呋布西林鈉的合成方法

2023-06-16 10:45:56

專利名稱：呋布西林鈉的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種製備呋布西林鈉的方法，特別是涉及一種製備極高純度的呋布西 林鈉的方法。
背景技術：
呋布西林(furbenicillin，呋苄青黴素)的化學名是(2S，5R，6R) _3，3-二甲 基-6-[(2R)-(-)-2-(2-呋喃甲醯基氨基甲醯基)氨基-2-(苯基)乙醯基]氨基-7-氧 代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3. 2. 0]庚烷-2-甲酸。呋布西林鈉的分子式=C22H21N4NaO7S,分 子量508. 48，結構式為 該化合物是一種半合成青黴素，與大腸桿菌、綠膿桿菌必需的PBP呈多位點結合， 且結合作用較強，對大腸桿菌PBP2和PBP3有高度親和力；對大腸桿菌PBPla和PBPlb也有較 強的親和力；對綠膿桿菌PBPla、PBp2, PBP3的親和力優於哌拉西林，對PBP2、PBP3的親和力 明顯強於頭孢哌酮，它對綠膿桿菌具有很高活性，外膜穿透力強，是最具有應用價值的抗綠 膿桿菌的醯脲類抗生素。它與β2內醯胺酶抑制劑相匹配還具有良好的藥物動力學性能。 臨床上主要用於創面感染、敗血症、呼吸道、泌尿道感染等疾病，用途廣泛。呋布西林鈉的合成路線主要有兩條。路線1是氨苄酸法，這種方法以氨苄青黴素 無水酸和α-呋喃甲醯異氰酸酯為原料，成酸後接鈉得到成品(太原理工大學學報，2004年 第35卷第5期第575-576頁)。路線2為6-APA法，先合成前體酸鈉的酸酐，再與6-APA鈉 鹽縮合，得到酸後再接鈉而得成品。上述兩種合成路線都存在著不足之處。路線1的合成 步驟複雜，合成工藝最後在水相中進行，產生大量的廢水。路線2的合成路線長，反應和處 理步驟多，需要使用大量有機溶劑，相轉移過程中產生大量廢水，對環境產生汙染。國內生產企業使用的都是這兩條路線中的一條。我們對這些廠家上市的產品進行 了研究，發現其高效液相純度都在60% -80%左右。中國專利公開號CN1854141A中公開了一種製備呋脲苄青黴素鈉的方法，其中使 氨苄青黴素與2-呋喃甲醯異氰酸酯反應，隨後加入甲醇鈉_無水乙醇溶液，最終得到呋脲 苄青黴素鈉。這種方法所獲得的產品純度達到了 88%。為了能提高產品的純度與質量，我們對呋布西林鈉的生產工藝進行了新的探索與 研究，發現上述路線1中的α-呋喃甲醯異氰酸酯的穩定性不強，特別容易吸溼水解，影響
3反應的進行與終產品的純度，路線2在反應過程中有水存在影響酸酐的反應，導致成品中 雜質較多且不易提純，我們綜合路線1和2的優點，並借鑑其他品種的合成經驗，擬訂了新 的合成路線並進行了小試與中試工藝研究，考察了產品的質量和穩定性，證明新的工藝路 線穩定可行，產品質量較好且穩定，產品的純度可以達到96%以上，為安全用藥和提高療效 提供了有力的保障。

發明內容
本發明提供了一種製備呋布西林鈉的新的方法，該方法克服了現有技術中的生產 方法生產步驟複雜、產品穩定性和純度不高、對環境造成汙染的缺點，能夠獲得高穩定性、 高純度的呋布西林鈉產品，具有重大的經濟和社會價值。本發明的方法可以用以下化學反應式來表示 本發明的製備呋布西林鈉的方法包括以下的步驟(1)在有機溶劑中使6-氨基青黴烷酸(6-APA)與N，0_雙三甲矽基乙醯胺(BSA) 反應；(2)在有機溶劑中加入前體酸鈉(α-[[[(2-呋喃甲醯)氨基]羰基]氨基]苯乙 酸鈉)和N-甲基嗎啉(NMM)，然後加入氯甲酸烷基酯並攪拌；(3)將步驟(1)的反應液流加入步驟(2)的反應液中；(4)過濾步驟(3)的合併反應液，保留濾液，向濾液中滴加三乙胺；(5)向反應液中加入鈉鹽，生成呋布西林鈉；和(6)提取所產生的呋布西林鈉。在一種實施方式中，上述步驟(1)、(2)、(3)或(4)在無水的情況下進行。優選的， 上述步驟(1)到(4)都在無水的情況下進行。
在一種實施方式中，上述步驟(1)或(2)中的有機溶劑是二氯甲烷、四氫呋喃、二 氧六環、乙腈、乙酸乙酯或DMF。優選的，所述有機溶劑是二氯甲烷或四氫呋喃。在一種實施方式中，上述步驟(1)在室溫(20_25°C )下攪拌進行，反應物澄清後， 冷卻到o°c備用。在一種實施方式中，上述步驟(2)在-10°C的溫度下進行，步驟(2)中所述的攪拌 的時間為45分鐘。在一種實施方式中，上述步驟(2)所述的氯甲酸烷基酯是氯甲酸乙酯或氯甲酸異 丁酯，優選的是氯甲酸乙酯。在一種實施方式中，在上述步驟(3)中將溫度控制在不超過0°C。優選的，步驟(3) 的反應時間是30分鐘。在一種實施方式中，上述步驟(4)中將溫度控制在不超過0°C。優選的，滴加三乙 胺之後的反應時間是30分鐘。在一種實施方式中，上述步驟(5)中所述的鈉鹽是碳酸鈉或碳酸氫鈉，優選的是 碳酸鈉。在可選擇的實施方式中，本發明的製備呋布西林鈉的方法包括以下的步驟(1)在二氯甲烷或四氫呋喃中使6-氨基青黴烷酸(6-APA)與N，0_雙三甲矽基乙 醯胺(BSA)反應；(2)在二氯甲烷或四氫呋喃中加入前體酸鈉(α-[[[(2_呋喃甲醯)氨基]羰基] 氨基]苯乙酸鈉)和N-甲基嗎啉(NMM)，然後加入氯甲酸烷基酯並攪拌；(3)將步驟(1)的反應液流加入步驟(2)的反應液中；(4)過濾步驟(3)的合併反應液，保留濾液，向濾液中滴加三乙胺；(5)向反應液中加入碳酸鈉或碳酸氫鈉，生成呋布西林鈉；和(6)提取所產生的呋布西林鈉；其中，所述步驟(1)到(4)都在無水的條件下進行。在另一個可選擇的實施方式中，本發明的製備呋布西林鈉的方法包括以下的步 驟(1)在二氯甲烷中使6-氨基青黴烷酸(6-ΑΡΑ)與N，0_雙三甲矽基乙醯胺(BSA) 反應，反應在室溫下攪拌進行，反應物澄清後，冷卻到o°c備用；(2)在二氯甲烷中加入前體酸鈉(α-[[[(2-呋喃甲醯)氨基]羰基]氨基]苯乙 酸鈉)和N-甲基嗎啉(NMM)，然後加入氯甲酸烷基酯並攪拌45分鐘，反應在-10°C的溫度 下進行；(3)將步驟(1)的反應液流加入步驟(2)的反應液中，期間控制溫度不超過0°C， 反應時間30分鐘；(4)過濾步驟(3)的合併反應液，保留濾液，向濾液中滴加三乙胺，控制溫度不超 過0°C，滴加三乙胺之後的反應時間是30分鐘；(5)向反應液中加入碳酸鈉或碳酸氫鈉，生成呋布西林鈉；和(6)提取所產生的呋布西林鈉；其中，所述步驟⑴到(4)都在無水的條件下進行。反應完成之後，呋布西林鈉的提取可以採用本領域中用於提取青黴素的各種常規方法來進行。本領域中公開了多種用於提取青黴素的方法，參見，例如譚顯東，等，「青黴素 萃取分離技術研究進展」，中國抗生素雜誌2005年6月第30卷第6期；王聰，「青黴素鈉萃 取工藝的優化」，河北化工，第31卷第9期；中國專利公開CN1563008A ；等等。本領域的技術 人員可以容易地對這些提取方法進行適應性修改，用於本發明的呋布西林鈉的提取。這些 都處於本領域技術人員的能力範圍之內，並且對於本發明的優良效果的實現不是關鍵的。在本發明的上述合成方法中，各種反應物、溶劑的添加數量、濃度等等可以由本領 域的技術人員根據對化學反應的計算、生產的規模等多種因素來確定，還可以根據本領域 中已有的知識通過有限的試驗進行調整和優化。同樣地，這也處於本領域技術人員的能力 範圍之內，並且對於本發明的優良效果的實現不是關鍵的。在本發明的實施例中提供了它 們的示範性的數量值，但這不意味著對本發明的範圍構成限制。本發明的這種新的合成方法迴避了傳統方法中α -呋喃甲醯異氰酸酯穩定性低、 易水解的問題。在本發明的方法中，由於反應在無水的條件下進行，避免了水對酸酐反應的 影響，得到的產物中雜質少，易於進行後續的提純處理。本發明人採用此合成方法進行了小 試與中試工藝研究，對產品的質量和穩定性進行了考察，證明該工藝路線穩定可行。採用新 的生產方法製得的呋布西林鈉，與通過傳統技術製得的相比較，其產品質量明顯提高，特別 是產品純度可以達到96%以上，為安全用藥和提高療效提供了有力的保證。本發明的說明書和權利要求書中使用以下的縮寫和術語6-ΑΡΑ 6-氨基青黴烷酸BSA :N, 0-雙三甲矽基乙醯胺NMM :Ν-甲基嗎啉DMF :N, N- 二甲基甲醯胺前體酸鈉α-[[[(2_呋喃甲醯)氨基]羰基]氨基]苯乙酸鈉
具體實施例方式以下結合具體的實施例詳細地描述本發明的技術方案，但是下述實施例僅僅用於 說明本發明的原理以及提供關於本發明的可行性的證明，而不是構成對本發明的範圍的限 制。實施例1反應罐A中投入20kg 6-APA, 4L 二氯甲烷，24L BSA,於室溫下(25°C )攪拌使之 澄清，冷卻至0°c備用。在反應罐B中投入27kg前體酸鈉，200L 二氯甲烷，冷卻，同時加入 175ml N-甲基嗎啉，冷至-10°C左右，加入13L氯甲酸乙酯，攪拌45分鐘，反應液呈白色稠 狀。在-10°C，將反應液A流加入反應液B中，溫度會上升，控制不超過0°C。並料後反應30 分鐘，反應液逐漸會變稀。過濾反應液(控制無水)，濾液投入反應罐中，冷卻，在0°C以下滴加三乙胺13L，整 個過程控制在0°C以下。加畢，反應30分鐘。滴加30% (g/g)磷酸20L，調PH至2. 5左右， 攪拌10分鐘。加入75L水，攪拌10分鐘後分層，棄去水層。有機相中加入75L水，加10% (g/g)碳酸鈉水溶液約62. 5L，調pH至8左右。分去下層二氯甲烷，加入50L 二氯甲烷提取 一次，再用50L乙酯提取一次有機層棄去。水相中加入100L乙酯，20°C以下滴加30% (g/g)磷酸約42. 5L，調pH至2. 5左右。分層，水層用25L乙酯提一次，合併乙酯層，用100L飽和鹽水洗一次，加入750g炭，攪拌30 分鐘，過濾。濾液中加入125L水，IO0C以下滴加2. 5% (g/g)氫氧化鈉水溶液調pH至6. 5
左右。分去乙酯。上層乙酯回收套用。上述水溶液先在15°C左右攪拌下真空抽除殘留乙酯，維持真空10小時以上，無乙 酯味後進行冷凍乾燥。實施例2反應罐A中投入20kg 6-APA，4L四氫呋喃，24L BSA,於室溫下(25°C )攪拌使之 澄清，冷卻至0°C備用。在反應罐B中投入27kg前體酸鈉，200L四氫呋喃，冷卻，同時加入 175ml N-甲基嗎啉，冷至-10°C左右，加入13L氯甲酸乙酯，攪拌45分鐘，反應液呈白色稠 狀。在-10°C，將反應液A流加入反應液B中，溫度會上升，控制不超過0°C。並料後反應30 分鐘，反應液逐漸會變稀。過濾反應液(控制無水)，濾液投入反應罐中，冷卻，在0°C以下滴加三乙胺13L， 整個過程控制在0°C以下。加畢，反應30分鐘。滴加30% (g/g)磷酸20L，調PH至2. 5左 右，攪拌10分鐘。加入75L水，攪拌10分鐘後分層，棄去水層。有機相中加入75L乙醇，75L 水，加10% (g/g)碳酸氫鈉水溶液，調pH至8左右。分去下層二氯甲烷，加入50L 二氯甲烷 提取一次，再用50L乙酯提取一次有機層棄去。水相中加入100L乙酯，20°C以下滴加30% (g/g)磷酸約42. 5L，調pH至2. 5左右。 分層，水層用25L乙酯提一次，合併乙酯層，用100L飽和鹽水洗一次，加入750g炭，攪拌30 分鐘，過濾。濾液中加入125L水，IO0C以下滴加2. 5% (g/g)氫氧化鈉水溶液調pH至6. 5
左右。分去乙酯。上層乙酯回收套用。上述水溶液先在15°C左右攪拌下真空抽除殘留乙酯，維持真空10小時以上，無乙 酯味後進行冷凍乾燥。實施例3將實施例1中最後獲得的水溶液在15_20°C下加入400g針用活性炭脫色20分鐘， 過濾。經0.45μ、0.22μ濾芯無菌過濾後進入無菌室，中間體取樣檢驗PH、澄清度。濾液 裝盤，每盤裝液厚度為彡10mm，按由上至下的順序放進凍幹機凍幹。板層溫度降至-30°C以 下時產品裝盤進箱。繼續降溫，產品溫度達到_45°C後(約需2-3h)開啟真空系統，箱內真 空度達到約10-20Pa時開始升華乾燥即為第一階段乾燥(約需ll-13h)。第二階段乾燥，產 品溫度為0°C即為解吸乾燥。產品溫度至最高設定溫度35°C以下，保溫4-6h。整個時間為 25-28h。產品出箱，粉碎，裝桶，檢驗合格入庫。對上述過程所獲得的產物進行高效液相色譜法測定，測得產物的純度為96. 89%。 另外，經過對多個生產批次的產物進行的高效液相色譜法測定，所獲得的產物純度均保持 在96%以上，證明該工藝路線穩定可行。
權利要求
一種製備呋布西林鈉的方法，包括以下步驟(1)在有機溶劑中使6 氨基青黴烷酸與N，O 雙三甲矽基乙醯胺反應；(2)在有機溶劑中加入α [[[(2 呋喃甲醯)氨基]羰基]氨基]苯乙酸鈉和N 甲基嗎啉，然後加入氯甲酸烷基酯並攪拌；(3)將步驟(1)的反應液流加入步驟(2)的反應液中；(4)過濾步驟(3)的合併反應液，保留濾液，向濾液中滴加三乙胺；(5)向反應液中加入鈉鹽，生成呋布西林鈉；和(6)提取所產生的呋布西林鈉。
2.根據權利要求1的方法，其中所述步驟(1)到(4)都在無水的情況下進行。
3.根據權利要求1的方法，其中步驟⑴或(2)中的有機溶劑是二氯甲烷、四氫呋喃、 二氧六環、乙腈、乙酸乙酯或DMF。
4.根據權利要求3的方法，其中所述有機溶劑是二氯甲烷。
5.根據權利要求1的方法，其中步驟(1)在室溫下攪拌進行，反應物澄清後，冷卻到 0°c備用。
6.根據權利要求1的方法，其中步驟(2)在-10°C的溫度下進行，步驟(2)中所述的攪 拌的時間為45分鐘。
7.根據權利要求1的方法，其中步驟(2)所述的氯甲酸烷基酯是氯甲酸乙酯或氯甲酸 異丁酯，優選的是氯甲酸乙酯。
8.根據權利要求1的方法，其中在步驟(3)中將溫度控制在不超過0°C。優選的，步驟 ⑶的反應時間是30分鐘。
9.根據權利要求1的方法，其中在步驟⑷中將溫度控制在不超過0°C。優選的，滴加 三乙胺之後的反應時間是30分鐘。
10.根據權利要求1的方法，其中步驟(5)中所述的鈉鹽是碳酸鈉或碳酸氫鈉，優選的 是碳酸鈉。
全文摘要
本發明涉及一種製備呋布西林鈉的方法，特別是涉及一種製備極高純度的呋布西林鈉的方法。本發明的方法克服了現有技術中反應物穩定性不強、成品雜質多的缺點，工藝路線穩定，產品質量好且純度高，所獲得的呋布西林鈉的純度到達96％以上。
文檔編號C07D499/68GK101891754SQ20101021897
公開日2010年11月24日 申請日期2010年7月7日 優先權日2010年7月7日
發明者陳學文 申請人:蘇州二葉製藥有限公司