(2-(3-甲硫基-1,2,4-噻二嗪)乙氧基)甲基膦酸酯類衍生物及其製備與應用的製作方法
2023-05-30 23:58:01 1
專利名稱:(2-(3-甲硫基-1,2,4-噻二嗪)乙氧基)甲基膦酸酯類衍生物及其製備與應用的製作方法
技術領域:
本發明涉及一種(2-(3-甲硫基-1,2,4噻二嗪)乙氧基)甲基膦酸酯類衍生物及其製備方法與應用,屬於有機化合物合成與醫藥應用技術領域。
背景技術:
核苷(酸)類似物(N (t) RTIs )是臨床應用最早且上市藥物最多的抗病毒類藥物,它們的廣泛應用有效地緩解了病人的病情,至今仍發揮著重要的作用。在過去三十年中,為了發現有效的抗愛滋病及病毒性肝炎的有效製劑,大量的核苷類化合物被合成並進行了生物活性測試,其中不少已成為上市藥物或進入臨床實驗。然而由於核苷(酸)類似物普遍具有毒性大及應用時易產生耐藥性等缺點,使臨床應用受到很大限制。因而研發高效、低毒且不 易產生耐藥性的新型核苷(酸)類似物具有非常重要的意義。Watson-Crick鹼基配對原則近年來被廣泛的應用於人造超分子體系,模板鏈的合成及反義核苷酸等技術當中。核苷(酸)類藥物要想發揮其抗病毒作用,必須與內源性核苷酸(dNTP)競爭,結合到正在延長的DNA鏈從而達到DNA鏈的終止。因此通過對核苷(酸)類藥物中的鹼基進行修飾可增加其與DNA模板鏈上對應鹼基形成氫鍵的穩定性,進而增加N(t)RTIs與病毒DNA的親和力。根據文獻調研並通過計算機模擬發現,增加尿嘧啶或胸腺(U/T)嘧啶鹼基上的吸電子基團如碸基等將有望顯著增加其在鹼基配對中形成氫鍵的穩定性,從而增加與內源性鹼基配對的親和力。基於上述分析並結合本課題組對噻二嗪類抗病毒藥物長期研究的工作積累,本發明通過將1,2,4-噻二嗪雜環替代天然核苷酸的尿嘧啶鹼基環,以增強與病毒DNA鏈的結合力,設計合成了一類新結構骨架的1,2,4-噻二嗪鹼基核苷酸類似物。
發明內容
針對現有技術的不足,本發明提供了一種(2-(3-甲硫基-1,2,4噻二嗪)乙氧基)甲基膦酸酯類衍生物及其製備方法,本發明還提供上述化合物的用途。本發明的技術方案如下I. (2-(3-甲硫基-1,2,4噻二嗪)乙氧基)甲基膦酸酯類衍生物一種(2-(3-甲硫基-1,2,4噻二嗪)乙氧基)甲基膦酸酯類衍生物,具有通式I
所示的結構
權利要求
1.一種(2-(3-甲硫基-1,2,4噻二嗪)乙氧基)甲基膦酸酯類衍生物,具有通式I所示的結構
2.如權利要求I的化合物,其特徵在於是下述化合物之一 1)(2-(3-甲硫基-1,1-二氧-4!1-1,2,4噻二嗪-4-基)乙氧基)甲基膦酸二乙酯(5f)、 2)(2-(3-甲硫基-1,I-二氧-4H-1,2,4噻二嗪-4-基)乙氧基)甲基膦酸(6f)、 3)((2-(3-甲硫基-1,I- 二氧-4H-1, 2, 4噻二嗪-4-基)乙氧基)甲基勝酸)二氧二甲基二(2,2-二丙酸酯)(7Π)、 4)((2-(3-甲硫基-1,I- 二氧-4H-1,2,4噻二嗪-4-基)乙氧基)甲基膦酸)二氧二甲基二碳酸異丙酯(7f2)或 5)((2-(3-甲硫基-1,I-二氧-4H-1, 2,4噻二嗪-4-基)乙氧基)甲基勝酸)二氧二甲基二碳酸苄基酯(7f3)。
3.權利要求I所述化合物的製備方法,其特徵在於包括如下步驟 以硫脲為起始原料,與1,I- 二甲氧基-N,N- 二甲胺縮合,經過碘甲烷甲基化,再與甲基磺醯氯環加成生成關鍵中間體3-甲硫基-(IH)-1,2,4-噻二嗪鹼基(4f );4f在鹼存在下與[(2-氯乙氧基)甲基]膦酸二乙酯縮合成目標化合物(5f),經由水解,分別與特戊酸甲酯、氯甲基碳酸異丙酯和氯甲基碳酸苄基酯縮合步驟得到目標化合物(6f)、(7fl)、(7f2)或(7f3); 合成路線如下
4.如權利要求3所述的化合物的製備方法,其特徵在於具體步驟如下(1)中間體N』-硫代脲-N,N- 二甲基甲脒(2f)的合成 將9g的硫脲(If )溶於50mL甲醇中,在氮氣保護下,再加入17. 4mL N, N- 二甲基甲醯胺二甲縮醛回流反應5小時,混合液冷卻到室溫攪拌19小時,結束後冷卻到0°C攪拌I小時,形成大量沉澱,過濾,濾餅用甲醇己烷體積比1:1的混合液洗滌,收集濾餅真空乾燥,得到白色粉末(2f); (2)中間體(Z)N-((胺基酸(甲硫基)甲基烯氨基)甲基)-N-甲基甲烷碘(3f)的合成 將6. 5g的(2f)溶於50mL無水四氫呋喃中,加入8mL碘甲燒,常溫中攪拌18個小時,反應結束後,減壓蒸出溶劑,加入80ml無水乙醚,過濾,收集濾餅,真空乾燥得淡黃色粉末(3f); (3)中間體3-甲硫基-1H-1,2,4噻二嗪鹼基(4f)的合成 將5. 5g的3f溶解在50mL的乾燥二氯甲烷中,在氮氣保護下,加入2. 7g甲基磺醯氯,在常溫下攪拌4小時,然後冷卻到0°C,加入4. 9g三乙胺,攪拌過夜,反應結束後,減壓蒸出溶劑,殘留物用矽膠柱層析分離純化,流動相選擇體積比9:1的二氯甲烷一乙酸乙酯,得到白色粉末(4f); (4)二乙基(2-(3-甲硫基_1,2,4噻二嗪)乙氧基)甲基膦酸酯(5f)的合成 將5g的4f溶解在20mL N, N-二甲基甲醯胺中,再加入9. 7g碳酸鉀,O. 4g甲醇鈉及12. lg[(2-氯乙氧基)甲基]膦酸二乙酯,80°C條件下反應18h ;TLC檢測反應完全,減壓濃縮至糊狀,加入50mL 二氯甲烷,濾去不溶物,濾液濃縮,上矽膠柱層析分離,流動相選擇體積比1:1的二氯甲烷-乙酸乙酯,轉體積比30:1的二氯甲燒一甲醇,得無色油狀物(5f); (5)二乙基(2-(3-甲硫基-1,2,4噻二嗪)乙氧)甲基膦酸(6f)的合成 2g化合物(5f)溶於25mL乙腈中,在0°C下加入3. 5mL三甲基溴矽烷,常溫避光反應18小時,反應結束後減壓蒸出溶劑,用2mol/LNaOH調pH=8,用乙酸乙酯洗滌三次,水層用HCl中和至pH=3 4,冷卻,分離下層油狀物,在真空乾燥箱中乾燥得黃色膏狀物(6f); (6)(2-(3-甲硫基-1,2,4噻二嗪)乙氧基)甲基膦酸酯類衍生物(7fl-7f3)的合成 Immol的(6f)溶解在5mL N, N-二甲基甲醯胺中,在室溫攪拌半個小時,加入4mmol三乙胺,繼續在室溫中攪拌I個小時至溶液渾濁;然後加入4mmol特戊酸甲酯、氯甲酸碳酸異丙酯或氯甲酸碳酸苄基酯升溫至60°C反應7小時,TLC檢測反應完全,加入15mL乙酸乙酯在0°C攪拌I個小時,過濾,濾液蒸乾,用矽膠柱層析分離,流動相為體積比15:1的二氯甲烷-甲醇,得到無色膏狀物((2-(3-甲硫基-1,2,4噻二嗪-I)乙氧基)甲基膦酸)二氧二甲基二丙酸酯(7fl),異丙基((2-(3-甲硫基-1,2,4噻二嗪)乙氧基)甲基膦酸)二氧二甲基二碳酸酯(7f2)或((2-(3-甲硫基-1,2,4噻二嗪)乙氧基)甲基膦酸)二氧二甲基二碳酸酯(7f3)。
5.權利要求I或2所述的化合物在製備抗B肝病毒藥物中的應用。
6.一種抗B肝病毒藥物組合物,其特徵在於包含權利要求I或2所述的化合物和一種或多種藥學上可接受載體或賦形劑。
全文摘要
本發明涉及一種(2-(3-甲硫基-1,2,4噻二嗪)乙氧基)甲基膦酸酯類衍生物及其製備與應用。該衍生物具有通式I的結構其中,R為氫、乙基、特戊酸甲基、異丙氧基羰基氧甲基或苄氧基羰基氧甲基;本發明還提供該衍生物的製備方法及應用。本發明的衍生物具有較高的抑制HBV活性,可作為先導化合物用於抗HBV藥物的製備。
文檔編號A61P31/20GK102796138SQ20121033087
公開日2012年11月28日 申請日期2012年9月7日 優先權日2012年9月7日
發明者劉新泳, 李文軍, 展鵬, 劉濤 申請人:山東大學