利用具有微結構的微粒的炎性和/或細菌性病症的處理的製作方法

2024-02-01 03:59:15

專利名稱：利用具有微結構的微粒的炎性和/或細菌性病症的處理的製作方法
利用具有微結構的微粒的炎性和/或細菌性病症的處理 發明領域
本發明涉及利用具有微結構的微粒進行的炎性和/或細菌性病症的 處理的一種方法，並且還涉及一種包括這些微粒而作為一種藥物使用的 可注射的懸浮液，例如，作為一種藥物使用來處理一種炎性和/或細菌 性病症，例如牙周炎、種植體周圍炎、以及骨炎。
背景技術：
已知身體中的手術和傷口經常導致多種炎症和/或感染，與植入相 關的、尤其是與骨組織例如髖關節以及牙科應用相關的也是這種情況。 當鈦暴露在空氣或水中時，自發地形成一個氧化物層。這種自發形
成的氧化物層是4-10nm厚的，並且主要包括Ti02、 Ti(IV)，其中有較 小量的Ti(III)以及Ti(II)存在於氧化物中(見參考文獻l、 3以及4)。
鈦的抗炎的以及抗菌的作用是基於在其表面上的Ti02的化學特性， 並且可以按幾種不同的方式起作用，這些方式均與所暴露的表面積有 關。如先前所示(參考文獻2), TK)2具有直接清除ROS (活性氧類) 的能力。 一個可能的機理是經過了一組催化氧化還原反應，該催化氧化 還原反應已經提出用於二氧化鈦表面上的過氧化氫、超氧化物以及過氧 化亞硝酸鹽的斷裂(參考文獻2以及5):
對於鈦的抗菌作用而言特別有意義的是以下可能性，即Ti02也 可以直接與H202反應並且在該氧化物表面形成一種Ti-過氧基凝膠 (TiOOH(H20)n )。 ESR(電子自旋共振)測量法也已經表明超氧化物 基在Ti-過氧基凝膠內存在，這指示超氧化物在該凝膠內的截留或者在 Ti-過氧基凝膠內超氧化物與Ti(IV)之間的直接反應(參考文獻5-7)。 類似於該Ti-過氧基凝膠的絡合物也可能在Ti02與過氧化亞硝酸鹽之間
2Ti02 + 202 + 2H十4 Ti203 + 202 + H20 2Ti02 + H202 — Ti203 + 02 + H20 Ti203 + OONO —2Ti02 + N02 Ti203 + H202— 2Ti02 + H20
(la) (lb) (2a) (2b)形成。近來表明，過氧亞硝酸(過氧亞硝酸鹽的質子化的形式)(pKa = 6.8 )在酸性條件下與Ti(IV)形成類似於Ti-過氧基凝膠的一種絡合物(參 考文獻8)。此外，有時在鈦植入物周圍的組織內發現的藍色色調表明 了 Ti(IV)與ROS反應並且形成穩定的Ti(III)絡合物(見參考文獻9)。 還已經表明，在植入物上的氧化鈦層的厚度隨著在體內的時間而增加 (參考文獻IO)，這表明Ti金屬可能起到氧類物的吸收體的作用。所有 的這些反應可能與發生在TK)2表面的ROS的直接斷裂以及相關的抗炎 作用有關。
鈦(即具有一個鈦氧化物表面層的鈥金屬)已經被報導用來減輕炎 症(Overgaard， Danielsen et al. 1998 )並且才艮道為是比其他材料 (Johansson, Lindgren et al. 1999 )對感染更不敏感的。還有描述鈥的 獨特性質的報導，這些特性歸因於它與活性氧(ROS)的化學相互作用。 鈦的催化特性已經證明是與表面上的氧化鈦在僅由氧化鈦構成的表面 上存在有關的(Sahlin 2006 et al )。這樣一種催化特性在例如Bjursten 等人的美國專利申請號2005074602中進行了描述，並且也在具有抗炎 的(Larsson， Persson et al. 2004 )以及殺菌特性的(Tengvall， Hornsten et al. 1990 )鈥的過氧化物的生成中進行了描述(Tengvall， Elwing et al. 1989; Tengvall， Limdstrom et al. 1989 )。因此，鈥的以上有益特性似乎
是與它和一個活組織環境的化學相互作用相關的。
對於其中可以使用鈥的植入物的參考文獻而言，US 5,015,256
(Bruce等)披露了用於將一個長的假體(例如一個股骨假體的柄)固 定於活組織的手段以及方法，該活組織限定了一個空腔，其中容納一段 假體而保留到達該空腔邊界的一個空隙。實質上整個空隙填充了一種生 物相容性材料的疏鬆的、但是填滿的顆粒，所述顆粒互鎖。作為粒狀材 料的一個實例，提到了鈦，並且指出這些顆粒是不規則的，是基本上無 彈性的並且優選是多孔的，後者的特性被認為是促進已經從骨壁生長出 的骨組織的生長。顆粒互鎖已經通過將柄振入放置在所述空腔內的一個 顆粒床並且通過對該柄上的最後一擊而得以實現。
WO00/64504 (Bruce等)披露了一個生物相容的、塑料的或基本 上無彈性的多孔體(例如一種顆粒)，該多孔體具有連續的孔隙率，將 它們互連的這些空腔的開口以及通道具有對於骨組織而言大於約50 jim的一個寬度。術語"連續的"應認為是指允許骨組織穿過該多孔體而200780051651.1
生長的一個孔隙率。該多孔體可能是鈦的多孔體。
根據US 5,015,256以及WOOO/64504的這些發明的缺點是根據這些 發明的顆粒對於抗炎和/或抗菌的作用是不樂觀的這一事實。事實上， US 5,015,256以及WOOO/64504沒有披露任何關於其中所披露的顆粒或 粒料的任何可能的抗炎性和/或抗菌性作用的內容。根據US 5,015,256 以及WOOO/64504的顆粒的應用領域是作為矯形外科手段，例如在一個 "全身"假體周圍的一個體腔內，用於增加固定度以及骨的向內生長，以 及在牙科應用中，並且在這種情況下也是用於增加骨組織的向內生長以 及例如牙齒植入物(例如一個鈦螺釘)的穩定性和固定度。根據US 5,015,256以及WOOO/64504的這種"全身植入物或假體"是如所提及的 (例如)一個鈦螺釘或一顆牙齒，並且對於所有這些而言共同之處是它 們具有至少一個緊固或固定元件。如可以理解的，才艮據US 5,015,256以 及WOOO/64504的圍繞這樣一種"全身"假體的顆粒在顯示抗炎和/或抗 菌作用的方面是不樂觀的，這是由於對這些應用領域而言這不是主要聚 焦點的事實。這些顆粒或粒料的結構和尺寸(例如高的孔隙率)對於提 供增強的骨向內增長是樂觀的，並且抗炎和/或抗菌作用是不樂觀的， 尤其是與特定的炎性和/或細菌性病症有關的這些作用，在這些病症中，
對於如何到達該病症的一個典型的感染部位可能存在實際的問題。
本發明的目的在於通過提供就增強的抗炎和抗菌作用以及實際的 有益目的而言有效處理此類病症的一種方法來解決這些問題。
發明概述
以上所提及的這些問題是通過本發明所提供的一種方法解決的，該 方法是用於一種炎性和/或細菌性病症的處理的一種方法，其中，通過 插入、注入或植入，使具有微結構的微粒與一個人體或動物體內的至少 一個感染部位接觸，該至少一個感染部位顯示該炎性和/或細菌性的病 症，這些具有微結構的微粒包括鈦、鈦合金、至少一種鈦氧化物或它們 的一種組合，並且具有一個表面，該表面具有至少一個實質性部分包括 至少一種鈦氧化物。
與US 5，015，256以及WOOO/64504中披露的顆粒或粒料相比，根據 本發明的微粒的某些重要的差別是微粒的幾何結構、尺寸以及本身的外 觀。根據本發明的微粒具有微結構，即具有非常小的尺寸，意思是它們
10是非常精細的，從而表現出一個高的比表面積。此外，這些微粒的微結 構是它們很容易被應用在不同部位之上以及之處的主要原因。換言之，
根據本發明的微粒看起來像細沙，這應該與根據US 5，015，256以及 WO00/64504的多孔的顆粒或粒料相比。這意味著根據本發明的多種微 粒將出現並且表現為像一種粉末，根據US 5,015,256以及WOOO/64504 的多種顆粒則並非如此，這些顆粒看上去會更像一組金屬石或珊瑚。
由於這一事實，這些不同的結構的使用領域也是完全不同的。如所 提及的，根據US 5,015,256以及WOOO/64504的顆粒或粒料對於骨向內 增長是樂觀的，例如，將其填充至一個假體四周的一個體內空腔中時。 由於這些顆粒的尺寸，它們對於此類應用給出了穩定性，產生了一個顆 粒床。此外，根據WOOO/64504的顆粒的孔隙率(其中使它們互連的空 腔的開口以及通道具有對於骨組織而言大於約50 jim的一個寬度)，產 生了增強的骨向內增長作用。某些孔隙的這一最小尺寸清楚地表明，顆 粒的這一幾何結構與具有微結構的微粒是不同的，尤其是與尺寸相關 時，但對整體外觀而言也是如此。
在用於支撐一個"全身，，假體的(例如用於矯形外科的目的的一個鈦 螺釘)應用的情況下，根據本發明的這些具有微結構的微粒將不會有效， 因為顆粒床將不會在這樣一種假體周圍給出一個剛性結構。然而，這並 不是根據本發明的目的之一。由於微粒的小尺寸，它們各自保持一個大 的比表面積，該比表面積是與抗炎和抗菌的作用有關的最重要的參數之 一。比表面積的一個高值產生高的抗炎的和抗菌的作用。此外，這些微 粒的尺寸還具有多種實際的意義。由於該尺寸，可以使它們與遍及一個 人或動物體內的多個感染部位相接觸。即使有人意外地要去嘗試使用顆 粒，例如根據US 5，015，256以及WOOO/64504的那些顆粒，為了同樣的 目的，將不可能在相同程度上使用它們或得到相同的結果。這歸因於它 們不具有微結構這一事實，並且因此對於某些注射應用是太大的。此外， 這些顆粒沒有顯示抗炎和抗菌作用的高值，並且因此，根據本發明所披 露的處理方法是不可能利用根據US 5,015,256以及WOOO/64504中任一 項的顆粒進4亍的。
發明詳細描述
根據本發明的具體實施方案將在以下更詳細地描述。這些實施方案應該認為只是它們的具體實施方案，並且不應該詮釋是為對本發明的一 個限制。本發明的範圍是由所附加的權利要求書限定的。
微粒的材料對本發明而言是重要的。首先，它是這些微粒的可能組
成的實質，其中，鈦是一直存在的一種元素》然而，重要的是應理解 基礎金屬鈦能夠在根據本發明的一個微粒內存在，作為一種合金、作為 純金屬鈦(僅具有可能的少量的雜質)、作為一種鈦氧化物、或它們的 一種組合。在純鈦中可能的少量雜質一般是氧化物類或某些金屬，但也 可包括其他化學物質。此外，鈦氧化物總是以某種程度存在於微粒的表 面上。可能的鈦氧化物的不同類型如以上所披露。此外，還描述了推動 氧化物在表面上形成的機理。
其次，幾何結構和尺寸是重要的，幾何結構和尺寸在涉及到"微結 構"的表述時已經在以上提及。因此，根據本發明的一個具體實施方案， 根據本發明的具有微結構的微粒具有經過一個幾何中心從一側到對側 的< 1 mm的一個平均長度。更確切地，根據本發明的具有微結構的微 粒具有經過一個幾何中心從一側到對側的< 0.5 mm的一個平均長度， 甚至更確切地是< 0.2 mm並且還要更確切地是< 0.1 mm。根據本發明的 一個具體實施方案，具有微結構的微粒具有經過一個幾何中心從一側到
對側的在0.01-0.1 mm範圍內的一個平均長度，更確切地具有經過一個 幾何中心從一側到對側的<0.01 mm的一個平均長度。
與幾何結構和外觀相關的另一個重要因素是微粒實際的幾何形狀。 根據本發明的一個具體實施方案，具有微結構的微粒是球形的、尖刺形 的、絮片形的、小片形的或相似的或它們的多種組合的形狀。微結構還 有形狀是影響比表面積的參數，因此它們是對於比表面積並且因此是對 抗炎和抗菌作用的直接衡量。與根據US 5，015，256以及WO00/64504披 露的顆粒相比，所有這些不同的參數不同於根據本發明的微粒的參數， 即尺寸、形狀以及抗炎的和抗菌的特性。
如以上提及的，將根據本發明的微粒用於在人體或動物體內存在的 一種炎性和/或細菌性病症的處理的一種方法也有實際的優點。由於微 粒具有小尺寸這一事實，可以很容易地使顆粒在作為比較的完全不同的 位置與在人體或動物體內存在的一個感染部位相接觸。具體的實例是在 口中的或靠近牙齒的感染部位(這是用於牙科應用)，但也可以用於例 如在腸內或完全不同的其他生命器官或組織的感染部位。 一個重要的實例是骨組織。
對於這些具體應用中的某一些，重要的是使微粒在某種運載體中提 供，該運載體具有將顆粒運送至預定的一個或多個感染部位的能力。因 此，根據本發明的一個具體實施方案，提供了用於一種炎性和/或細菌 性病症的處理的一種方法，其中，將根據本發明的微粒與一種流體運載 體混合，在插入、注入或植入人體或動物體之前或同時生成一種可注射
的懸浮液。可能的具體的流體運載體是例如NaCl(水性)、透明質酸、 PEG、海藻酸丙二醇酯(PGA)、過氧化鈦凝膠，曱基纖維素、羧曱基 纖維素(carbomethyl cellulose )、葡聚糖、 一種高粘性聚合物凝膠、以 及一種蛋白質溶液、或它們的一種組合。蛋白質溶液的一個實例是有可 能作為一種流體運載體使用的一種蛋白質溶液，例如白蛋白。根據本發 明的另一個具體實施方案，該流體運栽體是包括在一種凝膠中，該凝膠 具有環境溫度以上並且37攝氏度(體溫)以下的一個熔融溫度的，該 凝膠可任選地包括NaCl(水性)、透明質酸、PEG、海藻酸丙二醇酯 (PGA)、過氧化鈦凝膠、甲基纖維素、羧曱基纖維素、葡聚糖、 一種 高粘性聚合物凝膠、以及一種蛋白質溶液中的至少一種。鑑於以下事實， 這種凝膠可能是特別有用的，即當該凝膠在環境溫度處於一種凝膠固
收時f該凝:以l它包含的微粒將易於例如注射口進入二個二或動物的; 內。具有這一範圍的熔融溫度的此類凝膠的實例可以例如包括處於適當 濃度的透明質酸，以用來使這種凝膠被注射進入一個人或動物的體內時
有多種不同的可能的方式來使根據本發明的微粒與人或動物體內 的一個預定的感染部位相接觸。根據本發明的一個具體實施方案，提供 了用於一種炎性和/或細菌性病症的處理的一種方法，其中，通過填充 該人或動物體內的一個空腔，使根據本發明的這些具有微結構的微粒或 一種可注射的懸浮液與至少一個感染部位相接觸，該空腔在該人或動物 體內存在或通過一個外科手術而形成;將這些微粒與選自下組的一種流 體運載體混合在該可注射的懸浮液中，該組的構成為NaCl(水性)、 透明質酸、PEG、過氧化鈦凝膠、曱基纖維素、羧甲基纖維素、葡聚糖、 一種高粘性聚合物凝膠、以及一種蛋白質溶液、或它們的一種組合。
根據本發明的另一個具體實施方案，提供了根據以上用於一種炎性和/或細菌性病症的處理的一種方法，其中，這些具有微結構的微粒或
其可注射的懸浮液附加地在體內用具有200-500 nm的一個波長X的UV 輻射進行處理。有時由於以下事實這是所希望的因為當該UV輻射產 生自由基時有可能因此增強抗炎性和/或抗菌的作用。該UV輻射的一 個確切的適合的波長範圍在許多應用中是250-350 nm。
根據另一個具體實施方案，以上提及的空腔是用一種密封組合物來 封閉的。這種密封組合物是例如纖維蛋白膠、 一種薄膜(例如一種聚 合物材料的薄膜)、或膠原。
按照根據本發明的一個具體實施方案，使根據本發明的包括具有微 結構的微粒的可注射的懸浮液通過將該懸浮液注射進入人或動物的體 內而與至少一個感染部位相接觸。此外，根據一個具體實施方案，使這 些具有微結構的微粒或其可注射的懸浮液在有規律的多個間隔與至少 一個感染部位相接觸以保持抗炎性的和/或抗菌的作用。具體病症的實 例是牙周炎、種植體周圍炎、以及骨炎。
根據本發明的具有微結構的微粒或可注射的懸浮液也可以由於不 同的原因對將其注射進入或插入一個人或動物體內的無炎性的和/或無 感染的部位有意義，例如在體內或體外注射進入一個人或動物體內的特 定的部分或器官。這樣的部分或器官可以例如是腸、肝、脾臟、胰或例 如腎。根據本發明的具有微結構的微粒或可注射的懸浮液的用途的一個 實例是作為對人或動物體內的特定部分的藥物的載體，其中，在預定接 觸的部位這些微粒僅起載體的作用或與其他藥物相結合作為活性藥物。
如之前所提及的，本發明不僅包括用於處理的方法，還包括一種可 注射的懸浮液，該懸浮液包括
- 具有微結構的微粒，這些微粒包括鈦、鈦合金、至少一種鈦 氧化物或它們的一種組合，並且具有一個表面，該表面具有包括至少一 種鈦氧化物的至少一個實質性部分，其中，這些具有微結構的微粒具有 經過一個幾何中心從一側到對側的< 1 mm的一個平均長度；以及
- 一種流體運載體，該可注射的懸浮液是作為一種藥品使用的。 根據本發明的一種可注射的懸浮液的不同的具體實施方案是提起
根據本發明的方法的具體實施方案時在以上所描述的，其中，例如，微 粒的平均尺寸不同，具有微結構的微粒的形狀不同，並且根據一個具體實施方案該流體運載體可以選自不同類型的形式等。此外，這應理解為 該懸浮液可能是處於一種糊劑的形式，並且此外該運載體可以是一種凝 膠。在這些情況下，與一種液體懸浮劑相比，根據本發明的微粒在尺寸 上可以更大並且仍然是均勻分散的。
有可能將根據本發明的微粒與不僅僅是一種流體運栽體在該懸浮 液中合併。可以為了不同的目的將此類其他物質混入該可注射的懸浮液 中。此類物質可能例如是生物活性的。具體的實例是抗生素、促進組織 生長或再生的多種因子、或它們的一種組合，例如骨形態發生因子、成
纖維細胞生長因子、丙酸睪酮、a-酮戊二酸鹽、辛伐他汀、慶大黴素或 合成I型膠原。其他可能的實例是至少一種活性資釉物質，該活性瓷釉 物質是釉基質，釉基質衍生物或釉基質蛋白質或它們的多種組合，例如 Emdogain(R)。因此，根據本發明的一個實施方案，提供了根據本發明 的一種可注射的懸浮液，其中至少一種其他物質已經被混入該懸浮液 中，該至少一種其他物質是選自下組，其構成為抗生素、多種促進組 織增長的因子以及多種促進組織再生的因子。
有不同的方法將一些物質粘合至根據本發明的微粒或將這些微粒 改性。物理的或化學的表面改性方法可以劃分為三種不同的類型非共 價塗覆、共價性附接的塗覆以及原始表面的改性。
用於非共價塗覆的方法優選是溶劑塗覆，表面活性添加劑或碳和金 屬的蒸鍍，其中，後者中可能會發生某種共價反應。
用於共價連接塗覆的優選的方法是RFGD等離子體沉積，在這種 情況下在低壓電離氣體環境下典型地是在約環境溫度下；其他等離子氣 法；氣相沉積(如化學氣相沉積(CVD));化學接枝以及生物改性(生 物分子固定化)。
用於初始表面的改性的方法優選是進行離子交換、通過化學反應 (如非特異性氧化)、以及轉化塗覆。
還有可能在使微粒例如進入懸浮液以提高某些特性(若重要的話) 之前，用不同的方法對它們進行處理。 一個實例是增加這些單獨微粒的 比表面積，這是有可能通過蝕刻微粒來實現的。比表面積的增加可能是 有益的，這是因為它是抗炎和/或抗菌作用的一個量度的事實。這種蝕 刻處理可以通過用以下物質處理微粒來進行，例如用至少一種含氟的 化合物、鹽酸、硫酸、亞磷酸，選自下組的一種過氧化物，該組的構成
15為過氧化氫(H202)以及有機過氧化物類，或草酸，或它們的一種組 合；或通過與多種氟化或氯化的氣體進行幹法刻蝕而進行處理。該含氟 的化合物是以下任何類型，例如氟酸、氫氟酸與硝酸的組合、氟化銨、 氟化氫銨(也與硝酸組合)，或氫氟酸(HF)。這些化學品的濃度的實 例對於氟化物的酸是從0.05%到1.0%，對於過氧化氫是從0.5%到 30.0%以及對於草酸是從0.2%到20.0%。因此，根據本發明的一個具體 實施方案，將微粒用至少一種化學品預處理，該至少一種化學品是選自 下組，其構成為至少一種含氟的化合物、鹽酸、硫酸、亞磷酸，選自 下組的一種過氧化物，該組的構成為過氧化氫(H202)以及有機過氧 化物類，或草酸，或它們的一種組合；或通過與多種氟化的或氯化的氣 體進行幹法刻蝕而預處理。
對微粒進行的其他可能的處理是氧化，這是通過在20°C和1000°C 之間的溫度下在氧化氛中的熱處理和/或通過一種電化學方法而進行 的。該電化學方法有可能是通過使用火花蝕刻的陽極氧化而進行。這也 可以為增加表面積而進行。該火花蝕刻方法可用於實現有益的特性。首 先使該表面暴露於火花蝕刻中並且此後通過一種機械方法來生產微粒， 如刮平、研磨或銼削。
其他處理實例是在惰性氣氛或真空中在500°C或以上的溫度下的 熱處理，但是在鈦或鈦合金微粒的情況下分別是低於鈦或鈦合金的熔 點。
有可能的處理還可以具有美學的目的，在某些牙科應用中可能是這 種情況。因此，這些鈦或鈦合金微粒可以被氧化至一個程度，其中，在 它們的表面提供了一個鈦氧化層，該鈦氧化層具有至少500 nm的一個 實質性厚度。從而使這些微粒是淡黃色或發白的，這對某些牙科應用可 以是有益的。
本發明還披露了這些顆粒的用途。根據一個具體實施方案，提供了 具有微結構的微粒的用途，這些具有微結構的微粒包括鈦、鈦合金、至 少一種鈦氧化物或它們的一種組合，並且具有一個表面，該表面具有包 括至少一種鈦氧化物的至少一個實質性部分，該用途是用於一種藥物的 製造，該藥物是一種可注射的懸浮液的形式並且包括這些具有微結構的 微粒以及一種流體運載體，該藥品能夠減輕和/或消除一種炎性和/或細 菌性病症和/或在一個植入部位促進組織的再生。
16以上披露了根據本發明的微粒用於製造處於一種可注射的懸浮液 形式的一種藥物的用途的多個具體實施方案，其中不同的具體實施方案 針對本發明的方法以及本發明的可注射的懸浮液。根據本發明的一個具 體實施方案，提供了例如具有微結構的微粒的用途，這些具有微結構的 微粒包括鈦、鈦合金、至少一種鈦氧化物或它們的一種組合，並且具有 一個表面，該表面具有包括至少一種鈦氧化物的至少一個實質性部分， 該用途是用於一種藥物的製造，該藥物是處於一種可注射的懸浮液的形 式並且包括具有微結構的微粒以及一種流體運栽體，該藥物能夠減輕和 /或消除一種炎性和/或細菌性病症和/或在植入的一個部位促進組織的
再生，其中，該流體運載體是選自下組，其構成為NaCl(水性)、透 明質酸、PEG、海藻酸丙二醇酯(PGA)、過氧化鈦凝膠、曱基纖維素、 羧甲基纖維素、葡聚糖、 一種高粘性聚合物凝膠、以及一種蛋白質溶液、 或它們的一種組合。另 一個實例是當該流體運栽體包括於一種凝膠中 時，該凝膠具有環境溫度以上並且37攝氏度(體溫)以下的一個熔融 溫度，它可任選地包括NaCl(水性)、透明質酸、PEG、海藻酸丙二 醇酯(PGA)、過氧化鈦凝膠、曱基纖維素、羧曱基纖維素、葡聚糖、 一種高粘性聚合物凝膠、以及一種蛋白質溶液中的至少一種。這些病症 的具體實例是例如牙周炎、種植體周圍炎、以及骨炎。
結論
由於根據本發明的方法，其中，具有微結構的微粒被用於處理炎性 和/或細菌性病症，提供了用於處理這些病症的一種有效的方法。此外， 根據本發明的材料(微粒)相對於根據現有技術的其他材料顯示出 一種 增強的抗炎的和/或抗菌的作用。此外，除了由於尺寸和形狀、當然還 有化學組成帶來的增強的特性以外，根據本發明的方法以及一種可注射 的懸浮液的用途的披露也有明確的實際的益處。由於該可注射的懸浮液 連同根據本發明的微粒，提供了一種有效的方法使一種抗炎的和/或抗 菌的藥物與一個感染部位相接觸，無論該感染部位是位於人體內還是或 動物體內。參考文獻
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權利要求
1.用於一種炎性和/或細菌性病症的處理的方法，其中，使具有微結構的微粒通過插入、注入或植入與一個人或動物體內的至少一個感染部位相接觸，這些顆粒包括鈦、鈦合金、至少一種鈦氧化物或它們的一種組合，並且具有一個表面，該表面具有至少一個實質性部分包括至少一種鈦氧化物，該至少一個感染部位表現出該炎性和/或細菌性病症。
2. 根據權利要求1所述的用於一種炎性和/或細菌性病症的處理的方法， 其中，這些具有微結構的微粒具有經過一個幾何中心從一側到對側的 < 1 mm的一個平均長度。
3. 根據權利要求1或2所述的用於一種炎性和/或細菌性病症的處理的方 法，其中，這些具有微結構的微粒具有經過一個幾何中心從一側到對 側的< 0. 5 mm的一個平均長度。
4. 根據權利要求1-3中任何一項所述的用於一種炎性和/或細菌性病症 的處理的方法，其中，這些具有微結構的微粒具有經過一個幾何中心 從一側到對側的〈0.2 mm的一個平均長度。
5. 根據權利要求1-4中任何一項所述的用於一種炎性和/或細菌性病症 的處理的方法，其中，這些具有微結構的微粒具有經過一個幾何中心 從一側到對側的< 0. 1 mm的一個平均長度。
6. 根據權利要求1-5中任何一項所述的用於一種炎性和/或細菌性病症 的處理的方法，其中，這些具有微結構的微粒具有經過一個幾何中心 從一側到對側的在0. 01-0.1 mm範圍內的一個平均長度。
7. 根據權利要求1-6中任何一項所述的用於一種炎性和/或細菌性病症 的處理的方法，其中，這些具有微結構的微粒具有經過一個幾何中心 從一側到對側的〈0.01 mm的一個平均長度。
8. 根據以上權利要求中任何一項所述的用於一種炎性和/或細菌性病症 的處理的方法，其中，這些具有微結構的孩M立在形狀上是球形的、尖 刺形的、絮片形的、小片形的或類似形狀的或它們的組合。
9. 根據以上權利要求中任何一項所述的用於一種炎性和/或細菌性病症 的處理的方法，其中，在該插入、注入或植入之前或同時，將這些微粒與一種流體運栽體進行混合以產生一種可注射的懸浮液。
10. 根據權利要求9所述的用於一種炎性和/或細菌性病症的處理的方法， 其中，該流體運載體是選自下組，其構成為NaCl (水性)、透明質酸、 PEG、海藻酸丙二醇酯(PGA)、過氧化鈥凝膠、曱基纖維素、羧曱基纖 維素、葡聚糖、 一種高粘性聚合物皿、以及一種蛋白質溶液、或它 們的一種組合。
11. 根據權利要求9或10所述的用於一種炎性和/或細菌性病症的處理的 方法，其中，該流體運載體是包括在一種凝膠中，該凝膠具有在環境 溫度以上並且37攝氏度(體溫)以下的一個熔融溫度，該皿可任選 地包括NaCl (水性)、透明質酸、PEG、海藻酸丙二醇酯(PGA)、過氧 化鈥凝膠、曱基纖維素、羧甲基纖維素、葡聚糖、 一種高粘性聚合物 凝膠、以及一種蛋白質溶液中的至少一種。
12. 根據權利要求1-8中任何一項所述的用於一種炎性和/或細菌性病症 的處理的方法，其中，使這些具有微結構的微粒或一種可注射的懸浮 液通過填充該人或動物體內的一個空腔與至少一個感染部位相接觸， 該空腔存在於該人或動物體內或是通過一個外科手術而形成，在該懸 浮液中這些微粒與選自下組的一種流體運載體進行混合，該組de構 成為NaCl (水性)、透明質酸、PEG、海藻酸丙二醇酯(PGA)、過氧 化鈥皿、甲基纖維素、羧甲基纖維素、葡聚糖、 一種高粘性聚合物 凝膠、以及一種蛋白質溶液、或它們的一種組合。
13. 根據權利要求12所述的用於一種炎性和/或細菌性病症的處理的方 法，其中，該空腔隨後被一種密封組合物封閉。
14. 根據權利要求13所述的用於一種炎性和/或細菌性病症的處理的方 法，其中，該密封組合物是選自下組，其構成為纖維蛋白膠、 一種 薄膜、以皿原。
15. 根據權利要求l-ll中任何一項所述的用於一種炎性和/或細菌性病症 的處理的方法，其中，使包括這些具有微結構的微粒的可注射懸浮液 通過將該懸浮液注射進入該人或動物體內與至少 一個感染部位相接 觸。
16. 根據以上權利要求中任何一項所述的用於一種炎性和/或細菌性病症 的處理的方法，其中，使這些具有微結構的微粒或其可注射的懸浮液 以有規律的多個間隔與至少一個感染部位相接觸以保持該抗炎的和/ 或抗菌的作用。
17. 才艮據以上權利要求中任何一項所述的用於一種炎性和/或細菌性病症 的處理的方法，其中，該病症是選自下組的一種炎性和/或細菌性病症， 該組的構成為牙周炎、種植體周圍炎、以及骨炎。
18. 根據以上權利要求中任何一項所述的用於一種炎性和/或細菌性病症 的處理的方法，其中，對這些具有微結構的樣史粒或其懸浮液附加地在 體內用具有200 - 500 nm的波長l的UV輻射進行處理。
19. 根據權利要求18所述的用於一種炎性和/或細菌性病症的處理的方 法，其中，該UV輻射具有250 - 350 nm的一個波長X。
20. —種可注射的懸浮液，包括—具有微結構的微粒，這些具有微結構的微粒包括鈦、鈥合金、至 少一種鈦氧化物、或它們的一種組合，並且具有一個表面，該表 面具有至少一個實質性部分包括至少一種鈦氧化物，其中，這些 具有微結構的微粒具有經過一個幾何中心從一側到對側的〈1鵬 的一個平均長度；以及— 一種流體運載體，該懸浮液是作為一種藥物來使用。
21. 根據權利要求20所述的一種可注射的懸浮液，其中，這些具有微結構 的微粒具有經過一個幾何中心從一側到對側的〈0.5 mm的一個平均長 度。
22. 根據權利要求20或21所述的一種可注射的懸浮液，其中，這些具有 微結構的微粒具有經過一個幾何中心從一側到對側的〈0.2 mm的一個 平均長度。
23. 4艮據權利要求20-22中任何一項所述的一種可注射的懸浮液，其中， 這些具有微結構的微粒具有經過一個幾何中心從一側到對側的〈0.1 mm的一個平均長度。
24. 才艮據權利要求20-23中任何一項所述的一種可注射的懸浮液，其中， 這些具有微結構的微粒具有經過一個幾何中心從一側到對側的在 0.01-0.1腿範圍內的一個平均長度。
25. 根據權利要求20-24中任何一項所述的一種可注射的懸浮液，其中， 這些具有微結構的微粒具有經過一個幾何中心從一側到對側的〈0. 01 mm的一個平均< 長度。
26. ^L據權利要求20-25中任何一項所述的一種可注射的懸浮液，其中， 這些具有微結構的賴t粒的形狀是球形的、尖刺形的、絮片形的、小片 形的或相似的、或它們的組合。
27. 才艮據權利要求20-26中任何一項所述的一種可注射的懸浮液，其中， 該流體運載體是選自下組，其構成為NaCl (水性)、透明質酸、PEG、 海藻酸丙二醇酯(PGA)、過氧化鈥凝膠、曱基纖維素、羧甲基纖維素、 葡聚糖、 一種高粘性聚合物凝膠、以及一種蛋白質溶液、或它們的一 種組合。
28. 才艮據權利要求20-27中任何一項所述的一種可注射的懸浮液，其中， 該流體運載體是包括在一種凝膠中，該凝膠具有在環境溫度以上並且 37攝氏度(體溫)以下的一個熔融溫度，該^i^可任選地包括NaCl(水性)、透明質酸、PEG、海藻酸丙二醇酯(PGA)、過氧化鈥凝膠、 曱基纖維素、羧甲基纖維素、葡聚糖、 一種高粘性聚合物凝膠、以及 一種蛋白質溶液中的至少一種。
29. 根據權利要求20-28中任何一項所述的一種可注射的懸浮液，其中已 經混合了至少一種其他的物質，該至少一種其他物質是選自下組，其 構成為抗生素、多種促進組織增長的因子以及多種促進組織再生的 因子。
30. 根據權利要求29所述的一種可注射的懸浮液，其中，該至少一種其他 物質是選自下組，其構成為骨形態發生因子、成纖維細胞增長因子、 丙酸睪酮、a-酮戊二酸鹽、辛伐他汀、慶大黴素、合成I型膠原、以 及至少一種活性資釉物質，該活性資釉物質是釉基質、釉基質衍生物 類或釉基質蛋白質類或它們的組合。
31. 根據權利要求20-30中任何一項所述的一種可注射的懸浮液，其中， 對這些孩t粒用至少一種化學品進行預處理，該至少一種化學品是選自 下組，其構成為至少一種氟化物的酸、鹽酸、硫酸、亞磷酸，選自 下組的一種過氧化物，該組的構成為過氧化氬(H202 )以及有機過氧 化物類以及草酸，或通過用多種氟化的或氯化的氣體幹法刻蝕來進行 預處理。
32. 具有微結構的微粒的用途，這些具有微結構的,包括鈥、鈥合金、 至少一種鈦氧化物或它們的一種組合，並且具有一個表面，該表面具 有至少一個實質性部分包括至少一種鈦氧化物，該用途是用於一種藥 物的製造，該藥物是處於包括這些具有微結構的微粒以及一種流體運 栽體的一種可注射的懸浮液的形式，該藥物能夠減輕和/或消除一種炎性和/或細菌性病症和/或在^的一個部位促進組織的再生。
33. 根據權利要求32所述的用途，其中，這些具有微結構的微粒具有經過 一個幾何中心從一側到對側的〈0.5 mm的一個平均長度。
34. 根據權利要求32或33所述的用途，其中，這些具有微結構的微粒具 有經過一個幾何中心從一側到對側的〈0.2 mm的一個平均長度。
35. 根據權利要求32-34中任何一項所述的用途，其中，這些具有微結構 的樹4立具有經過一個幾何中心從一側到對側的〈o.l mm的一個平均長度。
36. 根據權利要求32-35中任何一項所述的用途，其中，這些具有微結構 的微粒具有經過一個幾何中心從一側到對側的在0. 01-0.1 mm範圍內 的一個平均長度。
37. 根據權利要求32-36中任何一項所述的用途，其中，這些具有微結構 的微粒具有經過一個幾何中心從一側到對側的〈0.01 mm的一個平均 長度。
38. 根據權利要求32-37中任何一項所述的用途，其中，這些具有微結構 的微粒的形狀是球形的、尖刺形的、絮片形的、小片形的或相似形狀 的、或它們的組合。
39. 根據權利要求32-38中任何一項所述的用途，其中，該流體運載體是選自下組，其構成為NaCl (水性)、透明質酸、PEG、海藻酸丙二醇 酯(PGA)、過氧化鈦凝膠、曱基纖維素、羧曱基纖維素、葡聚糖、一 種高粘性聚合物凝膠、以及一種蛋白質溶液、或它們的一種組合。
40. 根據權利要求32-39中任何一項所述的用途，其中，該流體運載體是 包括在一種皿中，該凝膠具有在環境溫度以上並且37攝氏度(體溫) 以下的一個熔融溫度，該皿可任選地包括NaCl (水性)、透明質酸、 PEG、海藻酸丙二醇酯(PGA)、過氧化鈥皿、曱基纖維素、羧甲基纖 維素、葡聚糖、 一種高粘性聚合物凝膠、以及一種蛋白質溶液中的至 少一種。
41. 根據權利要求32-40中任何一項所述的用途，其中，在該可注射的懸 浮液中混合了至少一種其他物質，該至少一種其他物質是選自下組， 其構成為抗生素、多種促進組織增長的因子以及多種促進組織再生 的因子。
42. 根據權利要求41所述的用途，其中該至少一種其他物質是選自下組， 其構成為骨形態發生因子、成纖維細胞增長因子、丙酸睪酮、a-酮 戊二酸鹽、辛伐他汀、慶大黴素、合成I型膠原、以及至少一種活性 資釉物質，該活性資釉物質是釉基質、釉基質衍生物類或釉基質蛋白 質類或它們的組合。
43. 根據權利要求32-42中任何一項所述的用途，其中，對這些微粒用至 少一種化學品進行預處理，該至少一種化學品是選自下組，其構成為 至少一種含氟的化合物、鹽酸、硫酸、亞磷酸，選自下組的一種過氧 化物，該組的構成為過氧化氫(11202 )以及有機過氧化物類，或草酸， 或它們的一種組合，或通過與多種氟化的或氯化的氣體的幹法刻蝕進 行預處理。
44. 根據權利要求32-42中任何一項所述的用途，該用途是作為一種藥物 來使用並且用於一種炎性和/或細菌性病症的處理，該炎性和/或細菌 性病症是選自下組，其構成為牙周炎、種植體周圍炎、以及骨炎。
全文摘要
本發明涉及用於炎性和/或細菌性病症的處理的一種方法，其中，通過插入、注入或植入使具有微結構的微粒與人體或動物體內的至少一個感染部位相接觸，這些具有微結構的微粒包括鈦、鈦合金、至少一種鈦氧化物或它們的一種組合，並且具有一個表面，該表面具有至少一個實質性部分包括至少一種鈦氧化物，該至少一個感染部位顯示該炎性和/或細菌性病症。此外，本發明涉及作為一種藥物使用的一種可注射的懸浮液，該懸浮液包括根據本發明的微粒以及一種流體運載體。最後，本發明還定義了根據本發明的這些具有微結構的微粒用於製造一種可注射懸浮液形式的藥物的用途。用根據本發明的可注射懸浮液處理的這些病症的實例是牙周炎、種植體周圍炎、以及骨炎。
文檔編號A61L27/54GK101631575SQ200780051651
公開日2010年1月20日 申請日期2007年11月6日 優先權日2007年2月22日
發明者B·莫喬貝格, L·M·伯賈斯頓 申請人:泰格蘭技術有限公司(Publ)