利用近紅外光譜對溶液和分散液進行定量分析的方法和裝置的製作方法
2024-02-03 20:33:15 1
專利名稱：利用近紅外光譜對溶液和分散液進行定量分析的方法和裝置的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種利用近紅外光譜對於溶液和分散液，如用於製藥目的的溶液和分散液，進行定量分析的方法和裝置。
背景技術：
在製藥領域總是希望改善質量控制以提高藥品安全性。同時，要根據國際藥品生產管理規範(Current Good Manufacturing Practice，cGMP)進行製造，所述規範通過藥物監管機構而制定(如美國食品和藥品管理局，FDA)。如果嚴重違反此生產管理規範，企業會被取消藥品生產許可。
藥品生產管理規範的一個重要的部分是物理-化學和微生物學的測試和成品的出廠。在測試過程中，檢測多個描述該產品質量的參數並將其與產品規格進行比較。這些規格或寫進批文附件或寫進國際藥典中。當所有的規格被遵守，則該產品可以進入市場。這些檢測參數之一是必須得到定量確定的有效物質含量。定量確定能常以取樣方法和以破壞式的測試進行。作為分析方法優先使用液相色譜法或氣相色譜法或也用光譜方法，所述方法都需要進行樣品製備。這些方法的特點是有較高的精度，但是分析速度卻非常慢。由此，這些方法並不適合在生產線上，也就是說直接在生產期間，提供結果。
此外，這種測量還不能在內包裝中的產品上進行。
這種以抽樣方式進行的裝藥檢測的缺點是，無法測得產品中的趨勢或異常的結果，例如在裝填懸浮液時。這存在著這樣的危險，即藥品作為符合規格的產品被交付使用，儘管事實上它並不在交付(規格)限定的範圍之內。這種「不合格」(OOS)-產品比如會通過短期的產品問題或通過產品摻雜而產生。
對於完整的，不只是用取樣方式對運行的生產線上的每個所生產的單元進行檢測的要求，只能由非破壞性工作的和足夠快速的分析方法來滿足。這兩種要求原則上可由光譜分析方法來滿足。但這種方法的絕大部分在沒有前期的比如通過試樣的溶解，濃縮或稀釋的樣品制準的情況下並不適合提供定量分析結果。通常這種方法也不適合，透過內包裝材料(比如玻璃或塑料)和/或在分散系統中產生可定量評價的光譜。只有近紅外射線(NIR)的800-2500nm的較窄的波長範圍能被用於處理這類任務。
對傳送帶輸送的物體監控，即進行實時的和基本上完全監控的方法，對垃圾分選或塑料件的分選是已知的。所述方法部分地應用了這種近紅外(NIR)-光譜儀。
EP-B 1030740公開了一種用於識別和分選傳送帶輸送的物體的方法，特別是用於垃圾分選的方法，在這種方法中，藉助一種NIR-測量儀利用光譜分析的方法獲取物體的材料特性並且根據光譜分析結果通過從傳輸帶上取下物體來進行分選。
EP-B 0696236公開了一種用於分選塑料件的方法，在該方法中，引導塑料件經過一個材料識別系統，所述系統通過對一測量區內的每個材料件進行無接觸掃描來確定其材料種類。這種材料識別系統包含一個無接觸工作的材料傳感器，比如一個微波傳感器，一個X射線傳感器或一個在近紅外區工作的光譜傳感器。
在用於製藥目的裝填懸浮液時，由於離析過程，在裝填的過程中可進行搖動。這種搖動可能導致一部分的被裝填的單元(如藥筒)具有處於所要求規格範圍以外的(如胰島素的標稱值為95.0％至105.0％)的有效物質(如胰島素)或助劑(如魚精蛋白硫酸鹽)含量值。
歐洲專利申請EP-A 0887638描述了一種用來分析運動樣品的組成成分的方法和裝置，其中採用近紅外(NIR)-照射源，並且檢測由樣品反射的NIR-射線。作為樣品分析傳送帶上的藥片或膠囊。
高壓液相色譜法(HPLC，high pressure(performance)liquidchromatography)原則上適用於定量分析液態樣品。但通過藉助於HPLC對樣品的定量分析進行控制有這樣的缺點，即這種方法慢並且不是非破壞性地進行的。因此它只適用於抽樣式的質量控制。可以設想，這種方法不適合於這樣的質量控制，即其中要檢測裝填的每個產品單元的有效物質含量是否位於規格要求之內。
Herkert(2001，論文，Eberhard-Karls大學，圖林根)對用於包裝線上的藥品進行質量控制的NIR-方法進行了評估。其工作目標尤其是對光譜儀VisioNIR(Uhlmann Visio Tec GmbH，Laupheim)的評估。其中，評估是藉助於胰島素懸浮液而進行的。
在Herkert的工作中，對反射射線進行檢測，即檢測入射的NIR射線的漫射反射射線。其中，只對三種在其由可溶的和結晶的胰島素組成的組成成分上不同的胰島素類型進行定性的區分。根據在原始光譜或分光譜中的光譜的區別，評估是否可根據NIR光譜對單個產品進行識別。藉助於主成分分析法(PCA)或VisioNIR-評價統計可根據該區別進行模式識別。其中沒有進行定量分析。在包裝線上在使用儀器的情況下用這種VisionNIR-光譜儀測量液體(胰島素懸浮液)是不可能的。在懸浮液上方的玻璃上的和空氣空間中的散射效應妨礙了正確地進行光譜記錄(見前面引述的Herkert的論文，76頁，第2段)。
發明內容
本發明的目的是，提供一種產品分析方法，所述產品包含例如用於製藥目的溶液和分散液，利用這種分析方法能夠對溶液中或分散液中所含物質進行快速的定量確定，並且這種方法不是侵入式的並且非破壞性地工作。尤其是該方法適合於在單位時間內分析大量產品單元，以用於例如在生產過程中在裝填設備中或包裝線上裝填時對溶液或分散液的組成成分進行控制。這裡所說的控制是指在實時的控制，所述控制基本上涵蓋了所有的產品單元。
現在出人意料地發現，可以用以下步驟應用對產品尤其是運動中的產品的組成成分進行定量的方法用處於近紅外範圍內的照射源對產品進行照射；接收由產品反射的或發射的射線的，並且對於一定數量的不同波長，提供與所接收的多種波長的射線的強度相對應的輸出信號；根據該輸出信號利用數學方法確定產品是否處於預先確定的整體標準(Integrittskritrien)之內。
根據本發明的方法的特徵在於，運動中的產品含有溶液或均勻的分散液並且根據該輸出信號來定量確定至少一種分散液中的或溶液中包含的物質含量。
在本發明中的定量的意思是，溶液或分散液中包含的、通常為額定值(例如通過蓋倫氏配方確定的)的±3％，優選±5％，特別優選±10％，尤其是±20％的範圍內的至少一種待確定的物質的含量能夠被明確地和正確地確定。明確是指，利用本發明的方法確定的數值是可靠的，其中相對標準偏差不高於1.5％，優選不高於1％，特別優選不高於0.5％。這裡，藉助於有效的和被認可的基準方法，如HPLC這樣的色譜法，所確定的基準值被視為正確的，其中所述基準值和本發明的方法所確定的數值相互的偏差為最大5％，優選為3％，特別優選為1％。
產品通常在對NIR-射線透明的容器中含有任意的溶液和分散液。當該產品含有分散液時，則通常是一種液態分散物，如乳狀液或懸浮液。這種在分散液中所含的、其含量用本發明的方法來定量確定的物質，只能存在於連續相或只能存在於分散相但或也可在這兩種相中分布存在。在分散液或溶液可以是溶解和/或分散有有效物質的醫藥產品。在要定量確定含量的物質可以是例如藥品的有效物質或助劑。例如溶液可以是胰島素溶液，而分散液可以是胰島素懸浮液，該懸浮液懸浮有結晶的或無定形的胰島素並且此外有時含有溶解的胰島素，如NPH-型(中性的含有魚精蛋白的Hagedom胰島素的製品)，NPH-胰島素和溶解的胰島素或胰島素-鋅-懸浮物的混合物。所述胰島素可以是例如人體胰島素或其通過遺傳方法或酶法改性的類似物。
溶液或分散液可存在於內包裝(Primrverpackung)中，例如玻璃或塑料製成的藥筒、安瓿或藥瓶中。所述包裝可處於傳送帶上，並且在例如從裝填裝置到包裝機的運輸過程中用本發明的方法進行檢查。
本發明的方法可以以反射結構或傳輸結構實施。在本方法的一種實施形式中，以一種傳輸結構進行工作，即接收由產品傳輸的射線。
用近紅外範圍的射線源對需要進行成分檢驗的產品進行照射。通常這種近紅外範圍包括800至2500nm的波長範圍。適用的光源例如有水銀-滷素燈。
由產品反射的或傳輸的射線由一個射線接收裝置進行接收。對於一定數量的不同的波長，提供與所接收的射線強度相對應的輸出信號。這可以這樣來實現，即，在光譜儀中將所接收的射光分為一定數量的波長並用光敏二極體陣列進行檢測。可在一預定的時間段內每個光敏二極體的電流進行求積分(integrieren)，並隨後藉助模擬/數字(A/D)-轉換器將其轉換為數位訊號。
可以根據運動的產品的位置由觸發裝置—如光電柵欄(Lichtschranke)—來啟動這種積分的時間段。
根據對於不同波長提供的輸出信號，可以利用數學方法來定量確定分散液或溶液中所包含的至少一種物質的含量。適當的數學方法是用於多變量數據分析的方法。適當的方法例如包括PLS-法(偏最小二乘法)或主成分分析法(PCA)。所述方法是本領域技術人員已知的。
所述數學方法可採用加權係數，以便在評價過程中減少在所接收的NIR-光譜中的幹擾性的並與組成成分無關的變量的影響，並且突出光譜的特徵，所述特徵在相同產品類型的樣品之間不會有變化。
通常，通過藉助另一種可選方法來定量確定溶液或分散液中的至少一種物質的含量，進行至少一次校準。
一種用於校準的優選的可選方法是HPLC。這種校準可在實施本發明方法期間以規則的間隔重複進行。
在本發明的方法的一個實施形式中，使用了在EP-B 0 887 638中從第5頁的47行至第8頁的12行中所描述的數學方法。EP-B 0 887 638與此相光的內容在本說明書中完整地引用。在該文獻中所描述的數學方法中採用了加權係數。
這裡修正了按間隔(如3.8nm)描述光線強度的原光譜數據，其中得到一個標準值，該標準值與光譜儀和射線接收裝置的特性無關。對這樣進行校準的強度進行平滑處理，以使信號噪音的影響最小化，其中採用高斯平滑函數。為了使由系統造成的影響最小化，可以對所述數據進行自動定標(autoskalieren)。此外，該光譜的各個強度在總體波長範圍上被標準化為一個標準偏差為0和一個方差為1的值。通過建立一階導數，可得出各個光譜在斜率上的差別和各個產品樣品的頻譜特性。也可以採用2階或0階導數來代替一階導數。
隨後對於各所測量的波長計算模型光譜和該產品樣品光譜(樣品光譜)之間的差值。如果這個差值超過了設定的限值，則樣品被認定為與模型有明顯差別。
這個模型(主模型)是由不同的產品類型的一定數量的相同樣品的校準數據集(組)建立的。同時計算出一個平均值光譜。如果觀察到每個測量點(波長)的模型的變化，就可以發現具有明顯較高的標準偏差的光譜範圍。所述範圍反應出對於不同影響因素—例如玻璃的差別或在藥筒中位置的差別—(具有相同的組成成分的)校準樣品的變化。為了把所述幹擾變量的影響降到最小，計算加權係數。該加權係數對具有較小標準偏差的光譜範圍進行高於具有大標準偏差的光譜範圍的加權。對於每個波長由的強度值之間的間距的標準偏差和模型的強度值的標準偏差獲得所述加權係數。
接下來，在使用所述加權係數的情況下，計算校準取樣數據集中的每一個數據集的歐幾裡得距離。所述值的平均值對應於模型的標準偏差。在建立模型的最後還要計算模型的平均的歐幾裡得距離。在模型標準偏差中給定這個值作為基準量。
在本發明的方法實施過程中，對每個產品樣品所獲得的光譜與所述模型光譜相對比。為此，計算對於每個波長的強度和相應的模型強度之間的歐幾裡得距離，其中，對於每個波長採用加權係數。所採用的加權係數在建立模型時獲取。結果被用於計算樣品的歐幾裡得距離。它在模型標準偏差中被指定作為基準量。
樣品的歐幾裡得距離值最終與一固定的界限值相比較。這個界限值由模型的平均歐幾裡得距離和概率範圍而計算得出。
用以上述的數學方法能夠檢驗溶液和分散液的組成成分。當檢驗分散液的組成成分時，則在本方法的一特別優選的實施方式中在確定步驟中採用基於溶液獲得的加權係數。此時，以其為基礎獲得加權係數的溶液最好包含與分散液相同的待定量確定的物質。所述物質在分散液中分散地並附加地溶解地存在，或者—總體上的—在連續的相和分散的相之間分布存在。
例如胰島素懸浮液含有一部分溶解的胰島素和一部分結晶態的懸浮胰島素。在胰島素含量恆定時，這部分結晶態的胰島素會在較大的範圍內變化。在這種情況下，已經證明在確定步驟中採用基於純胰島素溶液獲得的加權係數是有利的。採用純溶液的加權係數時可消除由懸浮結晶體引起的散射效果的影響。
利用所述數學評價方法，可以以高速進行產品的分析，例如在一個只有5ms的時間窗口之內。這使得可在一個短的時間段內進行大量的產品分析。此外所述方法是非侵入式地並且非接觸地工作。因此例如很好地適合對包裝線上的產品進行分析或適合與用於藥筒或瓶的裝填裝置相結合對產品進行分析。所述分析可實時地進行並且可以對包裝線上輸送的產品的100％進行測量。利用本發明的方法每秒可對至少3個，優選最少8個或甚至50個或更多的產品前後順序地進行分析。因此，所述方法例如適於在製造、填充和/或包裝用於製藥目的的溶液和分散液時對產品單位進行(質量)控制。
利用本發明的方法例如可以，在用於製藥目的溶液或分散液裝填過程中，可以從抽樣產品的控制轉入100％的產品控制。
本發明的內容還包括，一種用於確定運動的產品中的至少一種物質的定量含量的裝置，所述產品包括容器中的溶液或分散液，所述裝置包括一個照射源，所述照射源發射在近紅外範圍內的射線，以照射產品；一個接收由產品反射或傳輸的射線的射線接收裝置；一個用於接收從射線收接裝置中發出射線的和用於對於一定數量的不同波長提供與所接收的射線強度相對應的輸出信的光譜儀；一個用於根據輸出信號對分散液或溶液中包含的至少一種物質的含量進行定量確定的裝置。
所述射線接收裝置可具有凸透鏡和光纖。所述光譜儀作為檢測器可具有光敏二極體陣列。
所述裝置最好附加地還具有一個校準裝置，利用所述校準裝置根據另一種可選的方法確定至少一種物質的定量含量，例如高壓液相色譜法。
此外，所述裝置還可附加地具有一個分選裝置，利用所述分選裝置可以分選出用本發明的方法探測到的不符合規格的產品。不符合規格的產品是指不在預先規定的整體標準之內的產品。
如果所述裝置(還)用於分散液的定量分析，則所述裝置最好還包括一個用於在對分散液進行分析之前使待定量的分散液均勻化的裝置。例如可在容器中通過搖動機構或通過旋轉機構使所述分散液均勻化。但均勻化也可已經通過裝填過程實現。
所述裝置還可具有一個用於識別產品位置的裝置，比如成像系統或光電柵欄。
所述裝置可與裝填裝置結合使用，在所述裝填裝置中將溶液或分散液裝填到內包裝中。所述裝置也可以是所述裝填裝置的組成部分。
在本發明的一個實施形式中，提供一種裝置，所述裝置的作用是光線傳輸，其中所述裝置具有將由照射源發射出的射線引導到產品的位置的光纖。
具體實施例方式
下面參考附圖詳細說明本發明。
圖1示意性地示出本發明的裝置，這個裝置按傳輸方式工作。這個裝置包括一個照射源(1)，例如鎢-滷素燈。由所述照射源發射的近紅外線由凸透鏡(2)進行照準並藉助於光纖(3)引導到產品(4)處。所述產品例如可以是含有懸浮物的玻璃注射藥瓶，並且，所述產品例如從裝填裝置起在傳送帶上被引導經過光纖(3)的端部。
由產品(4)傳送的射線由一個凸透鏡(5)校準並且藉助於光纖傳導給光譜儀(6)。在光譜儀(6)中，包含被射穿的產品(4)的光譜信息的傳送的射線，藉助於一個格柵(7)分成具有不同波長的射線並且由一個光敏二極體陣列(8)檢測。由光敏二極體陣列根據波長檢測到的強度值藉助一個A/D-轉換器(9)轉換成數位訊號，並且在確定裝置(10)中—例如PC機中—進行評價。
示例1對胰島素填裝進行(質量)監控目的是對100％的所裝填的胰島素安瓿的胰島素含量進行定量控制。這裡，所裝填的胰島素懸浮液的胰島素含量應該與探測值只有最大+/-5％的偏差。應該可以準確無誤地檢測到異常情況。
為了對模擬胰島素裝填的監控，利用一組在內包裝中含有結晶Insuman Basal-胰島素的校準樣品進行校準，接著對產品樣品進行檢查。為了校準，採用具有精確已知的為額定含量的90至120％的胰島素含量的胰島素藥筒。利用HPLC確定基準值。在測量前對藥筒進行徹底的搖動，以存在均勻的懸浮液。
利用一個光敏二極體陣列-光譜儀(MCS 511 NIR 1.7)在傳輸中接收胰島素光譜。測量的波長範圍為960至1760nm，其中對960至1360nm的波長範圍進行評價。採用20W的滷素燈作為NIR-光源。通常將光譜儀與基準標準進行對比。採用一個BG5濾波器和一個BG9濾波器作為參考。
為了對光譜進行預處理，對光譜進行平滑處理和標準化。以0階導數使用所述光譜。此時胰島素樣品的散射特性保持在光譜中。
接著，藉助多變量的評價方法對光譜進行評價。採用PLS(偏最小二乘法)-回歸作為回歸法。當然也可以採用其它的多變量評價方法。通過回歸，建立胰島素試樣的光譜信息和胰島素含量之間的數學關係。藉助所述關係以後可以從未知樣品的光譜中計算出該樣品的胰島素含量。
圖2示出對於Basal-胰島素-校準樣品用HPLC測量的和由NIR-傳輸光譜測量的(分別以額定含量的百分比來表示)的胰島素-總含量的值之間的相關性。可以看出，由NIR-光譜測得的值和用HPLC測得的值之間存在好的相關性。
接著，對來自胰島素-生產過程的過程樣品進行研究。所述樣品是在日常生產過程中取得並作為無法使用而廢棄的樣品。藉助於多變量的回歸方程從NIR-光譜中獲得胰島素的含量。接著藉助HPLC對相同安瓿的進行研究。
圖3示出用HPLC所確定的胰島素-總含量，圖4示出用在本說明書中所說明的評價方法從NIR-光譜中確定的所研究樣品(分別用IE表示)的胰島素-總含量。
從NIR-傳輸光譜中和用HPLC獲得的值顯示出良好的一致性。很明顯，藉助HPLC測得的異常情況完全能夠藉助平滑的和標準化的NIR-傳輸光譜檢測到。
示例2對胰島素裝填進行質量監控的目的是對100％的所裝填胰島素安瓿的胰島素含量進行定量控制。這裡，所裝填的胰島素懸浮液的胰島素含量與所標稱的數值應該只有最大+/-5％的偏差。應該可以準確無誤地檢測到異常情況。監控應該或在裝填期間在運動的胰島素藥筒上進行，或者在裝填後在已裝填的胰島素藥筒上進行。在這兩種情況下，測量都是透過內包裝物(玻璃藥筒)並在運動的被測物體中進行的。
為了模擬在裝填胰島素藥筒時存在的速度，採用EISAI Machinery公司288型的光學控制機。這種機器可以用胰島素藥筒(懸浮液)裝填，並能使所述藥筒旋轉，從而藉助與注射瓶中含有的金屬球形成均勻的懸浮液。在這種機器中安裝有NIR-測量裝置，其結構參見圖1所示。測量以每分鐘150瓶的效率在運動的、處於轉動中的藥筒中進行。這裡要注意的是，在測量時刻存在均勻的懸浮液。所安裝的測量裝置由一個50W的滷素燈(Comar 12LL50)，一個用於帶有可將射線的焦點聚焦在胰島素藥筒中心的集成凸透鏡的燈的保持架(例如Comar 20LH00)，一個第二凸透鏡(例如Comar 80TC50)，所述第二凸透鏡校準所傳輸的射線並且通過一個耦合器(例如Zeiss，Nr.772571-9020-000)和一個光纖(如Zeiss，CZ-#1050-724)將所述射線輸送給一個光敏二極體陣列-檢測器(Zeiss，MMSNIR NR.301261)。對檢測器處的模擬信號進行數位化並將其讀取到文本文件中。在大約900至1670nm範圍上在總共128個光敏二極體上測量射線。測量的時刻由一個光電柵欄(Wenglor，UM55PA2 083-101-202)來觸發，所述光電感應器在藥筒通過射線通道時控制光譜的記錄。PDA-檢測器在每個測量日首先與Spektralon進行對比。
用所述裝置測定了Insuman Basal、Insuman Comb 25和InsumanComb 50型的胰島素製品(懸浮液)。光譜記錄的時長為8微秒[ms]。
利用在本說明書中所述的方法對比模型光譜對胰島素光譜進行評價。模型光譜和其變化性通過對8個裝有水的藥筒進行測量而獲得。對所述模型光譜和胰島素光譜進行平滑處理並自動定標。接下來在採用波長特有的加權係數的情況下，計算每個胰島素光譜與平均模型光譜之間的歐幾裡得距離。
對於每種胰島素製品類型Insuman Basal、Insuman Comb 25和Insuman Comb 50，製備不同濃度的樣本，並計算到模型光譜的歐幾裡得距離。在圖5中，以Insuman Comb 25為例示例性地示出，對於不同的製品類型，胰島素含量與歐幾裡得距離的相關性。其中還可以看出這種方法的精度，因為示出了4次重複測量。對於每個製品類型得出一個校準函數(二階多項式)，利用這個函數可將歐幾裡得距離換算成胰島素含量。在將歐幾裡得距離換算成胰島素含量之後，必須考慮到兩個校正係數。必須針對被測物的溫度對所述胰島素含量進行校正。還可附加地用到一個製品特有的係數，所述係數來源於懸浮液中不同的結晶體尺寸分布。因此也可根據第一批20個結果用百分比表示含量。此時根據一次裝填的第一批藥筒，就可以以額定值的百分比的形式得到所述含量。另一方面，所測得的胰島素含量還可針對一個因素/係數進行校正，所述係數由樣品未校正的值與並行測量的胰島素含量的比得出。在圖6中，利用樣品16獲得所述校正係數，並且以這種方式示例性地對Insuman Comb25的其它製品類型的一系列未知含量的藥筒進行評價。這裡採用的是在日常生產過程中所獲得的並作為不合格品廢棄的樣品。沒有使用溫度的校正係數，因為在測度過程中(溫度)沒有差別。其它的樣本以取樣的方式用HPLC進行分析。
可以看到，用本發明的方法所得出的結果(黑色四角形)與通過傳統的方法獲得的結果(HPLC，黑色叉)相一致。無論一值處於95到105％的界限之內或之外，都可以明確地和精確地進行評價。
權利要求
1.用於對產品的組成成分進行量化的方法，包括以下步驟用近紅外範圍內的照射源照射產品；接收由產品反射的或傳輸的射線，並對於一定數量的不同波長，提供與所接收的射線的強度相對應的輸出信號；根據所述輸出信號，利用數學方法確定產品是否處於預先規定的整體標準之內，其特徵在於，運動的產品包含溶液或均勻的分散液，並根據所述輸出信號定量確定至少一種包含在所述分散液或溶液中的物質的含量。
2.根據權利要求1的方法，其特徵在於，所述產品是運動的。
3.根據權利要求1或2的方法，其特徵在於，所述產品包含分散液，並且所述至少一種物質以分散液的分散的相和/或連續的相存在。
4.根據權利要求1至3中任一項的方法，其特徵在於，接收由所述產品傳輸的射線。
5.根據權利要求1至4中任一項的方法，其特徵在於，通過利用另外一種可選方法定量確定溶液中或分散液中的所述至少一種物質的含量，進行至少一次校準，。
6.根據權利要求5的方法，其特徵在於，採用HPLC作為所述另外的可選方法。
7.根據權利要求1至6中任一項的方法，其特徵在於，所述確定步驟利用加權係數。
8.根據權利要求7的方法，其特徵在於，所述產品包含一種分散液，並且在確定步驟中採用基於溶液獲得的加權係數。
9.根據權利要求8的方法，其特徵在於，用於獲得加權係數的溶液與分散液含有相同的待進行定量確定的物質。
10.根據權利要求8或9的方法，其特徵在於，所述包含在分散液中的物質在連續的相和分散的相之間分布存在。
11.根據權利要求1至10中任一項的方法，其特徵在於，所述產品含有包含結晶的和/或溶解的胰島素的分散液。
12.根據權利要求1至11中任一項的方法，其特徵在於，所述運動的產品是一種內包裝中的溶液或分散液。
13.根據權利要求1至12中任一項的方法，其特徵在於，所述運動的產品是一種胰島素安瓿或胰島素藥筒。
14.用於確定運動產品中的至少一種物質的定量含量的裝置，所述產品包括容器中的溶液或均勻分散液，所述裝置包括一個照射源，所述照射源在近紅外範圍內發射射線，以照射產品；一個接收由產品反射或傳輸的射線的射線接收裝置；一個用於接收來自射線接收裝置的射線並用於對於一定數量的不同波長提供與所接收的射線的強度相對應的輸出信號的光譜儀；一個用於根據所述輸出信號定量確定包含在分散液或溶液中的至少一種物質的含量的裝置。
15.根據權利要求14的裝置，其特徵在於，所述光譜儀具有一個用於將所接收射線分成一定數量的波長以通過一個光敏二極體陣列檢測的裝置。
16.根據權利要求14或15的裝置，其特徵在於，所述照射源是水銀-滷素燈。
17.根據權利要求14至16中任一項的裝置，其特徵在於，所述裝置還附加具有光纖，所述光纖將由照射源發射的射線傳導至所述產品處。
18.根據權利要求14至17中任一項的裝置，其特徵在於，所述射線接收裝置具有凸透鏡和光纖。
19.根據權利要求14至18中任一項的裝置，其特徵在於，所述定量確定裝置利用加權係數。
20.根據權利要求19的裝置，其特徵在於，基於溶液獲得所採用的加權係數。
21.根據權利要求14至20中任一項的裝置，其特徵在於，所述裝置還附加地具有校準裝置，利用所述校準裝置可按另一種方法確定所述至少一種物質的定量含量。
22.根據權利要求21的裝置，其特徵在於，所述校準裝置包括實施高壓液相色譜法。
23.根據權利要求14至22中任一項的裝置，其特徵在於，所述裝置還附加地包括用於分選出不在預先確定的整體標準之內的產品的分選裝置。
24.根據權利要求14至23中任一項的裝置，其特徵在於，所述裝置還附加包括用於使待定量的分散液均勻化的裝置。
25.根據權利要求14至24中任一項的裝置，其特徵在於，所述裝置附加地包括一個用於識別產品位置的裝置。
26.根據權利要求14至25中任一項所限定的裝置的應用，用於在以製藥為目的的溶液或分散液的製造、裝填和/或包裝過程中對產品單元進行質量控制。
27.用於裝填溶液和分散液的裝填裝置，包括根據權利要求14至25中任一項的裝置。
全文摘要
本發明涉及一種用於對產品的組成成分進行量化的方法，包括以下步驟用近紅外範圍內的照射源照射產品；接收由產品反射的或傳輸的射線，並對於一定數量的不同波長，提供與所接收的射線的強度相對應的輸出信號；根據所述輸出信號，利用數學方法確定產品是否處於預先規定的整體標準之內。根據本發明，運動的產品包含溶液或均勻的分散液，並根據所述輸出信號定量確定至少一種包含在所述分散液或溶液中的物質的含量。本發明還涉及一種用於實施所述方法的裝置。
文檔編號B07C5/342GK1802120SQ200480015780
公開日2006年7月12日 申請日期2004年5月22日 優先權日2003年6月6日
發明者H-J·普洛斯, R·梅爾騰斯, H·普林茨, C-P·克裡斯蒂安森 申請人:塞諾菲-安萬特德國有限公司, 烏爾曼維西奧技術有限公司