用於組織固定的可吸收材料的製作方法

2023-05-31 08:37:06 2

專利名稱：用於組織固定的可吸收材料的製作方法
技術領域：
本發明涉及合成的、聚合物基的外科材料，該材料在組織的條件下是可吸收的(可消溶的)且不引起有害的組織反應。
從幾個專利中可以了解與可吸收的聚合物有關的縫合線和骨縫術裝置的製造。可吸收的縫合線和聚乙交酯(PGA)
的外科元件的製造在U.S.Pat.No.3297033和U.S.Pat.No.3739773中已有敘述。由聚丙交酯(PLA)
製造的縫合線在U.S.Pat.No.2703316中已有敘述。由乙交酯/丙交酯共聚物(PGA/PLA)
製造的縫合線在U.S.Pat.No.3839297中已有敘述。由聚-β-羥基丁酸(PHB)
製造的縫合線和骨縫術裝置在G.B.Pat.No.1034123中已有敘述。由聚二噁酮(PDS)
製造的縫合線和骨縫術裝置在U.S.Pat.No.4052988中已有敘述。U.S.Pat.No.4343931敘述了由聚酯醯胺(PEA)
製造的可吸收的外科裝置。
上述發明的可吸收的外科裝置典型地是由螺釘、園柱型的脊髓釘或相應的結構固定到骨上的平板，它們通過熔融可吸收的聚合物，澆鑄或把熔體壓成適當的形狀來製造。由熔融加工技術製造的這種樣品的機械強度典型地與其他類似的合成聚合物具有相同大小的數量級。因此，由PGA、PLA、PHB和PGA/PLA製造的乾燥的、未水解的樣品的拉伸強度典型地具有40-80MPa的數量級(見如Kulkarni，R.K.，Moore，E.G.，Hegyeli，A.F.和Fred，L.，J.Biomed.Mater.Res.，1971，5，169;Vert，M.，Chabot，F.和Leray，J.，Makromol.Chem.Suppl.，1981，5，30;Christel，P.，Chabot，F.，Leray，J.L.，Mcrin，C.和Vert，M.，在Biomaterials一書中(編輯G.D.Wintez，D.F.Gibbons和H.Plenk，Jr.)，Wiley(1980)，P.271;Tunc，D.C.，Transactionsof9thAnnualMeetingoftheSocietyforBiomaterials，Birmingham，USA，1983，P.47;Howells，E.R.，Chem.Ind.，1982，7，509)
上面所給的拉伸強度如果與緻密骨的拉伸強度(大約80～200MPa)相比較是不大的。因此，上述材料的機械性能已經大大地限制了它們在外科實踐中的應用。
曾試圖在可吸收的聚合物基質中應用具有比基質本身熔點更高的可吸收的纖維作為增強元的方法來改善外科可吸收骨縫術材料的初始機械強度，如以聚乙交酯纖維增強的聚丙交酯基質(見U.S.Pat.No.4279249)。生物穩定的碳纖維也已經被用作增強元。當增強元的化學元素組成與基質材料不同時，材料照例彼此不能形成良好的粘合狀態。另外，基質聚合物和增強纖維的化學組成差異的另一個結果是他們在組織的條件下有不同的吸收速率。另一方面，當碳纖維增強元被應用時，在基質聚合物被吸收後碳纖維殘餘物被留於組織中。
芬蘭專利申請FI851828敘述了一種骨縫術裝置或它的構成，它是自增強的，也就是說它至少是由可吸收的聚合物或共聚物基質所構成，這些基質被具有與其相應的化學元素組成的可吸收的纖維或相應的增強元所增強。
上述發明的可吸收的聚合物材料是有效地自增強的，這種自增強使材料具有高的初始機械強度和所述的化學結構，這種材料可被用作外科的可吸收的骨縫術裝置或它們的構件，如用作以螺釘固定的骨縫術平板、固定螺釘或剛性板、或棒。
自增強意思是基質聚合物已經被具有高拉伸和/或剪切強度的纖維、薄膜纖維、棒或相應的增強元所增強，或者說增強是通過由上述元素構成的象線、編織帶、條帶、紡織物、無紡織物等這樣一些結構來完成的，在這種增強方式中基質聚合物和增強元具有相同的化學元素百分組成。在這種情況下，在宏觀的樣品的製造中有效地利用增強元，如纖維(典型的強度500～2000MPa)的高初始強度是可能的。當纖維與和纖維具有相同的化學組成的聚合物、共聚物或聚合物混合物(基質聚合物)的熔體聯接在一起時，獲得一種複合的結構，在基質和增強纖維間有優異的粘結性，並且因此具有好的機械性能。
由於自增強材料的增強元明顯地提高了材料的強度，因此當增強元的強度降低後整個材料的強度立即降低。自增強材料的製造是藉助於加熱和/或壓力將作為基質的材料組份轉變到使增強元和基質間能夠形成粘結的物理狀態的方法來完成的。在實踐中，這可以在模具中完成，在這些模具中聚合物被處理。在材料壓制過程中當基質材料是在一相對小的粘度狀態下時(在流動態)，基質材料從與模壁接觸的增強元的表面流走，因此增強元仍然保持與模壁的接觸。另一方面，在模塑加工期間當基質聚合物是處於非常高的粘度狀態下時，增強元的全部表面的有效潤溼會遇到相當的困難。由於上述的困難，增強元的部分表面在樣品被從模中取出後典型地裸露在樣品的表面。在纖維增強的複合材料的製造中，這一現象更通常地是眾所周知的。因此，在常規的自增強材料的情況下，要完全消除部分纖維與水解環境的直接接觸的現象是不可能的。此外，這些部分裸露的纖維在材料的表面上形成不利的應力集中點，這些應力集中點會降低材料的機械強度。上述的兩個因素都降低材料的初始機械強度和抗水解性。在FIPat.Appl.852706的發明中，增強纖維與周圍環境的直接接觸已被消除了，該專利敘述了層狀的骨縫術裝置或它們的部件，這些裝置或部件有一柔性的表面層可保護較剛性的核心。在有利的情況下，柔性的表面層可以起阻礙水解的作用，保護自增強結構的增強元。然而，由於柔性的表面聚合物和剛性的自增強核心處於不同的力學狀態，在它們之間建立良好的粘著性通常是不可能的。我們可以觀察到這樣的差的粘著狀態，例如在水解的條件下表面層從核心上發生鬆動。
在本發明中我們意外地發現，當自增強的材料被塗以與基質聚合物和增強元具有相同的化學元素百分組成的塗層時，我們得到了自增強的(層狀的)塗敷材料，該材料在體內和體外的水解條件下與已知的未塗敷的自增強材料和/或已知的具有自增強的核心的塗敷的材料相比具有較好的初始強度性能和較好的機械強度保持性能。這項觀察是意外的並且特別地令人吃驚，因為甚至由可相對迅速地吸收的材料(如聚羥基醋酸)製造的、固定於具有相同化學組成的自增強核表面的表面層較之與核具有不同化學組成但比核降解慢的表面層(如在自增強的聚羥基醋酸表面上的聚二噁酮表面層)在水解條件下仍帶給材料更好的強度和/或強度保持性。本發明的材料可用於製造在水解條件下具有較好強度和強度保持性的外科固定裝置，該裝置因此對患者也比以往的自增強裝置的材料更安全。
當自增強的材料結構被塗以一層與自增強核心具有相同的化學元素百分組成的表面層時，表面層和核之間產生了優異的粘結性、在這種情況下，塗層對材料的強度性能的積極效應是最好的。一層緻密的，均質的表面層以幾種方式對材料的機械性能作出貢獻。首先，塗層復蓋了增強元的裸露部分，以這種方式消除了自增強結構表面可以降低材料的力學強度的應力集中。第二，塗層通過改進材料的耐水解性減弱了水和溶解的材料進入自增強結構的擴散。再者，本發明的材料在自增強核心與塗層之間有優異的粘結性，因此，塗層在水解條件下不鬆動，而那些由於化學元素百分組成不同而與核粘結性差的塗層通常要鬆動。
本發明的材料用來製造用於不同外科目的的不同可吸收的固定裝置或它們的部件或組件，採用內固定或外固定技術進行不同組織或部分組織相互之間的固定。本發明的這樣的典型的裝置有如棒、板、螺釘、釘、髓內釘、夾板、夾鉗等，它們可用於骨裂縫、切骨術、關節固定術、關節損傷和/或軟骨組織的內部和/或外部固定。進一步地我們可以舉出肘釘、夾板、板、夾鉗和相應的裝置，它們可用於損傷的和/或手術的軟組織、筋膜、器官等相互間的固定。再者，我們可以舉出線、帶和相應物，它們可用於支持損傷或手術的腱或韌帶。再者，這樣的裝置是板、槽和塊，它們可用於骨和軟骨組織的重造和加強。還有一些管狀的或環狀的裝置，它們可用於血管、神經等長組織相互間的聯接。再者，如以本發明的材料取代發明FIPat.Appl.864457中的生物複合材料的自增強組份。本發明的材料可以與不同的陶瓷材料相結合成為生物複合材料，按照不同的用途從不同的可吸收的聚合物、共聚物和聚合物混合物製造自增強的層狀材料也是可能的。在表1中給出了一些能用於製造本發明的材料和裝置的可吸收的聚合物。
表1給出的聚合物以外的另一些可吸收的聚合物也可被用於製造本發明的材料，這是很自然的。


圖1示意地顯示了本發明的典型的材料的結構。
本發明的自增強的、塗敷的材料可以這樣製造，比如，首先採用如FIPat.Appl.851828的發明給出的一些方法來製造自增強的核心，然後以相同的聚合物的熔體或相同的聚合物的溶液塗敷自增強核，然後將溶劑蒸發掉。
不言而喻自增強的、塗敷的材料除了上述的組份外也可以包含不同的添加劑，如著色劑、陶瓷粉、抗生素、酶、蛋白質等添加劑，這些添加劑可以給材料帶來專門的功能性優點或能改變材料的加工進程或性能。
下列一些非限定性的例子闡述了本發明。
實例1在一加壓的園柱形模腔中(長度50mm，直徑φ3.2mm)將聚羥基醋酸縫合線(Dexon，size2USP)在氮氣氛和2000巴的壓力下在218℃加熱5分鐘。軟化的纖維材料被部分地熔結在一起。模具被迅速地冷卻到室溫。以上述方法製造的自增強的、可吸收的複合材料棒(樣品系列1)的彎曲強度是340MPa。在一加熱的、抽空的園柱型模腔中(長50mm，φ3.4mm)以聚羥基醋酸的熔體(Mw＝140，000)塗敷自增強的核，然後迅速地冷卻模具，就製造出相應的塗敷的自增強核。這些自增強的、塗敷的、可吸收的複合材料棒(樣品系列2)具有380MPa的彎曲強度。
樣品系列1的自增強的棒被選作參考材料，它們在一加熱的、抽空的園柱形模腔(長50mm，φ3.4mm)中被塗以聚二噁酮(PDS)熔體(Mw＝20，000)然後迅速地冷卻模具。PDS塗敷的棒(樣品系列3)具有360MPa的彎曲強度。
上面提及的棒的水解行為在體內和體外被研究。
體外棒在37℃的蒸餾水中被水解3個星期，然後測量它們的彎曲強度。得到下列彎曲強度值(五次測量的平均值)
樣品系列1200MPa樣品系列2300MPa樣品系列3230MPa樣品系列3中的一些棒，POS塗層在一些點已經鬆動，這可被觀察到，因為在棒的表面上形成一些泡狀物。
體內棒被皮下植入到家兔背部三星期。棒的植入和取出手術的方法和技術公布在S.Vainionp 的論文中(Helsinki Unioersity，Helsinki，Finland，1987)。植入的棒被取出後，被立即儲存於生理鹽水溶液中，它們的彎曲強度在同一天內被測量。得到下列彎曲強度值(五次測量的平均值)樣品系列1110MPa樣品系列2150MPa樣品系列3110MPa樣品系列3的棒的PDS塗層清楚地從自增強的棒上鬆動。
上述的體外和體內水解研究顯示出，本發明的材料(樣品系列2)明顯地比過去已知的相應的材料具有更好的強度和耐水解性能。
例2例1的樣品系列1的自增強的棒在一加熱的、抽空的園柱形模腔(長50mm，直徑3.4mm)中被塗以聚羥基醋酸的熔體(Mw＝250，000)，迅速地冷卻模具。棒在37℃的蒸餾水中水解三星期，然後測量它們的彎曲強度。這些自增強的、塗以高分子量PGA塗層的棒顯示出其彎曲強度比例1的樣品系列2的棒高6%。
例3例1的樣品系列1的自增強的棒在一加壓的、抽空的園柱形模腔中(長50mm，直徑3.2mm)在大約225℃的溫度加熱30分秒鐘，然後模具被迅速地冷卻到室溫。這項處理在棒的表面上形成一薄皮狀的、非纖維的塗層。棒在37℃的蒸餾水中水解三星期，然後測量它們的彎曲強度。這些自增強的、塗敷PGA的棒顯示230MPa的彎曲強度(五次測量的平均值)例4通過一個由50%聚-L-丙交酯(PLLA，Mw＝250，000)和50%聚-D-丙交酯(PDLA，Mw＝250，000)構成的聚合物混合物的熔融紡絲工藝(這種聚合物混合物在JapanesePat.Appl.61-36321中已有敘述)，纖維被製造出來。這樣製造的纖維具有下列性能熔點232℃，纖維直徑40μm，拉伸強度440MPa。
上面的纖維按下列方法被用於製造可吸收的、增強的、塗敷的複合材料棒。首先，通過牽伸纖維穿過一可吸收的聚合物的熔體的方法使纖維被熔融塗敷上-薄的可吸收聚合物的表面層，這樣的方法是纖維與塗層的重量比是60/40。下列塗層被應用(1)PLLA(Mw＝250，000)(2)PDLLA(Mw＝100，000)，(3)PLLA(Mw＝250，000)和PLLA(Mw＝100，000)的1∶1的混合物，(4)PGA(Mw＝40，000)。塗敷的纖維樣品在例1的第一個模具中在180℃-278℃的溫度下被模壓成長50mm，直徑3.2mm的棒(試樣1-4)。另外，按照例1給出的方法，將棒再塗敷一層0.1mm厚的塗層聚合物的熔體。棒的彎曲強度如下(·園括號中給出的是未塗敷的核的值)(1)300(260)，(2)240(220)，(3)285(250)(4)240(225)。(1)-(4)的數字是指塗敷的原材料纖維號數。
例5例1中樣品系列2的自增強的、塗敷的棒被用牙科金剛鋸切去兩端，從兩端各鋸下長2mm的一小段。這就從它的兩端暴露了棒的核心材料。切過的棒，以及作為參考的未切過的棒(樣品系列2)在37℃的蒸餾水中水解三星期，然後測量棒的彎曲強度。切過的棒與未切過的棒顯示相等的彎曲強度(約300MPa)。塗敷了的切過的和未切過的(例1的樣品系列2)棒的剪切強度也在水解三星期後從棒的不同部分被測量。當在到棒的另一端的距離分別為3、10、20、30和40mm的距離進行測量時，未切開的棒顯示出平均剪切強度為210±10MPa。當在到棒的切端的距離為4mm或更遠的距離測量時，切過的端顯示出相同的剪切強度。在到棒端的距離是4mm或更小處切過的棒在水解後端部的剪切強度(160+20MPa)較棒的中部區域的剪切強度(約210MPa)低。這表明棒端塗層的去除稍微增加了水進入棒的結構的擴散速率。然而切過的、部分塗敷的棒的剪切強度和彎曲強度優於相應的未塗敷的棒(例1的樣品系列1的棒)，後者在三星期水解後彎曲強度為200MPa，剪切強度為130±20MPa。
這個例子的研究表明，既使是自增強材料表面的部分塗敷，也會改進在水解條件下材料的強度保持性能。
表1、可吸收的聚合物聚合物聚乙交酯(PGA)乙交酯的共聚物乙交酯/L-丙交酯共聚物(PGA/PLLA)乙交酯/亞丙基碳酸酯共聚物(PGA/TMC)聚丙交酯(PLA)PLA的立規共聚物聚-L-丙交酯(PLLA)聚-DL-丙交酯(PDLLA)L-丙交酯/DL-丙交酯共聚物PLA的共聚物丙交酯/四甲基乙交酯共聚物丙交酯/亞丙基碳酸酯共聚物丙交酯/δ-戊內酯共聚物丙交酯/ε-己內酯共聚物聚縮酚肽PLA/聚氧化乙烯共聚物不對稱3，6-取代的聚-1，4-二噁烷-2，5-二酮聚-β-羥基丁酸酯(PHBA)PHBA/β-羥基戊酸酯共聚物(PHBA/HVA)聚-β-羥基丙酸酯(PHPA)聚-p-二噁酮聚-δ-戊內酯聚-ε-己內酯甲基丙烯酸甲酯-N-乙烯基吡咯烷酮共聚物聚酯醯氨乙二酸的聚酯聚二氫吡喃聚烷基-2-氰基丙烯酸酯聚氨酯(PU)聚乙烯醇(PVA)多肽聚-β-羥基丁二酸(PMLA)聚-β-鏈烯酸參考P.Toermaelae，S.Vainionp
和P.Rokkanen in IVA′s Beijer Symposium「Biomaterials and Biocompatibility」，Stockholm，Sweden，August 25-26，1987.
權利要求
1.用於對損傷的和/或手術的組織進行外科固定的自增強、可吸收材料和裝置或它們的部件或組份，該材料、裝置或它們的部件或組份包含(1)可吸收的聚合物、共聚物或聚合物混合物組成的基質(2)增強元或由至少部份嵌於基質中的增強元所構成的結構，這些增強元具有與基質相同的化學元素百分組成。(3)復蓋基質-增強元體系表面實體部分的塗層，該塗層具有與基質(1)和增強元(2)相同的化學元素百分組成。
2.在外科手術中，權利要求1的自增強、塗層材料、裝置或它們的部件或組份在損傷的和/或手術的組織固定或處理方面的應用。
全文摘要
本發明敘述了用於損傷的和/或手術的組織進行外科固定的自增強、可吸收的材料和裝置或它們的部件或組份，該材料、裝置或它們的部件或組份包含(1)可吸收的聚合物、共聚物或聚合物混合物構成的基質；(2)增強元或由至少部份嵌於基質中的增強元所構成的結構，這些增強元具有與基質相同的化學元素百分組成；(3)復蓋基質-增強元體系表面實體部分的塗層，該塗層具有與基質(1)和增強元(2)相同的化學元素百分組成。
文檔編號A61B17/58GK1031330SQ8810422
公開日1989年3月1日 申請日期1988年7月9日 優先權日1987年7月10日
發明者帕蒂·特美拉, 太託·米康倫, 於哈·賴賀, 馬庫·塔明馬基, 彭蒂·洛康倫, 讓普·外尼昂帕阿 申請人:拜奧康股份公司