1-氧雜頭孢菌素衍生物的新的製造方法
2023-05-30 19:44:51 2
1-氧雜頭孢菌素衍生物的新的製造方法
【專利摘要】本發明涉及一種作為1-氧雜頭孢菌素合成用中間體的1-氧雜頭孢菌素衍生物的新的製造方法，該1-氧雜頭孢菌素作為抗菌劑較有用，本發明的製造方法由於使用簡單的滷化劑，從而穩定性優異、反應工序簡單、反應控制容易、反應時間較短，因此非常有效，由此具有提高作為抗菌劑較有用的1-氧雜頭孢菌素的製造收率的效果。
【專利說明】1-氧雜頭孢菌素衍生物的新的製造方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種作為1-氧雜頭孢菌素合成用中間體的1-氧雜頭孢菌素衍生物的 新的製造方法，該1-氧雜頭孢菌素作為抗菌劑較有用。
【背景技術】
[0002] 作為以工業方式高效地製造拉他頭孢或氟氧頭孢這樣的1-氧雜頭孢菌素時的重 要中間體，已公知有1-氧雜頭孢菌素1-氧雜頭孢菌素-7 α -甲氧基-3-氯甲基衍生物。
[0003] 已知該製造方法是對原料3-外亞甲基化合物光照Cl2來加成後進行7 α -甲氧基 化的方法。但是，光照通常需要高昂的光反應設備。上述方法為了由3-外亞甲基化合物獲 得7 α -甲氧基-3-氯甲基化合物，合成中間體而暫時斷開，並且作為鹼，在喹啉的存在下使 氯反應而合成，但存在有收率低的缺陷。
【發明內容】
[0004] [技術課題]
[0005] 本發明的目的在於，提供一種1-氧雜頭孢菌素衍生物的新的製造方法，該方法通 過在1-氧雜頭孢菌素衍生物化合物的製造中使用固體狀態的簡單的滷化劑，由此反應工 序簡單，反應時間較短，從而具有經濟性，並且穩定性優異，具有高收率。
[0006] [技術性解決方法]
[0007] 本發明提供一種下述化學式1的1-氧雜頭孢菌素衍生物的新的製造方法，其包 括：使下述化學式2的化合物與滷化劑反應或者在鹼的存在下與滷化劑反應，之後添加化 學式3和還原劑進行反應，來製造下述化學式1的步驟。
[0008] [化學式1]
【權利要求】
1. 一種1-氧雜頭孢菌素衍生物的製造方法，其為下述化學式1的1-氧雜頭孢菌素衍 生物的製造方法，其包括：使下述化學式2的化合物與滷化劑反應或者在鹼的存在下與滷 化劑反應，之後添加化學式3的化合物和還原劑進行反應，來製造下述化學式1的步驟，
[化學式1] [化學式2] [化學式3] M-OR 在上述化學式1至3中， 札至1?2各自獨立地為氫、滷素、（C1-C10)烷基、滷代（C1-C10)烷基、（C3-C30)環烷基、 (C6-C30)芳基、（C1-C10)烷基（C6-C30)芳基、（C6-C30)芳基（C1-C10)烷基、氰基、硝基、 醛、羥基或
上述Rn至R12為氫、滷素、（C1-C10)烷基、（C3-C30)環烷基或（C6-C30)芳基； XiS滷素； R為（C1-C10)烷基； M為Li、Na或K。
2. 根據權利要求1所述的1-氧雜頭孢菌素衍生物的製造方法，其特徵在於， 上述滷化劑為選自三氯異氰尿酸、N-碘琥珀醯亞胺、N-溴琥珀醯亞胺、N-氯琥珀醯亞 胺和N-氟琥珀醯亞胺中的一種或兩種以上的混合物。
3. 根據權利要求2所述的1-氧雜頭孢菌素衍生物的製造方法，其特徵在於， 相對於1摩爾的上述化學式2的化合物使用1至5摩爾上述滷化劑。
4. 根據權利要求1所述的1-氧雜頭孢菌素衍生物的製造方法，其為所述化學式1的 1-氧雜頭孢菌素衍生物的製造方法， 其包括： (a)使上述化學式2的化合物與滷化劑反應或者在鹼的存在下與滷化劑反應而製造下 述化學式4的化合物的步驟； (b)對在上述步驟（b)中製造的化學式4的化合物，添加上述化學式3和還原劑而製造 下述化學式1的步驟， [化學式4]
在上述化學式4中， 札至1?3各自獨立地為氫、滷素、（C1-C3)烷基、滷代（C1-C3)烷基、（C3-C10)環烷基、 (C6-C12)芳基、（C1-C3)烷基（C6-C12)芳基、（C6-C12)芳基（C1-C3)烷基或
上述至R12為氫、滷素、（C1-C3)烷基或（C6-C12)芳基； X#X2各自獨立地為滷素。
5. 根據權利要求4所述的1-氧雜頭孢菌素衍生物的製造方法，其特徵在於， 上述鹼為甲基吡啶。
6. 根據權利要求4所述的1-氧雜頭孢菌素衍生物的製造方法，其為1-氧雜頭孢菌 素-7a-甲氧基-3-氯甲基衍生物的製造方法，其特徵在於， 上述化學式3為甲醇鋰、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鋰、叔丁醇鋰。
7. 根據權利要求4所述的1-氧雜頭孢菌素衍生物的製造方法，其特徵在於， 上述還原劑為硫代硫酸鈉或亞硫酸鈉。
8. 根據權利要求4所述的1-氧雜頭孢菌素衍生物的製造方法，其特徵在於， 上述化學式2的化合物和化學式3以1 :4?5的摩爾比混合，或者上述化學式2的化 合物、鹼和化學式3以1 :1?3 :4?5的摩爾比混合。
9. 根據權利要求7所述的1-氧雜頭孢菌素衍生物的製造方法，其特徵在於， 相對於1摩爾的上述化學式4的化合物投入1至5摩爾上述還原劑。
10. -種1-氧雜頭孢菌素衍生物的製造方法，其包括： (a) 對通過選自權利要求1至9中的任一項來製造的下述化學式1的化合物進行胺化 而製造下述化學式5的化合物的步驟；和 (b) 使上述步驟（a)中製造的化學式5的化合物與下述化學式6的化合物反應而製造 下述化學式7的化合物的步驟， [化學式1]
在上述化學式1、5和7中， R為（C1-C10)烷基； 札至1?2各自獨立地為氫、滷素、（C1-C10)烷基、滷代（C1-C10)烷基、（C3-C30)環烷基、 (C6-C30)芳基、（C1-C10)烷基（C6-C30)芳基、（C6-C30)芳基（C1-C10)烷基、氰基、硝基、 醛、羥基或
上述Rn至R12為氫、滷素、（C1-C10)烷基、（C3-C30)環烷基或（C6-C30)芳基； XiS滷素。
11. 一種1-氧雜頭孢菌素衍生物的製造方法，其包括： 使通過選自權利要求1至9中的任一項來製造的下述化學式1的化合物與下述化學式 8的化合物反應而製造下述化學式9的化合物的步驟， [化學式1]
在上述化學式1、8和9中， R為（C1-C10)烷基； 札至1?2各自獨立地為氫、滷素、（C1-C10)烷基、滷代（C1-C10)烷基、（C3-C30)環烷基、 (C6-C30)芳基、（C1-C10)烷基（C6-C30)芳基、（C6-C30)芳基（C1-C10)烷基、氰基、硝基、
上述Rn至R12為氫、滷素、（C1-C10)烷基、（C3-C30)環烷基或（C6-C30)芳基； XiS滷素。
【文檔編號】A61K31/5365GK104487445SQ201380039454
【公開日】2015年4月1日 申請日期:2013年7月23日 優先權日:2012年7月25日
【發明者】李相均, 河弘柱, 秋素米, 安楨丌 申請人:第一藥品株式會社