4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羥基環己基）乙基]苯酯鹽酸鹽的多晶型物、製備方...的製作方法

2023-06-01 04:23:26 2

4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羥基環己基）乙基]苯酯鹽酸鹽的多晶型物、製備方 ...的製作方法
【專利摘要】本發明公開了化合物（4-甲基苯甲酸-4-[2-二甲基胺基-1-（1-羥基環己基）-乙基]苯酯鹽酸鹽）的多晶型物、製備方法及其應用。
【專利說明】4-甲基苯甲酸4-[2_ 二甲基胺基-1- (1-羥基環己基)乙基]苯酯鹽酸鹽的多晶型物、製備方法及其應用
[0001]本申請是針對申請日為2011年9月28日，發明名稱為「4-甲基苯甲酸4_[2_ 二甲基胺基-1- (1-羥基環己基)乙基]苯酯鹽酸鹽的多晶型物、製備方法及其應用」，申請號為
[0002]CN201180036015.8的中國申請提交的分案申請。
【技術領域】
[0003]本發明屬於化學領域，涉及4-甲基苯甲酸4-[2_ 二甲基胺基-1-( 1-羥基環己基)乙基]苯酯鹽酸鹽的多晶型物、製備方法及其用途。
【背景技術】
[0004]根據報導，文拉法辛(結構如式II所示)[1-[2_ 二甲基胺基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環己醇]是5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NA)的再攝取阻斷劑，廣泛用於阻斷5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NA)的再攝取，並用於治療或輔助治療中樞神經系統疾病(如抑鬱症)。文拉法辛經肝臟代謝，轉化為強活性代謝產物III [1-[2_ 二甲基胺基-1-(4-羥基苯基)乙基]環己醇]，以及活性較弱的代謝產物IV (結構如式IV所示)[1-[2_甲基胺基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環己醇]與代謝產物V [1-[2-甲基胺基-1-(4-羥基苯基)乙基]環己醇]，而代謝產物III與文拉法辛有著相同治療作用(參見US4535186A, US20040176468A1, US20040147601A1, US20030191347A1)。並且，直接攝入代謝產物III治療中樞神經系統疾病特別是抑鬱症具有單一化合物的優勢，有利於更好地調整劑量與療效，降低副作用以及與其他藥物相互作用的風險(見US6673838B2)。但是，代謝產物III具有更多羥基而致其親水性增加，降低了其口服給藥或透皮給藥的吸收率，並可能增加未吸收藥物的系統前(Pre-system)副作用。為了克服代謝產物III的前述缺陷，合成了代謝產物III的系列衍生物VI，將其作為代謝產物III的前體藥物，在體內代謝還原成代謝產物III而發揮治療作用(參見CN1955159A，CN1706813A)，如中國專利CN1955159A公開了式(I)化合物(4-甲基苯甲酸4-[2_ 二甲基胺基-1- (1-羥基環己基)乙基]苯酯鹽酸鹽)及其製備方法，所得式(I)化合物為白色結晶狀固體，熔點為203.20C -206.5°C。
[0005]
【權利要求】
1.4-甲基苯甲酸4-[2_二甲基胺基-1-(1-羥基環己基)乙基]苯酯鹽酸鹽的I型晶體，其特徵在於，其通過CuKa輻射得到的粉末的X射線衍射圖譜在2 0度為10.690,14.290、16.030、17.931、19.009、21.009 和 22.350(±0.22 0 度)處具有特徵峰。
2.根據權利要求1所述的I型晶體，其得到的粉末X射線衍射圖譜在20度為10.690、14.290,15.328,16.030,17.931,19.009,21.009,21.469,22.350,23.130,24.969 和25.232 (±0.22 0度)處具有特徵峰。
3.根據權利要求2所述的I型晶體，其得到的粉末X射線衍射圖譜在20度為4.751、8.329,9.307,10.690,12.372,14.290,15.328,16.030,16.711,17.432,17.931,18.433、19.009,19.750,21.009,21.469,22.350,23.130,23.791,24.149,24.470,24.969,25.232、26.491,27.610,28.449,28.670,29.511,31.010,31.572,32.111,32.789,33.387,34.590、35.210,36.070,36.953,38.027,38.751 和 39.711 (±0.22 0 度)處具有特徵峰。
4.根據權利要求3所述的I型晶體，其得到的粉末具有基本如圖1所示的X射線衍射圖譜。
5.根據權利要求1所述的I型晶體，其具有213.0-213.8°C的熔點。
6.根據權利要求1所述的I型晶體，其具有基本如圖2所示的DSC圖譜。
7.權利要求1至6任一所述的I型晶體的製備方法，包括:將4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-( 1-羥基環己基)乙基]苯酯鹽酸鹽溶於溶劑中，在10°C-70°C下，常壓或真空為-0.1Mpa的條件下進行·重結晶；所述溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或正丁醇、氯仿、四氯化碳或二氯乙烷、DMF、二氧六環、吡啶、乙酸乙酯、石油醚中的一種或其中的兩種混合物，混合物中兩種溶劑的體積比為1:10-10:1 ;4_甲基苯甲酸4-[2_ 二甲基胺基-1-(1-羥基環己基)乙基]苯酯鹽酸鹽與溶劑的質量體積比為100:1~4:1。
8.權利要求1至6任一所述的I型晶體的製備方法，包括:將4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1- (1-羥基環己基)乙基]苯酯鹽酸鹽溶於二氯甲烷或乙腈溶劑中，在常壓下，400C _60°C下重結晶。
9.權利要求1至6任一所述的I型晶體的製備方法，包括:將4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1- (1-羥基環己基)乙基]苯酯鹽酸鹽在無溶劑，100°c -150°c下放置l_6h。
10.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含有效量的權利要求1-6中任一項所述的I型晶體以及藥物上可接受的載體。
11.權利要求1-6中任一項所述的I型晶體在製備與5-羥色胺(5-HT)和/或去甲腎上腺素(NA)再攝取相關的疾病的藥物中的應用。
12.根據權利要求11所述應用，所述與5-羥色胺(5-HT)和/或去甲腎上腺素(NA)再攝取相關的疾病優選為中樞神經系統疾病。
13.根據權利要求12所述應用，所述中樞神經系統疾病優選為抑鬱症，焦慮症，恐慌症，廣場恐怖症，創傷後精神緊張性障礙，月經前期焦慮障礙，纖維肌痛，注意力不集中症，強迫觀念和行為綜合症，孤獨症，自閉症，精神分裂症，肥胖，神經性食慾過盛或缺乏，圖雷特綜合症，血管舒縮性潮紅，古柯鹼或酒精成癮，性功能障礙，邊界人格障礙，慢性疲勞綜合症，尿失禁，疼痛，Shy Drager綜合症，雷諾綜合症，帕金森氏症或癲癇。
【文檔編號】A61K31/235GK103588652SQ201310462622
【公開日】2014年2月19日 申請日期:2011年9月28日 優先權日:2010年10月1日
【發明者】李又欣, 劉萬卉, 呂楊, 杜冠華, 孟慶國, 楊米娜, 周鳳梅, 李菊, 張雪梅 申請人:山東綠葉製藥有限公司, 李又欣