1－[4－(3－三氟甲基苯基)－1,2,3,6－四氫吡啶－1－基]－2－(6,7－二甲氧基萘－2...的製作方法

2023-05-31 07:47:11

專利名稱：1－[4－(3－三氟甲基苯基)－1,2,3,6－四氫吡啶－1－基]－2－(6,7－二甲氧基萘－2 ...的製作方法
技術領域：
本發明涉及1-[4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-2-(6，7-二甲氧基萘-2-基)乙烷(I)在製備用於治療和/或預防大腦和神經元疾病的藥物中的應用。
EP0458696描述了1-[2-(萘-2-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶在製備用於治療神經變性的藥物中的應用。
EP0458697描述了化合物(I)、其鹽和它們的製備。在所述專利申請中還描述了式(I)化合物和其藥物可接受的鹽的輕瀉活性。
現已出乎意料地發現在EP0458697中的描述的產物中，式(I)化合物和其藥物可接受的鹽以及溶劑化物對神經系統產生被證實類似於神經生長因子(NGF)作用的神經營養作用。
式(I)化合物和其藥物可接受的鹽進一步具有提高神經元存活性的能力。
因此，本發明涉及式(I)的1-[4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-2-(6，7-二甲氧基萘-2-基)乙烷和其藥物可接受的鹽以及溶劑化物在製備用於治療和/或預防與神經元變性相關的疾病的藥物中的應用
在式(I)化合物的藥物可接受的鹽中，可提及與藥物可接受的酸形成的那些，例如與無機酸形成的那些，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硼酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽和磷酸氫鹽，以及與有機酸形成的那些，如檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、甲基硫酸鹽、萘-2-磺酸鹽、苦味酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、乙酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、α-酮戊二酸鹽、α-甘油磷酸鹽和葡萄糖-1-磷酸鹽。
該發現尤其出人意外，因為式(I)化合物看來是在EP0458697描述的那類中的唯一具有這種神經營養活性的化合物。
式(I)化合物和其藥物可接受的鹽對神經系統的活性通過使用從大鼠胚胎隔區的解剖物分離的神經元進行的試驗而得以證實。
更具體地，在無菌條件下，在解剖顯微鏡下取出17-18天齡的大鼠胚胎的隔區，接著在胰蛋白酶/乙二胺四乙酸(EDTA)培養基中解離。將細胞懸液放置的含有5％牛血清和5％馬血清的DME/Ham’s F12(v∶v)培養基(Dulbecco改進的Eagle氏培養基/Ham氏F12營養混合物-R.G.Ham，Proc.Nat.Sci.，53，288)的培養瓶中，37℃下放置90分鐘。這種處理能除去非神經元細胞。
以17×104細胞/cm2的量將成神經細胞接種至滴定平板各孔的由含有硒(30nM)和運鐵蛋白(1.25uM)的DME/Ham氏F12培養基組成的無血清培養基中。預先將各孔用聚-L-賴氨酸處理。將接種的平板放置在溫箱中的培養箱中(37℃；5％CO2)。
將試驗化合物溶解在二甲亞碸(DMSO)中，並按需用培養基稀釋。
將成神經細胞在含有試驗化合物或相應溶劑的平板中不更換培養基培養4天。
4天後，將培養基用溶解在培養基中的四氮唑鹽(0.15mg/ml)替換。接著將細胞放置在37℃溫箱中達4天。活細胞的線粒體琥珀酸脫氫酶將四氮唑鹽還原為甲蘭，溶解在DMSO中後，在540nm下測定其光密度。光密度與活細胞的數目具有線性關係(Manthorpe等，Dev.Brain Res.，1988，25，191-198)。
通過使用雙尾Dunnett t試驗的統計分析評價含有試驗化合物的組與對照組之間的差異。
在該試驗中，式(I)化合物被發現比EP0458696中描述的化合物活性更大，在從2.5nM開始的極低的濃度下可見顯著的活性。
而且，因為甲氧基的存在，式(I)化合物和其藥物可接受的鹽和溶劑化物具有優於EP0458696中描述的化合物的優點。這種取代實際上防止了由於萘基的氧化而形成代謝物。
由於這種強的神經保護活性和其與作為藥物的用途相容的低毒性，式(I)化合物和其藥物可接受的加成鹽和其溶劑化物可被用於製備用於治療和/或預防所有涉及神經元變性的疾病的藥物組合物。更具體地說，可使用本發明的化合物本身或與其它CNS活性組分共同或聯合施用，例如選擇性的M1膽鹼模擬物、NMDA拮抗劑和親精神藥如吡拉西坦，尤其是用於下列適應症中記憶障礙、血管性痴呆、腦炎後疾病、卒中後疾病、由於顱創傷導致的創傷後綜合症、大腦缺氧導致的疾病、阿爾茨海默疾病、老年性痴呆、皮質下痴呆如亨廷頓舞蹈病和帕金森病、由AIDS導致的痴呆、由於交感神經或感覺神經發病或損傷導致的神經病，和大腦疾病如大腦水腫、脊髓小腦變性和運動神經元變性例如肌萎縮性側索硬化。
本發明化合物通常可經口服、胃腸外、舌下或透皮給藥。在根據本發明方法治療大腦和神經元疾病中給藥的活性成分的量取決於治療的疾病的特性和嚴重性以及病人的體重。不過優選的單位劑量通常包含0.5-700mg，有利地為2-300mg，優選5-150mg，例如5-50mg，即1，2，5，10，15，20，25，30，40或50mg產物。這些單位劑量通常每天給藥一或多次，例如每天2，3，4或5次，優選每天1至3次，人的總劑量在0.5-1400mg/每天之間變化，有利地為1-1000mg/天，例如2-500mg/天，更通常為5-200mg/天。
在本發明用於口服、舌下、皮下、肌肉內、靜脈內、透皮或直腸給藥的治療上述適應症的藥物組合物中，活性成分可以給藥單位形式施用於動物和人，如為冷凍乾燥形式或與常規的藥物載體混合。適宜的給藥單位形式包括口服形式，如口服的可分散片劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑和溶液劑或懸浮劑、經舌下和頰給藥的形式、皮下、肌肉內或靜脈內給藥形式、局部給藥形式和直腸給藥形式。
片劑形式的固體組合物通過將主要活性成分與藥物賦形劑混合，如與明膠、澱粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石、阿拉伯樹膠等。片劑可被塗覆有蔗糖或其它適宜的物質，或處理它們以具有持續和延遲的作用以及連續釋放預定量的活性成分。
通過將活性成分與稀釋劑混合併將產生的混合物裝入軟或硬的膠囊中來獲得膠囊形式的製劑。
糖漿或池劑形式的製劑可包含活性成分和最好不含卡路裡的增甜劑、作為防腐劑的對羥苯甲酸甲酯和對羥苯甲酸丙酯以及增香劑和適宜的色料。
可用水分散的粉劑和顆粒劑可包含活性成分，並混有分散劑或溼潤劑，或懸浮劑如聚乙烯吡咯烷酮，和增甜劑或味道調節劑。
使用栓劑進行直腸給藥，其中栓劑用在直腸溫度下熔化的粘合劑製成，例如可可油或聚乙二醇。
使用包含藥物可接受分散劑和/或溼潤劑例如丙二醇或丁二醇的含水懸浮液、鹽溶液或可注射無菌溶液進行胃腸外給藥。
活性成分還可被任選與一種或多種載體或添加劑一起配製成微膠囊。
在本發明的藥物組合物中，活性成分還可為環糊精、其醚或其酯的包含複合物形式。
權利要求
1.式(I)的1-[4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-2-(6，7-二甲氧基萘-2-基)乙烷和其藥物可接受的鹽和溶劑化物在製備用於治療和/或預防與神經元變性相關的藥物中的應用。
2.根據權利要求1的應用，其中藥物用於治療記憶障礙、血管性痴呆、腦炎後疾病、卒中後疾病、由於顱創傷導致的創傷後綜合症、大腦缺氧導致的疾病、阿爾茨海默疾病、老年性痴呆、皮質下痴呆如亨廷頓舞蹈病和帕金森病、由AIDS導致的痴呆、由於交感神經或感覺神經發病或損傷導致的神經病、和大腦疾病如大腦水腫、脊髓小腦變性和運動神經元變性如肌萎縮性側索硬化。
3.根據權利要求1的應用，其中藥物用於治療血管性痴呆、老年性痴呆和阿爾茨海默疾病。
全文摘要
本發明涉及1－[4－(3－三氟甲基苯基)－1,2,3,6－四氫吡啶－1－基]－2－(6,7－二甲氧基萘－2－基)乙烷在製備用於治療和/或預防大腦和神經元疾病的藥物中的應用。
文檔編號A61K31/44GK1245427SQ9718165
公開日2000年2月23日 申請日期1997年2月3日 優先權日1997年2月3日
發明者T·克羅西, J·福尼爾, U·古茲, C·帕爾米裡 申請人:薩諾費合成實驗室