一鍋法合成二苯甲基亞磺醯基乙醯胺及其類似物的方法
2023-06-15 20:55:36 3
專利名稱：一鍋法合成二苯甲基亞磺醯基乙醯胺及其類似物的方法
技術領域：
本發明涉及中樞興奮藥物二苯甲基亞磺醯基乙醯胺及其類似物(莫達非尼類)的合成方法。
背景技術：
莫達非尼是由法國Lafon公司首先開發的新型中樞神經興奮藥物已經應用於臨床治療嗜睡症和發作性睡眠，改善酒精性器質性腦症候群症狀。臨床上表現出對抑鬱症、多發性硬化症、注意缺陷多動障礙(ADHD)、食慾、性能力和精神分裂症狀，都有很好的改善且具有耐受性。
(I)US Patent 4177290 (1979)最早報導了此化合物的合成方法。採用二苯甲醇和硫脲為原料，合成二苯甲硫醇，分離，再與氯乙酸反應得到二苯甲硫基乙酸，分離之後經氯化亞碸醯氯化、分離後氨解、經分離後用雙氧水氧化，合成二苯甲基亞硫醯乙醯胺；或合成二苯甲基硫代乙酸，氧化、再酯化、最後氨解得到二苯甲基亞硫醯乙醯胺。此方法生成的硫醇具有惡臭味、使用的氯化亞碸具有強腐蝕、氨水具有強刺激性。(II)王巧玲等，精細化工中間體，2003，33 (3) :26_27，報導了用二苯甲醇和巰基乙酸反應得到二苯甲基硫代乙酸，然後再氯化、氨解、氧化等多步合成莫達非尼；顧正兵等，新型中樞興奮藥物莫達非尼合成工藝改進，中國藥學雜誌，2002，37 (3) =236-237,陳梅筠等，新型中樞興奮藥物莫達非尼的合成，化工時刊，2004，18 (4) =33-34,報導了將氯化和氨解合成一步，簡化了工藝操作，此合成發方法中巰基乙酸也有刺鼻難聞的氣味。(III)Naddaka V 等 EP Patent 1260501A1 (2002)和 CA 378418A1, (2002)及林善良CN 1432565A(2003)，均用二苯甲醇和硫脲及酸性條件下合成了二苯甲巰基甲脒氫溴酸鹽，分離，然後再鹼性溶液中，氮氣保護下直接與氯乙醯胺反應，分離後，最後雙氧水氧化得到莫達非尼，縮短了合成路線。此方法溫度變化頻繁，分批加氯乙醯胺，工藝難以控制。(IV)Bicherov A V 等，RU Patent 2313520C1 (2006)，報導用氯乙醯胺和硫代硫酸鈉反應得到的產物再與二苯甲醇反應得二苯甲基硫代乙醯胺，再用雙氧水氧化得到二苯甲基亞磺醯基乙醯胺。
發明內容
本發明旨在解決提供一種新的、便捷的二苯甲基亞磺醯基乙醯胺及其類似物的製備方法。用簡便的方法得到收率高、純度高的二苯甲基亞磺醯基乙醯胺及其類似物，該方法得到的白色粉末即是二苯甲基亞磺醯基乙醯胺及其類似物。為了達到上述目的，本發明提供一種一鍋法合成二苯甲基亞磺醯基乙醯胺及其類似物的方法，在溫度20-240°C、pH值4-14條件下，以二苯甲醇、硫脲、酸、鹼、滷乙醯胺或其衍生物、氧化劑為原料，中間產物經過一步分離得到二苯甲基硫代乙醯胺或不分離直接氧化一鍋法合成產品；化學反應式為
權利要求
1.一種一鍋法合成二苯甲基亞磺醯基乙醯胺及其類似物的方法，其特徵在於，溫度在20-240pH值4-14條件下，以二苯甲醇、硫脲、酸、鹼、滷乙醯胺或其衍生物、氧化劑為原料，以「一鍋法」合成二苯甲基亞磺醯基乙醯胺及其類似物； 化學反應式為
2.根據權利要求I所述一鍋法合成二苯甲基亞磺醯基乙醯胺及其類似物的方法，其特徵在於，溫度在40-150°C下反應。
3.根據權利要求I所述一鍋法合成二苯甲基亞磺醯基乙醯胺及其類似物的方法，其特徵在於，pH值調到9-10條件下反應。
4.根據權利要求1-3任一所述一鍋法合成二苯甲基亞磺醯基乙醯胺及其類似物的方法，其特徵在於，以二苯甲醇、硫脲、氯乙醯胺或其衍生物反應得到二苯甲基硫代乙醯胺及其類似物、再經過氧化氫等氧化劑氧化，或者中間不分離直接氧化，倒入水中，經過濾所得到的固體再用甲醇、乙酸乙酯等重結晶，得到白色粉末即為二苯甲基亞磺醯基乙醯胺及其類似物。
5.根據權利要求1-3任一所述一鍋法合成二苯甲基亞磺醯基乙醯胺及其類似物的方法，其特徵在於，所述二苯甲醇硫脲酸鹼滷乙醯胺或其衍生物氧化劑的摩爾比=I 1.0-10 1.0-8 1.0-10.0 1.0-8。
全文摘要
本發明提出了「一鍋法」合成二苯甲基亞磺醯基乙醯胺(莫達非尼)及其類似物的新方法。本發明用二苯甲醇與硫脲、酸、鹼、氯乙醯胺或其衍生物，反應得到二苯甲硫代乙醯胺及其衍生物不經分離或者一次分離，直接用氧化劑氧化「一鍋法」反應得到二苯甲基亞磺醯基乙醯胺(莫達非尼)及其類似物。可以不進行中間產物的分離，僅僅處理最後一步產物，都大大地減少了中間操作環節、簡化了生產工藝流程、降低了勞動強度和生產成本，本方法低汙染、低成本、操作簡單、經濟適用，便於工業化生產。
文檔編號C07C315/02GK102976985SQ20111026409
公開日2013年3月20日 申請日期2011年9月7日 優先權日2011年9月7日
發明者李德鵬, 史雲爭 申請人:大連大學