一種2′‑溴代鄰氟苯乙酮的製備方法與流程

2023-05-31 13:48:36 1

本發明涉及一種2′-溴代鄰氟苯乙酮的製備方法，特別是在NBS下，三氯化鋁催化下的取代反應合成的一種2′-溴代鄰氟苯乙酮的方法。

背景技術：

2′-溴代鄰氟苯乙酮是武田新藥沃諾拉贊的關鍵中間體。沃諾拉贊(Vonopra zan fumarate)是由日本武田公司開發的鉀離子競爭性酸阻滯劑，於2014年12月26日在日本上市，商品名為Takecab，用於治療糜爛性食管炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、幽門螺桿菌根除。沃諾拉贊是治療胃腸疾病的新藥，給藥少，藥效好，是目前為止其他同類藥無法比擬的。市場前景將會非常不錯。目前該中間體的合成有其他專利報導，但是操作起來放熱明顯，對周邊環境有明顯汙染。原有技術方案：

以上是現有技術的設計方法，溴素是危險性極強的物質，對人的眼睛、呼吸道有極強的腐蝕性，另外溴素被滴加入反應液之前，要先與乙酸乙酯混合，將溴素稀釋，但是兩者在混合時，會放出大量的熱，溫度上升迅速，乙酸乙酯沸騰，產生大量紅色氣體(HBr的Br2氣)。在放空管口有大量紅煙，對周邊的汙染極大，而且Br2與乙酸乙酯會反應，使得Br2的有效量減少，因此參與以上反應的溴量也降低，因此使目標產物收率下降。

技術實現要素：

本發明提供一種2′-溴代鄰氟苯乙酮的製備方法，以解決現有溴代鄰氟苯乙酮的製備方法過程中釋放大量熱量，產生有毒氣體，汙染環境的缺點。

本發明所採用的詳細技術方案為：

一種2′-溴代鄰氟苯乙酮的製備方法，所述製備方法包括以下步驟：

第一步，將原料鄰氟苯乙酮與甲基叔丁基醚加入到反應容器中，進行降溫處理；

第二步，向第一步的反應容器中加入催化劑；

第三步，向第一步的反應容器中分批加入溶劑，同時採用TLC跟蹤溶液反應，直至反應結束；

第四步，通過步驟一至步驟三反應得到的粗品進行重結晶處理，得到產品。

進一步的，所述催化劑為AlCl3。

進一步的，所述溴化劑為NBS。

進一步的，所述降溫處理方法為：通過冰浴冷卻方法或是鹽水系統攪拌降溫方法。

更進一步的，所述重結晶步驟為：將權利要求1中步驟三反應結束後得到的溶液，通過減壓濃縮溶液至50％，向底物中加入大量水，洗滌副產物，分出油層，油層用無水Na2SO4進行乾燥、過濾，濾液減壓精餾，收集82～84℃(5mmHg)的餾份，得產品。

本發明所帶來的有益技術效果為：本發明採用溴化劑NBS取代溴素，加入AlCl3催化，達到了收率高，反應緩和，操作安全，無汙染的效果；將鄰氟苯乙酮與甲基叔丁基醚混合後，降溫下，加入催化劑，分批加入NBS，TLC跟蹤至原料反應結束。停止反應，處理，拿到粗品，用甲醇重結晶得精品，收率50％；本方法中溶劑對控制單溴化十分重要。另外，加入AlCl3催化劑使反應加快，並反應完全，對工業化生產有重要意義。

具體實施例

為了使本發明的目的、技術方案及優點更加清楚明白，以下結合實施例，對本發明進行進一步詳細說明。應當理解，此處所描述的具體實施例僅僅用以解釋本發明，並不用於限定本發明。

本發明的反應過程為：

實施例1

將50g(0.42mol)鄰氟苯乙酮與50ml甲基叔丁基醚加入到500ml三口瓶中，採用冰浴冷卻方法，同時加入0.5g AlCl3，攪拌下分批加入NBS 75g(0.42mol)，加畢，撤去冰浴，自然升溫至室溫。

反應2h後，採用TLC跟蹤溶液反應，直至反應結束，無原料點即為終點，將得到的溶液減壓濃縮溶劑至50％，向底物中加入大量水，洗滌副產物，分出油層(下層)，無水Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓精餾，收集82～84℃(5mmHg)餾份，得產品72-81g，計算收率為75-78％。

實施例2

向1000升反應釜中加入鄰氟苯乙酮250kg，甲基叔丁基醚500升。開啟鹽水系統，攪拌降溫至0℃，加入2.5kg三氯化鋁，約15min後，分批加入NBS 375kg(每次按25kg加入)，控溫不超過5℃。加畢，自然升溫至室溫。

反應4h後，點板監測無原料點，將得到的溶液減壓濃縮溶劑至50％，向底物中加入大量水，洗滌副產物，分出油層(下層)，無水Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓精餾，收集82～84℃(5mmHg)餾份，計算收率為80％，比小試高出5％，放大達到了預期。

該發明2′-溴代鄰氟苯乙酮的製備方法達到了收率高，反應緩和，操作安全，無汙染的效果，具備很大的工業應用前景。

以上所述僅為本發明的較佳實施例而已，並不用以限制本發明，凡在本發明的精神和原則之內所作的任何修改、等同替換和改進等，均應包含在本發明的保護範圍之內。

本發明未述及之處適用於現有技術。