一種沙格列汀分散片及其製備方法
2024-01-29 05:36:15
一種沙格列汀分散片及其製備方法
【專利摘要】本發明公開了一種沙格列汀分散片及其製備方法和應用。本發明所述的沙格列汀分散片由如下按照重量百分數計的組分組成：沙格列汀0.5～25%，填充劑10～50%，崩解劑10～50%，酸化劑10～60%，粘合劑0.1～20%，潤滑劑及助流劑0.1～30%。本發明所述分散片與普通片比較，本發明所述的沙格列汀分散片中不含表面活性劑，其溶解性、分散性和崩解性亦良好，可在1分鐘內即可崩解完全。採用本發明方法製備的沙格列汀分散片，溶出度高，生物利用度好，體內分布迅速，質量穩定，口感好，其製備方法簡單易行，適用於工業生產。
【專利說明】一種沙格列汀分散片及其製備方法
發明領域
[0001]本發明涉及化學製藥領域，具體涉及一種沙格列汀分散片及其製備方法。
[0002]發明背景
[0003]糖尿病也是一種世界性的流行性疾病，其患病率日益增高，據WHO的估計，目前全球已有糖尿病患者1.75億左右，至2025年將達3億。中國糖尿病患病率亦在急劇增高，從20世紀80年代至90年代中期增加了 4~5倍，估計現已有糖尿病患者三四千萬。過去認為糖尿病是中老年的疾病。近年來發現，無論在西方或中國，隨著兒童及青少年肥胖病的增多，兒童及青少年的糖尿病，特別是2型糖尿病患病人數亦迅速增多，已成為人生早期的一大健康問題。因此，開發新型安全而有效的抗糖尿病藥物，已成為各國迫切需要解決的問題。
[0004]2型糖尿病是一種由於多種代謝障礙，包括胰島素分泌不全、肝應答以及胰島素周緣組織受損、β細胞漸進性缺失、胰高血糖素分泌紊亂和腸降血糖素妨礙所導致的一種血糖控制紊亂。
[0005]2型糖尿病中一部分病人以胰島素抵抗為主，病人多肥胖，因胰島素抵抗，胰島素敏感性下降，血中胰島素增高以補償其胰島素抵抗，但相對病人的高血糖而言，胰島素分泌仍相對不足。此類病人早期症狀不明顯，常在明確診斷之前就可發生大血管和微血管併發症。飲食治療和口服降多糖藥多可有效。另一部分病人以胰島素分泌缺陷為主，臨床上需要補充外源性胰島素。
[0006]糖尿病是一種常見的內分泌代謝疾病，隨著生活方式的改變和老齡化進程的加速，我國糖尿病的患病率正在呈快速上升趨勢，成為繼心腦血管疾病、腫瘤之後的另一個嚴重危害人民健康的重要慢性非傳染性疾病。它的急、慢性併發症，尤其是慢性病併發症累及多個器官，致殘、致死率高，嚴重影響患者的身心健康，並給個人、家庭和社會帶來沉重的負擔(非專利文獻)。
[0007]按照世界衛生組織(WHO)及國際糖尿病聯盟(IDF)專家組的建議，糖尿病可分為I型、II型、其他特殊類型及妊娠糖尿病4種。近年來，隨著世界各國社會經濟的發展和居民生活水平的提高，糖尿病的發病率及患病率逐年升高，成為威脅人民健康的重大社會問題，引起各國政府、衛生部門以及廣大醫務工作者的關注和重視。
[0008]治療糖尿病的藥物主要有磺醯脲類藥物、雙胍類藥物和二肽基肽酶-1V (簡稱DPP-4)抑制劑類藥物。DPP-4是一種體內的酶，它主要的作用是分解體內的蛋白質，能夠分解糖依賴性胰島素釋放肽-1 (簡稱GLP-1)。DPP-4抑制劑類藥物可以抑制DPP-4的生成，增加GLP-1水平，從而達到刺激胰島素、抑制升糖素、抑制胃排空和讓胰島細胞重生的方式來降低血糖的目的。
[0009] 沙格列汀(saxagliptin)或其藥學上可接受的鹽屬於一類全新的突破性創新藥物-二肽基肽酶-4DF P-4)抑制劑。它能夠提高一種被稱為「腸促胰島激素」的生理機制，通過影響胰腺中的β細胞和α細胞來調節葡萄糖水平。只有當β細胞出現功能障礙而引起胰島素水平降低或者當α細胞和β細胞發生功能障礙，令肝糖產生無節制增加時，才會通過抑制二肽基肽酶起作用。
[0010]中國專利CN1988891公開了其包衣片製劑，該製劑包括含有一種或多種填充劑的片芯和其他常規賦形劑，該片芯包括包被在其上的可包括兩層或多層的包衣，其中至少一層為由一種或多種包衣聚合物形成的內密封包衣層，其中第二層由藥物(DPP4-抑制劑)和一種或多種包衣聚合物形成，以及可選用可不選用但最好選用的由一種或多種包衣聚合物形成的第三外保護層。但未見採用酸化劑將其包埋的文獻報導。
[0011]現市場所售僅為沙格列汀普通片劑，本發明提供的沙格列汀分散片採用酸化劑將其包裹或互相包裹，從而達到包埋的效果，崩解速度快，同時也提高了其生物利用度。
【發明內容】
[0012]本發明提供一種沙格列汀分散片，是根據現有的沙格列汀藥物製劑形式要麼添加表面活性劑對機體有刺激、且生物利用度不高等問題，要麼沒有採用酸化劑。本發明提供一種沙格列汀分散片，採用酸化劑將其包裹或互相包裹，從而達到包埋的效果，並且經過反覆試驗將各組分篩選到本發明所述的重量比，意外地發現得到的分散片質量穩定，溶出快，體內分布迅速，生物利用度高，分散性、崩解性好，在I分鐘內能夠崩解完全，且本品不含表面活性劑，可減小對機體刺激。[0013]一方面，本發明提供一種沙格列汀分散片，其包含如下按照重量百分數計的組分:沙格列汀0.5~25%，填充劑10~50%，崩解劑10~50%，酸化劑10~60%，粘合劑0.1~20%，潤滑劑及助流劑0.1~30%。
[0014]在其中一些實施方案，本發明所述的沙格列汀分散片，其包含如下按照重量百分數計的組分:沙格列汀1%，填充劑40%，崩解劑40%，酸化劑15%，粘合劑1%，潤滑劑及助流劑
3% ο
[0015]在其中一些實施方案，本發明所述的沙格列汀分散片，其中，所述填充劑為澱粉、糖粉、糊精、乳糖、微晶纖維素、甘露醇、山梨醇或木糖醇中的一種或它們的混合物。
[0016]在其中一些實施方案，本發明所述的沙格列汀分散片，其中，所述崩解劑為微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基澱粉鈉、幹澱粉中的一種或它們的混合物。
[0017]在其中一些實施方案,本發明所述的沙格列汀分散片，其中，所述酸化劑為朽1檬酸、乳酸、醋酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、酒石酸、己二酸、蘋果酸、煙酸、果膠酸、抗壞血酸、咖啡酸、富馬酸、馬來酸、磷酸溶液中的一種或它們的混合物。
[0018]在其中一些實施方案，本發明所述的沙格列汀分散片，其中，所述粘合劑為羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、澱粉、預膠化澱粉、聚維酮、明膠、聚乙二醇、乙醇、水中的一種或它們的混合物。
[0019]在其中一些實施方案，本發明所述的沙格列汀分散片，其中，所述潤滑劑及助流劑為微粉矽膠、硬脂酸鎂、二氧化矽、滑石粉、聚乙二醇類中的一種或它們的混合物。
[0020]另一方面，本發明涉及一種沙格列汀分散片的製備方法，其包括如下步驟:(I)將沙格列汀和藥用輔料分別過篩；粘合劑溶於濃度為85%或以下的乙醇溶液或水溶液中後，再將處方量的酸化劑溶於含粘合劑的溶液中，得到酸液；(2)沙格列汀採用步驟(1)所制的酸液包埋後與填充劑、崩解劑、助流劑混合均勻，加入粘合劑，混合，製成軟材；(3)將軟材過14~30目篩、40~60°C乾燥，14~30目整粒；(4)加入潤滑劑，混合均勻；(5)壓片，製成沙格列汀分散片。
[0021]在其中一些實施方案，本發明所述沙格列汀分散片的製備方法，其中，步驟(2)中所述用酸液包埋是將沙格列汀與酸液通過流化床包埋，或者是將沙格列汀與酸液一起放入膠體磨中剪切，再乾燥。
[0022]本發明所述沙格列汀分散片的處方比例並非通過教材或其他參考資料所得，而是通過大量符合規定的試驗方案所得，所製成的分散片進行了質量研究，符合《中國藥典》2010版二部關於分散片及其它自定質量標準的要求。研究中發現本發明技術方案的溶出度明顯已有的普通片劑。
[0023]與現有技術相比，本發明具有如下有益效果:
[0024](1)本發明將沙格列汀製成分散片劑型，屬於全球首創，這樣可以提高其生物利用度；
[0025](2)本發明在沙格列汀分散片製備中採用酸化劑處理後制粒，大大提高其生物利用度；
[0026](3)本發明製成的分散片劑型，與普通片相比，溶出迅速，崩解性好，在2分鐘內可以完全崩解，吸收快，生物利用度高，性質穩定； [0027](4)本發明製成的分散片劑型，製作過程中沒有使用表面活性劑增溶，減少對機體刺激，降低了藥物的不良反應，增加了病人的順應性。
[0028]本發明所述的賦形劑包括，但並不限於，離子交換劑，鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，緩衝物質如磷酸鹽，甘氨酸，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質，如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠體矽，三矽酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蠟，聚乙烯-聚氧丙烯-阻斷聚合體，羊毛月旨，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；澱粉如玉米澱粉和土豆澱粉；纖維素和它的衍生物如羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素和乙酸纖維素；樹膠粉；麥芽；明膠；滑石粉；輔料如可可豆脂和栓劑蠟狀物；油如花生油，棉子油，紅花油，麻油，橄欖油，玉米油和豆油；二醇類化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯類如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；瓊脂；緩衝劑如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原的水；等滲鹽；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸緩衝溶液，和其他無毒的合適的潤滑劑如月桂硫酸鈉和硬脂酸鎂，著色劑，釋放劑，包衣衣料，甜味劑，調味劑和香料，防腐劑和抗氧化劑。
[0029]本發明的藥物組合物還可以任選含有一種或者多種稀釋劑。稀釋劑的實例包括甘露醇、山梨醇、磷酸二氫鈣二水合物、微晶纖維素和粉化纖維素。優選的稀釋劑是微晶纖維素。微晶纖維素可以得自於數個供應商，包括FMC Corporation製造的Avicel PHlOUAvicel PH102,Avicel PH103,Avicel PH105 和 Avicel PH200。
[0030]本發明的藥物組合物還可以任選含有崩解劑。崩解劑可以是數種改性澱粉、改性纖維素聚合物或者聚羧酸中的一種，比如交聯羥甲基纖維素鈉、澱粉乙醇酸鈉、波拉克林鉀和羥甲基纖維素鈣(CMCCalcium)。在一種實施方案中，崩解劑是交聯羥甲纖維素鈉。交聯羥甲纖維素鈉NF類型A在市場上以商品名「Ac-d1-sol」獲得。
[0031]本發明的藥物組合物還可以任選含有一種或者多種表面活性劑或者潤溼劑。表面活性劑可以為陰離子、陽離子或者中性表面活性劑。陰離子表面活性劑包括月桂基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、油烯基硫酸鈉和與硬脂酸脂和滑石混合的月桂酸鈉。陽離子表面活性劑包括苯扎氯銨和烷基三甲基溴化銨。中性表面活性劑包括甘油單油酸脂、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸脂、聚乙烯醇和脫水山梨醇脂。潤溼劑的實施方案包括泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物和聚氧乙烯硬脂酸脂。
[0032]本發明還可以任選將抗氧化劑加入到製劑中，從而給予其化學穩定性。抗氧化劑選自a-生育酚、Y-生育酚、S-生育酚、生育酚富集天然來源的提取物，L-抗壞血酸和它的鈉或者鈣鹽、抗壞血醯棕櫚酸酯、掊酸丙酯、掊酸辛酯、掊酸十二烷基酯、丁基化羥基甲苯(BHT)和丁基化羥基苯甲醚(BHA)。在一種實施方案中，抗氧化劑為BHT或者BHA。
[0033]本發明藥組合物的優選劑型是通過壓縮方法製備的片劑。所述片劑可以用比如羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素的混合物進行塗膜，該混合物中含有二氧化鈦和/或其它著色劑，比如氧化鐵、染料和色澱；聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG)的混合物，含有二氧化鈦和/或其它著色劑，比如氧化鐵、染料和色澱；或者任何其它適宜的即時釋放塗覆劑。包衣對最終的片 劑提供味道掩蔽和另外的穩定性。市售的塗膜為Colorcon提供的為配製粉末混合物的Opadry?。
[0034]本發明還可以加入甜味劑和/或增香劑。
【具體實施方式】
[0035]以下結合實施例來進一步解釋本發明，但實施例並不對本發明做任何形式的限定。
[0036]實施例1
[0037]沙格列汀5g
[0038]乳糖150g
[0039]交聯聚乙烯吡咯烷酮100g
[0040]羧甲澱粉鈉100g
[0041]羥丙甲基纖維素7g
[0042]微粉矽膠30g
[0043]硬脂酸鎂13g
[0044]水60g
[0045]95% 乙醇 40 g
[0046]製成1000 片。
[0047]製備方法:
[0048]步驟1:將已粉碎的沙格列汀和藥用輔料分別過120目篩，羥丙甲基纖維素先用熱水溶脹，攪拌至溶解，再加入乙醇，使乙醇濃度達到80%。
[0049]步驟2:按處方量將沙格列汀、乳糖、交聯聚維酮、微粉矽膠混合均勻，加入步驟I中所述羥丙甲纖維素溶液製成軟材。
[0050]步驟3:將步驟2中所制軟材過18目篩制粒，50°C乾燥，水分為2.6%，18目篩整粒。
[0051]步驟4:將步驟3中製得顆粒與硬脂酸鎂混合均勻。
[0052]步驟5:半成品檢測，確定片重，壓片，即得沙格列汀分散片。
[0053]實施例1分散片外觀光滑,分散性符合相關規定,但是溶出度不佳。[0054]實施例2
[0055]沙格列汀5g
[0056]乳糖100g
[0057]交聯聚乙烯吡咯烷酮15g
[0058]羧甲澱粉鈉50g
[0059]羥丙甲基纖維素3.5g
[0060]檸檬酸150g
[0061]微粉矽膠15g
[0062]硬脂酸鎂6.5g
[0063]水100
[0064]95% 乙醇 55g
[0065]製成1000 片。
[0066]製備方法: [0067]步驟1:將已粉碎的沙格列汀和藥用輔料分別過120目篩，羥丙甲基纖維素先用熱水溶脹，攪拌至溶解，再加入乙醇，使乙醇濃度達到80%。另取上述的羥丙甲基纖維素溶液
3.5g，加入170g水，加入檸檬酸混合均勻。
[0068]步驟2:處方量沙格列汀與步驟I中檸檬酸液經過流化床酸液包埋後與處方量乳糖、交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲澱粉鈉、微粉矽膠混合均勻，加入步驟I中所述剩餘羥丙甲纖維素溶液製成軟材。
[0069]步驟3:將步驟2中所制軟材過16目篩制粒，50°C乾燥，水分為2.5%，16目篩整粒。
[0070]步驟4:將步驟3中製得顆粒與硬脂酸鎂混合均勻。
[0071]步驟5:半成品檢測，確定片重，壓片，即得沙格列汀分散片。
[0072]實施例2加入了酸化劑，減少了崩解劑的量，並且在實施例1的基礎上工藝加以優化，先酸化處理後再制粒，發現分散片外觀光滑，溶出度較好，分散效果好，基本再I分鐘內可以崩解完全。
[0073]實施例3
[0074]沙格列汀5g
[0075]交聯聚乙烯吡咯烷酮75g
[0076]羧甲澱粉鈉125g
[0077]羥丙甲基纖維素3.5g
[0078]檸檬酸150g
[0079]微粉矽膠15g
[0080]硬脂酸鎂6.5g
[0081]水80
[0082]95% 乙醇 40 g
[0083]製成1000 片。
[0084]製備方法同實施例2。
[0085]實施3增加交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲澱粉鈉含量，分散片分散性符合2010版藥典要求，並且溶出度較好。[0086]實施例4
[0087]實施例4與實施例3處方相同，選用不同酸化包埋方式，即沙格列汀和酸化劑溶液放入膠體磨剪切，再噴霧乾燥。分散片的各項指標與實施例3處方所制分散片無顯著性差異。
[0088]實施例5
[0089]沙格列汀5g
[0090]乳糖75g
[0091]交聯聚乙烯吡咯烷酮50g
[0092]羧甲澱粉鈉50g
[0093]澱粉3.5g
[0094]檸檬酸75g
[0095]乙酸50g
[0096]微粉矽膠15g
[0097]硬脂酸鎂6.5g
[0098]水245g
[0099]製成1000 片。
[0100]製備方法:
[0101]步驟1:將已粉碎的沙格列汀和藥用輔料分別過120目篩，澱粉加水製成澱粉漿。取製備好的澱粉漿50g，攪拌加入180g水，然後加入檸檬酸，混合均勻。步驟2:處方量沙格列汀與步驟I中部分酸液經過流化床酸液包埋後與處方量乳糖、交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲澱粉鈉、微粉矽膠、乙酸混合均勻，加入步驟I中所述剩餘的澱粉漿製成軟材。
[0102]步驟3:將步驟2中所制軟材過24目篩制粒，60°C乾燥，水分為2.4%，24目篩整粒。
[0103]步驟4:將步驟3中製得顆粒與硬脂酸鎂混合均勻。
[0104]步驟5:半成品檢測，確定片重，壓片，即得沙格列汀分散片。
[0105]實施例5用澱粉替代羥丙甲基纖維素，其餘不變，發現在同等壓力條件下壓片，所製成分散片硬度有所下降，但是亦符合2010版藥典分散片標準。
[0106]實施例6
[0107]沙格列汀5g
[0108]澱粉100g
[0109]交聯聚乙烯吡咯烷酮50g
[0110]羧甲澱粉鈉25g
[0111]羥丙甲基纖維素3g
[0112]蘋果酸75g
[0113]微粉矽膠15g
[0114]硬脂酸鎂7g
[0115]水120g
[0116]95% 乙醇 100g
[0117]製成1000 片。
[0118]製備方法同實施例2。[0119]實施例6將填充劑變化，用澱粉代替乳糖，並將蘋果酸代替檸檬酸，分散片與實施例3所制分散片無顯著性差異，分散性和溶出度都較好。
[0120]實施例7
[0121]沙格列汀5g
[0122]糖粉100g
[0123]交聯聚乙烯吡咯烷酮75g
[0124]羧甲澱粉鈉75g
[0125]羥丙甲基纖維素3.5g
[0126]檸檬酸75g
[0127]微粉矽膠15g
[0128]硬脂酸鎂6.5g
[0129]水95g
[0130]95% 乙醇 100g
[0131]製成1000 片。
[0132]製備方法同實施2。
[0133]實施例7將填充劑變化，用糖粉代替乳糖，其餘與實施例3同，分散片與實施例3所制分散片無顯著性差異，分散性和溶出度都較好。
[0134]實施例8
[0135]沙格列汀5g
[0136]澱粉100g
[0137]交聯聚乙烯吡咯烷酮50g
[0138]羧甲澱粉鈉50g
[0139]羥丙甲基纖維素3.5g
[0140]馬來酸75g
[0141]微粉矽膠15g
[0142]硬脂酸鎂6.5g
[0143]水95g
[0144]95% 乙醇 100g
[0145]製成1000 片。
[0146]製備方法同實施例7。
[0147]實施例8所制分散片外觀光滑、溶出度好，分散性比採用檸檬酸的分散片稍差，但較採用草酸的分散片要好。
[0148]生物測試
[0149](一)表1為沙格列汀分散片和沙格列汀普通片(實施例1所得分散片)的溶出度比較結果。
[0150]參照溶出度測定法(中國藥典2010版二部附錄XC 二法)。
[0151]表1沙格列汀分散片與市場所售普通片累積百分溶出度比較
【權利要求】
1.一種沙格列汀分散片，其包含如下按照重量百分數計的組分:沙格列汀0.5~25%，填充劑10~50%，崩解劑10~50%，酸化劑10~60%，粘合劑0.1~20%，潤滑劑及助流劑0.1 ~30%。
2.根據權利要求1所述的沙格列汀分散片，其包含如下按照重量百分數計的組分:沙格列汀1%，填充劑40%，崩解劑40%，酸化劑15%，粘合劑1%，潤滑劑及助流劑3%。
3.根據權利要求1所述的沙格列汀分散片，其中，所述填充劑為澱粉、糖粉、糊精、乳糖、微晶纖維素、甘露醇、山梨醇或木糖醇中的一種或它們的混合物。
4.根據權利要求1所述的沙格列汀分散片，其中，所述崩解劑為微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基澱粉鈉、幹澱粉中的一種或它們的混合物。
5.根據權利要求1所述的沙格列汀分散片，其中，所述酸化劑為檸檬酸、乳酸、醋酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、酒石酸、己二酸、蘋果酸、煙酸、果膠酸、抗壞血酸、咖啡酸、富馬酸、馬來酸、磷酸溶液中的一種或它們的混合物。
6.根據權利要求1所述的沙格列汀分散片，其中，所述粘合劑為羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、澱粉、預膠化澱粉、聚維酮、明膠、聚乙二醇、乙醇、水中的一種或它們的混合物。
7.根據權利要求1所述的沙格列汀分散片，其中，所述潤滑劑及助流劑為微粉矽膠、硬脂酸鎂、二氧化矽、滑石粉、聚乙二醇類中的一種或它們的混合物。
8.—種權利要求1-7中任意一項權利要求所述沙格列汀分散片的製備方法,其包括如下步驟:(I)將沙格列汀和藥用輔料分別過篩；粘合劑溶於濃度為85%或以下的乙醇溶液或水溶液中後，再將處方量的酸化劑溶於含粘合劑的溶液中，得到酸液；(2)沙格列汀採用步驟(1)所制的酸液包埋後與填充劑、崩解劑、助流劑混合均勻，加入粘合劑，混合，製成軟材；⑶將軟材過14~30目篩、40~60°C乾燥，14~30目整粒；(4)加入潤滑劑，混合均勻；(5)壓片，製成沙格列汀分散片。
9.根據權利要求8所述的沙格列汀分散片的製備方法，其中，步驟(2)中所述用酸液包埋是將沙格列汀與酸液通 過流化床包埋，或者是將沙格列汀與酸液一起放入膠體磨中剪切，再乾燥。
【文檔編號】A61K47/36GK103893142SQ201410101243
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2014年3月18日 優先權日:2014年3月18日
【發明者】薛娟, 王傳林, 劉燕, 王麗麗, 孫永國 申請人:薛娟