R』、X及 的定義如權利要求1項所述。
4.如權利要求1所述的化合物的製造方法，其特徵在於，其中該合成反應包含如下步驟(a)將一種如下式已保護的科瑞醛 其中，R』定義如權利要求1所述；使與一種如下式膦酸化合物 其中，R″為C1-C6烷基；X及 定義如權利要求1所述；進行反應，生成如下式(II-a)化合物 其中，R』、X及 的定義如權利要求1所述；以及(b)還原化合物(II-a)側鏈上的羰基，生成如下式(II-b)化合物 其中，R』、X及 的定義如權利要求1所述。
5.如權利要求4所述的化合物的製造方法，其特徵在於，其中該合成步驟還進一步包含(c)分離式(II-b)化合物，收集獲得如下式(S)-(II-b)化合物， 其中，R』、X及 的定義如權利要求1所述；(d)氫化(S)-(II-b)化合物，可得側鏈完全飽和如下式(III)化合物， 其中，R』及X定義如權利要求1所述；(e)將式(III)化合物進行去保護反應，可得如下式(IV)化合物， 其中，X定義如權利要求1所述；以及(f)將式(IV)化合物與保護試劑進行反應，可得如下式(V)化合物， 其中，P1為保護基，該保護基是為選自包括雙三甲基甲矽脲基、三甲基矽基、三乙基矽基、第四丁基二甲基矽基、氯第四丁基二苯基矽基、苯基二甲基矽基，或四氫化哌喃基；X定義如權利要求1所述；(g)將式(V)化合物進行還原反應，可得如下式(VI)化合物， 其中，P1定義如前所述；X定義如權利要求1所述；(h)將式(VI)化合物與如下式化合物 其中，Ra為C1-C6烷基，或C6-C10芳基；Y為氟、氯、溴，或碘；進行反應，可生成如下式(VII)化合物， 其中，X及P1的定義如前式(V)化合物所述；(i)將式(VII)化合物與如下式化合物R-Z其中，R的定義如權利要求1所述；Z為滷素、硫酸根、甲磺醯基，或甲苯磺醯基；進行酯化反應，可生成如下式(VIII)化合物， 其中，P1定義如前所述；(j)將式(VIII)化合物進行去保護反應，可生成式(I)化合物。
6.如權利要求4所述的化合物的製造方法，其特徵在於，其中該合成步驟還進一步包含(c)分離式(II-b)化合物，收集獲得如下式(S)-(II-b)化合物， 其中，R』、X及 的定義如權利要求1所述；(k)將化合物(S)-(II-b)進行去保護反應，可得如下式(S)-(II-c)化合物， 其中，X及 定義如權利要求1所述；(d)』將化合物(S)-(II-c)進行氫化反應，可得如下式(IV)化合物， 其中，X定義如權利要求1所述；(f)將化合物(IV)與保護試劑進行反應，可得如下式(V)化合物， 其中，P1定義如權利要求5所述；X定義如權利要求1所述；(g)將式(V)化合物進行還原反應，可得如下式(VI)化合物， 其中，X及P1的定義如前式(V)化合物所述；(h)將式(VI)化合物與如下式化合物 其中，Ra為C1-C6烷基，或C6-C10芳基；Y為氟、氯、溴，或碘；進行反應，可生成如下式(VII)化合物， 其中，P1定義如前式(V)化合物所述；(i)將式(VII)化合物與如下式化合物R-Z其中，R的定義如權利要求1所述；Z為滷素、硫酸根、甲磺醯基，或甲苯磺醯基；進行酯化反應，可生成如下式(VIII)化合物， 其中，X及P1的定義如前式(V)化合物所述；R的定義如前式(I)化合物所述；(j)將式(VIII)化合物進行去保護反應，可生成式(I)化合物。
7.如權利要求1所述的化合物的製造方法，其特徵在於，其中R』為C6-C10芳基。
8.如權利要求1所述的化合物的製造方法，其特徵在於，其中R』為具有1至3個取代基的C6-C10芳基，且該C6-C10芳基上的取代基是選自包括滷素或苯基。
9.如權利要求1所述的化合物的製造方法，其特徵在於，其中R』為苯基。
10.如權利要求1所述的化合物的製造方法，其特徵在於，其中X為具有0至3個取代基的苯基，且該苯基上的取代基是選自包括C1-C5烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、C1-C3脂肪族醯胺基、硝基、滷素原子、或苯基。
11.如權利要求1所述的化合物的製造方法，其特徵在於，其中X為苯基。
12.如權利要求2所述的化合物的製造方法，其特徵在於，其中該式(II)化合物為
13.如權利要求3所述的化合物的製造方法，其特徵在於，其中該式(II)化合物為
14.如權利要求5所述的化合物的製造方法，其特徵在於，其中該(S)-(II-b)化合物為
15.如權利要求6所述的化合物的製造方法，其特徵在於，其中該(S)-(II-b)化合物為
16.如權利要求1所述的化合物的製造方法，其特徵在於，其中R為異丙基。
17.如權利要求1所述的化合物的製造方法，其特徵在於，其中該式(I)化合物為如下式化合物
18.一種如下式(II)的化合物，其特徵在於 其中X為C1-C6烷基、具有0至3個取代基的苯基、噻唑、咪唑、吡咯啶、噻吩、或 唑，其中該苯基上的取代基是選自包括C1-C5烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、C1-C3脂肪族醯胺基、硝基、滷素原子、或苯基；R』為具有0至3個取代基的C6-C10芳基，其中該C6-C10芳基上的取代基是選自包括滷素、C1-C6烷基、或C6-C10芳基；A為碳原子上接羰基或氫氧基； 部分表示雙鍵或參鍵結構，若為雙鍵結構時，則包含反式及順式結構。
19.如權利要求18所述的化合物，其特徵在於，其中該化合物為如下式(II-a) 其中R』、X及 的定義如權利要求18所述。
20.如權利要求18所述的化合物，其特徵在於，其中該化合物為如下式(II-b) 其中R』、X及 的定義如權利要求18項所述。
21.如權利要求20所述的化合物，其特徵在於，其中該化合物為如下式(S)-(II-b)化合物， 其中，R』、X及 的定義如權利要求20項所述。
22.如權利要求20所述的化合物，其特徵在於，其中該化合物為如下式(R)-(II-b)化合物， 其中，R』、X及 的定義如權利要求20所述。
23.如權利要求18所述的化合物，其特徵在於，其中R』為C6-C10芳基。
24.如權利要求18所述的化合物，其特徵在於，其中R』為其中R』為具有1至3個取代基的C6-C10芳基，且該C6-C10芳基上的取代基是選自包括滷素或苯基。
25.如權利要求18所述的化合物，其特徵在於，其中R』為苯基。
26.如權利要求18所述的化合物，其特徵在於，其中其中X為具有0至3個取代基的苯基，且該苯基上的取代基是選自包括C1-C5烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、C1-C3脂肪族醯胺基、硝基、滷素原子、或苯基。
27.如權利要求18所述的化合物，其特徵在於，其中X為苯基。
28.如權利要求19所述的化合物，其特徵在於，其中該化合物為
29.如權利要求20所述的化合物，其特徵在於，其中該化合物為
30.如權利要求21所述的化合物，其特徵在於，其中該化合物為
31.如權利要求22所述的化合物，其特徵在於，其中該化合物為
32.一種如下式(S)-(II-c)的化合物，其特徵在於 其中X為C1-C6烷基、具有0至3個取代基的苯基、噻唑、咪唑、吡咯啶、噻吩、或 唑，其中該苯基上的取代基是選自包括C1-C5烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、C1-C3脂肪族醯胺基、硝基、滷素原子、或苯基； 部分表示雙鍵或參鍵結構，若為雙鍵結構時，則包含反式及順式結構。
33.如權利要求32所述的化合物，其特徵在於，其中X為具有0至3個取代基的苯基，且該苯基上的取代基是選自包括C1-C5烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、C1-C3脂肪族醯胺基、硝基、滷素原子、或苯基。
34.如權利要求32所述的化合物，其特徵在於，其中該化合物為
全文摘要
本發明是有關於一種前列腺素F型衍生物的製造方法；本發明亦有關一種如式(II)化合物的新穎中間體，其中，R』、X及A定義如詳細說明書所示。式(II)化合物可以供製備前列腺素F型衍生物。
文檔編號C07D307/87GK1757636SQ20041008522
公開日2006年4月12日 申請日期2004年10月10日 優先權日2004年10月10日
發明者孫榮田, 劉育良 申請人:明德國際倉儲貿易(上海)有限公司