一種提高益智仁藥物注射製劑穩定性的注射用藥物組合物的製作方法
2023-05-31 19:43:01
本發明屬於醫藥技術領域，具體地，涉及一種提高益智仁藥物注射製劑穩定性的注射用藥物組合物。
背景技術：
益智仁是從中藥川芎中提取的生物鹼，化學結構為四甲基吡嗪，是一種新型鈣離子拮抗劑，具有活血化瘀、抗血小板凝集、興奮延髓呼吸中樞及血管運動中樞、擴張血管及支氣管平滑肌、改善微循環等多種作用，臨床用於用於閉塞性腦血管疾病如腦供血不全、腦血栓形成、腦栓塞及其他缺血性血管疾病如冠心病、脈管炎等。益智仁的注射液已為中醫藥治療現代難症做出極大貢獻。
由於益智仁在水溶液中溶解性極差，因此將其製成益智仁鹽酸鹽或益智仁磷酸鹽以增加其水溶性。目前市售的益智仁注射液主要有益智仁鹽酸鹽、益智仁磷酸鹽的小容量注射液，以及在益智仁鹽酸鹽、益智仁磷酸鹽溶液中加入葡萄糖或氯化鈉作為滲透壓調節劑製成的大容量注射液。但在製備上述注射液時，必需將藥液的pH值調節到適合人體注射給藥的一定範圍，目前文獻報導使用的pH值調節劑均為氫氧化鈉溶液或使用鹽酸溶液、磷酸溶液，但採用上述pH值調節劑製備的益智仁注射液在長期貯存和冬季低溫條件下容易析出細小白點、白塊、溶液渾濁等沉澱物，致使產品的可見異物檢查項不合格。現有技術是在溶液中加入聚山梨酯80作為助溶劑，以解決產品出現小白點、白塊、溶液渾濁等沉澱物的問題。但聚山梨酯80由於具有溶血和降壓的作用，且在貯存和高溫滅菌過程中容易酸敗，導致含有聚山梨酯80的注射液臨床應用風險較高，給臨床用藥和推廣帶來不便。
技術實現要素：
本發明所要解決的技術問題是提供一種提高益智仁注射製劑穩定性的注射用藥物組合物。
該注射用藥物組合物採用軟脂酸、軟脂酸鈉作為pH調節劑，並通過創造性勞動發現採用軟脂酸、軟脂酸鈉作為pH調節劑時，藥液pH值更加穩定，益智仁降解物質較現有技術大大降低，在避免使用其他增加臨床應用風險的助溶劑的情況下，令人滿意地解決了益智仁注射液在長期貯存和冬季低溫條件下容易析出細小白點、白塊、溶液渾濁的問題。
本發明解決上述問題所採用的技術方案是：一種提高益智仁藥物注射製劑穩定性的注射用藥物組合物，主要由益智仁的鹽溶於注射用水，加入滲透壓調節劑，並加入軟脂酸和/或軟脂酸鈉作為pH調節劑調節藥液pH值製成的注射用藥物組合物，所述軟脂酸和/或軟脂酸鈉的用量為0.1mg～200.0mg/100ml。
所述滲透壓調節劑為葡萄糖、氯化鈉、木糖醇、甘露醇、果糖中的任意一種或幾種。滲透壓調節劑的用量是現有技術，氯化鈉用量為0.9g/100ml；葡萄糖、木糖醇、甘露醇、果糖用量均為5g/100ml～10g/100ml。
所述益智仁的鹽包括益智仁鹽酸鹽、益智仁磷酸鹽。
所述益智仁的鹽的濃度以益智仁計算為10mg～10g/100ml。
所述藥液pH值為3.0～6.0。
所述益智仁藥物注射製劑劑型為注射液。
上述提高益智仁藥物注射製劑穩定性的注射用藥物組合物的製備方法，包括下述步驟：
(1)稱取益智仁的鹽以益智仁計算量0.1g～100g、軟脂酸和/或軟脂酸鈉2mg～4.0g；
(2)軟脂酸、軟脂酸鈉分別配製成10g/100ml～20g/100ml的溶液，備用；
(3)益智仁的鹽、氯化鈉加入30℃～40℃的注射用水500ml中，攪拌至完全溶解後，加入的活性炭，所述活性炭用量為0.02g/100ml，攪拌15分鐘，過濾脫碳；
(4)步驟(3)所得濾液用步驟(2)配置的軟脂酸和/或軟脂酸鈉溶液調節pH值為3.0～7.0，加入40℃以下(30℃～40℃)的注射用水至1000ml；
(5)將步驟(4)所得藥液過濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。
所述步驟(1)中軟脂酸用量為1mg～2.0g、軟脂酸鈉用量為1mg～2.0g。
所述步驟(1)中還包括滲透壓調節劑9.0g。
所述滲透壓調節劑為氯化鈉。
上述方案中，加入軟脂酸和/或軟脂酸鈉是指加入的可以是軟脂酸、軟脂酸鈉中的任一種，或者是軟脂酸、軟脂酸鈉以任意比例配比；在步驟(2)中，加入的軟脂酸、軟脂酸鈉中的一種，則製成一種溶液，如包括軟脂酸、軟脂酸鈉兩種，則分別配製成溶液備用；益智仁的鹽、滲透壓調節劑的用量可採用現有技術的用量，根據現有技術的用量調整。
綜上所述，本發明的有益效果是：本發明通過實驗研究發現，在益智仁藥物注射製劑中，採用軟脂酸、軟脂酸鈉作為pH調節劑時，藥液pH值更加穩定，益智仁降解物質較現有技術大大降低，在避免使用其他增加臨床應用風險的助溶劑的情況下，令人滿意地解決了益智仁注射液採用現有技術產品在貯存過程中容易析出細小白點、白塊、溶液渾濁的問題，可以保證益智仁注射液在貯存過程中能夠穩定的保持注射液的可見異物檢測符合藥品質量標準的規定，便於臨床用藥和推廣。
本發明通過創造性勞動，對益智仁注射液中析出的細小白點、白塊、溶液渾濁的原因進行分析和研究，確定沉澱物質主要是原料游離鹼析晶和少量降解產物，出現上述原因可能與溶液的pH值以及pH調節劑所用酸、鹼的種類有關。因此使用軟脂酸鈉作為pH調節劑，並使用軟脂酸作為pH值反調節劑，在避免使用其他增加臨床應用風險的助溶劑的情況下，以解決本品在長期貯存和冬季低溫條件下容易析出細小白點、白塊、溶液渾濁的問題。
具體實施方式
下面結合實施例，對本發明作進一步的詳細說明，但本發明的實施方式不限於此。
實施例1
一種提高益智仁藥物注射製劑穩定性的注射用藥物組合物的製備方法，包括下述步驟：(1)稱取原料藥以益智仁計算量0.1g～100g、氯化鈉9.0g、軟脂酸1mg～2.0g、軟脂酸鈉1mg～2.0g；(2)軟脂酸、軟脂酸鈉分別配製成10％～20％的溶液，備用。(3)加入40℃以下的注射用水500ml中，攪拌至完全溶解後，加入0.02％(g/ml)的活性炭，攪拌15分鐘，過濾脫碳。(4)濾液用軟脂酸或軟脂酸鈉溶液調節pH值為3.0～7.0，加入40℃以下的注射用水至1000ml；(5)藥液過濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。
本實施例具體各組分的成分及其含量如下：
軟脂酸、軟脂酸鈉分別配製成10％～20％的溶液，備用。鹽酸益智仁、氯化鈉加入40℃以下的注射用水500ml中，攪拌至完全溶解後，加入0.02％的活性炭(即活性炭用量為0.02g/100ml)，攪拌15分鐘，過濾脫碳。濾液用軟脂酸或軟脂酸鈉溶液調節pH值為3.8～4.2，加入40℃以下的注射用水至1000ml。藥液過濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。
實施例2
或者，上述提高益智仁藥物注射製劑穩定性的注射用藥物組合物按下述步驟製備：
(1)稱取原料藥以益智仁計算量0.1g～100g、軟脂酸1mg～2.0g、軟脂酸鈉1mg～2.0g；(2)軟脂酸、軟脂酸鈉分別配製成10％～20％的溶液，備用。(3)加入40℃以下的注射用水500ml中，攪拌至完全溶解後，加入0.02％(g/ml)的活性炭，攪拌15分鐘，過濾脫碳。(4)濾液用軟脂酸或軟脂酸鈉溶液調節pH值為3.0～7.0，加入40℃以下的注射用水至1000ml；(5)藥液過濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。
本實施例具體各組分的成分及其含量如下：
鹽酸益智仁 20g
軟脂酸 1.0g
軟脂酸鈉 2.0g
軟脂酸、軟脂酸鈉分別配製成10％～20％的溶液，備用。鹽酸益智仁加入40℃以下的注射用水500ml中，攪拌至完全溶解後，加入0.02％的活性炭(即活性炭用量為0.02g/100ml)，攪拌15分鐘，過濾脫碳。濾液用軟脂酸或軟脂酸鈉溶液調節pH值為3.8～4.2，加入40℃以下的注射用水至1000ml。藥液過濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。
實施例3
益智仁氯化鈉注射液穩定性比較試驗
利用本發明所製得益智仁氯化鈉注射液的可見異物檢測符合藥品質量標準的規定，且溶液穩定性很好，在避免使用其他增加臨床應用風險的助溶劑的情況下，解決了益智仁氯化鈉注射液在貯存過程中易出現小白點、白塊、溶液渾濁等問題。利用本發明所製得的益智仁氯化鈉注射液按照中國藥典2005年版二部附錄ⅪⅩC藥物製劑穩定性試驗指導原則的相關要求，分別考察了在25℃放置24個月、40℃放置6個月、60℃放置10天、0～5℃低溫放置20天藥物穩定性，結果在上述試驗條件下產品質量穩定，各項檢測指標均符合本品質量標準的規定。
藥理實驗結果表明：利用本發明所製得的穩定的益智仁氯化鈉注射液無溶血性、無過敏性、無刺激性，符合注射給藥的要求。
表1 25℃穩定性考察結果
表2 鹽酸益智仁氯化鈉注射液60℃穩定性考察結果
表3 40℃穩定性考察結果
表4 0～5℃低溫可見異物考察結果
根據上述結果可知，本發明的益智仁藥物注射製劑能夠提高益智仁注射液的澄明度，特別是在益智仁注射貯存時間較長的情況下，能夠穩定的保持注射液的可見異物檢測符合藥品質量標準的規定，解決了益智仁藥物採用現技術產品在貯存時間較長的情況下出現小白點、白塊、溶液渾濁的問題，可以保證產品的可見異物檢查符合藥品質量標準的規定，便於臨床用藥和推廣。
如上所述，便可較好的實現本發明。