一種頭孢西丁酸的製備方法
2023-05-31 03:53:26 1
一種頭孢西丁酸的製備方法
【專利摘要】本發明公開了一種頭孢西丁酸的製備方法。所述方法是以7-α-甲氧基-3-去乙醯基頭孢噻吩苄星鹽為原料與氨甲醯化試劑進行氨甲醯化反應所得反應液經水解反應、一次水相結晶和二次有機相結晶,獲得頭孢西丁酸成品。本發明整體合成方案步驟簡單易行,原料易得,條件溫和,科學設計了純化工藝,產品質量穩定,易於實現產業化生產;進一步地,本發明科學設計一次結晶為水相結晶,併合理加入活性炭及還原劑,能有效的降低粗品的色度,二次結晶為有機相結晶,使用科學配伍的醇類混合溶劑進行結晶,產品色級比傳統的水相結晶低,單雜總雜也明顯降低,產品熱穩定性更好,不易變色。
【專利說明】一種頭孢西丁酸的製備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及醫藥中間體領域的合成【技術領域】,更具體地,涉及一種頭孢西丁鈉的關鍵中間體一頭孢西丁酸的製備方法。
【背景技術】
[0002]頭孢西丁(Cefoxitin)為β -內醯胺類抗生素,由美國默沙東公司開發,1974年上市,30年來已被公認為是一較好的品種,其屬於第二代頭孢菌素;頭孢西丁在化學結構上與頭孢菌素相仿,但其頭孢烯母核的7α位上有甲氧基,該甲氧基處於「反式」,能阻礙β -內醯胺酶接近β -內醯胺環,減低酶對藥物的親和,從而保護β -內醯胺環不被破壞。
[0003]頭孢西丁鈉的化學名稱為:(6R,7S)-3-氨基甲醯基氧甲基-7-甲氧基_8_氧代-7-[2 (2-噻吩、乙醯胺基)]-5_硫雜-1-雜氮雙環-[4,2,O] -辛-2-烯-甲酸鈉鹽;屬於第二代頭孢類抗生素,其結構式為:
【權利要求】
1.一種頭孢西丁酸的製備方法,其特徵在於,包括以下步驟: 51.氨甲醯化:以7-a -甲氧基-3-去乙醯基頭孢噻吩苄星鹽為原料,有機溶劑溶解,在氨甲醯化試劑的作用下,-20~_60°C下進行氨甲醯化反應得反應液; 52.水解:將SI所得反應液倒入O~10°C的水中,水解反應至原料7-a -甲氧基-3-去乙醯基頭孢噻吩< 1.0%時停止反應得水解反應液; 53.一次結晶:S2所得水解反應液加乙酸乙酯攪拌萃取,過濾不溶物,分出水層再用乙酸乙酯萃取,合併乙酸乙酯層,加鹽水,碳酸鈉水溶液調pH=6.5,攪拌,分出水層,加入活性炭和還原劑的混 合物脫色,過濾,濾液加2M鹽酸調pH為1.5~3.0,淡黃色固體析出,攪拌後過濾,真空乾燥得頭孢西丁酸粗品; 有機層加醋酸攪拌析出固體,過濾,濾餅乙酸乙酯洗滌,回收部分醋酸苄星; 54.二次結晶:向S3所得頭孢西丁酸粗品中加入甲醇和乙醇的混合溶液後水浴溶解,攪拌析晶,白色固體析出,過濾,乾燥後得頭孢西丁酸成品。
2.根據權利要求1所述頭孢西丁酸的製備方法,其特徵在於,SI所述的有機溶劑為四氫呋喃、丙酮、乙酸乙酯或乙醚的一種或幾種,優選四氫呋喃。
3.根據權利要求1所述頭孢西丁酸的製備方法,其特徵在於,SI所述的7-a-甲氧基-3-去乙醯基頭孢噻吩苄星鹽與所述有機溶劑的重量/體積比為1:3~1:10,其中更為優選1:7。
4.根據權利要求1所述頭孢西丁酸的製備方法,其特徵在於,SI所述的氨甲醯化試劑為溴磺醯異氰酸酯、氯磺醯異氰酸酯、氯乙醯異氰酸酯或氯苯基磺醯基異氰酸酯的一種,其中更為優選氯磺醯異氰酸酯。
5.根據權利要求1所述頭孢西丁酸的製備方法,其特徵在於,SI所述的7-a -甲氧基-3-去乙醯基頭孢噻吩苄星鹽與氨甲醯化試劑的摩爾比為1:1~1:3,其中更為優選1:1.5。
6.根據權利要求1所述頭孢西丁酸的製備方法,其特徵在於,SI所述反應的溫度為-50~-60°C ;反應時間為2小時。
7.根據權利要求1所述頭孢西丁酸的製備方法,其特徵在於,S2所述水解反應的反應溫度為5°C ;S2所述的反應時間為I~5h,其中優選2h。
8.根據權利要求1所述頭孢西丁酸的製備方法,其特徵在於,S3所述的還原劑為亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉或偏重亞硫酸鈉的一種,其中更為優選亞硫酸氫鈉。
9.根據權利要求1所述頭孢西丁酸的製備方法,其特徵在於,S4所述的甲醇和乙醇混合溶液中甲醇和乙醇的體積比優選為1: 10~4:10,其中更為優選2:10 ; S4所述的頭孢西丁酸粗品與甲醇和乙醇混合溶液的重量/體積比為1:8~1:12,其中更為優選1:10。
10.權利要求1至9任一項所述方法製備得到的頭孢西丁酸成品。
【文檔編號】C07D501/57GK104072521SQ201410296180
【公開日】2014年10月1日 申請日期:2014年6月27日 優先權日:2014年6月27日
【發明者】張小春, 文武, 陳偉健 申請人:廣東省石油化工研究院