異環磷醯胺為活性成分的固體口服製劑的製作方法

2023-06-24 18:29:01

專利名稱：異環磷醯胺為活性成分的固體口服製劑的製作方法
異環磷醯胺為3-(2-氯乙基)-2-(氯乙氨基)-四氫-2H-1，3，2-噁唑磷醯-2-氧化物的國際非專利藥名。其為一種重要的噁唑磷醯類且具有細胞抑制活性的藥物活性成份。
異環磷醯胺為白色結晶狀粉末，熔點為48℃～51℃，具有強吸溼性。異環磷醯胺在低於熔點時即開始熔結，因此應在儘量低的溫度中貯存，並且儘量避免接觸潮溼環境。雖然異環磷醯胺溶於水可達10%的重量比，但其在水溶液中具有很有限的穩定性。
迄今，異環磷醯胺只能以非腸道給藥劑型使用。異環磷醯胺以無菌結晶的形式裝於注射瓶中，劑量為200mg～2000mg。使用前，無菌結晶溶於注射用水中，其濃度不超過4%。該溶液適合靜脈注射。當短時靜脈點滴時，異環磷醯胺溶液溶於500ml Ringer溶液或類似的注射液中，點滴的時間為30分鐘，也可能1～2小時。如果24小時點滴時，異環磷醯胺溶液，例如，可以溶於總量為3升的5%葡萄糖氯化鈉溶液中。
異環磷醯胺的製備和處理過程中有許多問題。無菌結晶的異環磷醯胺的製備會導致產品物理特性的改變。降低流動性的變化對分裝過程中劑量的準確性具有很不好的影響。
異環磷醯胺的處理過程由於其吸溼性和低熔點而進一步不利。在較長期貯存中，無菌結晶會熔結，而降低溶解速度，當異環磷醯胺開始熔結時，溶液的透明度和PH值會降低，黃色加深，治療作用會逐漸消失。
除了以上在製備無菌結晶方面的困難外，更重要的是在使用方面還有許多缺點。非腸道給菊必須在特定的醫療機構中進行，病人必須住院或每天到醫院治療，這對醫生和病人來說都要花去很多時間。
在從固體物質製備無菌注射液過程中，由於潛在的危險物質，醫生需要進一步的保護方法。接受治療的病人也是不愉快的，因為打針時他必須忍受痛苦，點滴時必須帶有點滴裝置。
由於以上所有缺點，需要一種口服製劑克服以上缺點。口服給藥可以不在臨床進行。異環磷醯胺的口服給藥對病人來說是愉快的，對醫院來說也不再有風險。
迄今，由於異環磷醯胺的物理化學性質所有的製備固體口服製劑的努力都失敗了，也不可能製備一種軟明膠膠束藥物。活性物質可與膠束反應，生成鞣合物，膠束在胃液中不再溶解。同樣，製備片劑的努力也失敗了，活性物質吸附在壓片機的衝模上，片劑太軟，活性物質有時會在壓制過程中，以液體狀從模具中噴出。
現在，驚奇地發現異環磷醯胺可以與微晶纖維素一起以混合物裝入硬明膠膠束中，注意到異環磷醯胺與膠束無不利反應。雖然膠束會有12～15%的水(重量/重量)，而且異環磷醯胺具有吸溼和潮解特性，但裝在硬明膠膠束中證明可貯存幾年。貯存多年後，膠束仍可在幾分鐘內溶於胃液。
例如，本發明的異環磷醯胺膠束中含有100mg～800mg，優選200mg～500mg的異環磷醯胺。
膠束物質大體含有異環磷醯胺和微晶纖維素膠束中也可含有少量的流動調節劑和抗粘劑，這些流動調節劑或抗粘劑可單獨或混合使用，這些所加的流動調節劑和抗粘劑的總量相對一份異環磷醯胺的重量比為，例如0.001～0.1，優選0.01～0.04。例如，流動調節劑和抗粘劑使用的實例列於下列參考書中W.A. Ritschel，DIE TABLETTE，Editio Cantor Verlag，page 125，1st edition，1966Sucker，Fuchs，Speiser，PHARMAZEUTISCHE TECHNOLOGIE，G.Thieme Verlag，Stuttgart，page 334 to 336，1st edition 1978 Münzel，Büchi，Schultz，GALENISCHES PRAKTIKUM，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart，page 731，1st edition 1959R.Voigt，LEHRBUCH DER PHARMAZEUTISCHEN TECHNOLOGIE，4th edition，Verlag Chemie，Weinheim，page 195，1st edition 1982 P.H.List，ARZNEIMITTELLEHRE，Wissenschaftliche Verlagsanstalt，Stuttgart，page 86，1st edition 1976。
特別適合的物質有硬酯酸鎂，以及其它硬酯酸鹽，高分散的二氧化矽，硬酯酸，滑石粉和聚乙二醇(例如 分子量為4000～6000)。
可被優選使用的流動調節劑的量，相對於一份異環磷醯胺的重量比，為0.002～0.02，特別優選0.005～0.008。抗粘劑相對於異環磷醯胺的重量比為0.004～0.08，特別優選0.016～0.032。
此外，膠束還可含有填充劑如澱粉、纖維素、乳糖、果糖、蔗糖、甘露糖、山梨醇、磷酸鈣，粘合劑如明膠、纖維素、果膠、海藻酸鹽、聚乙烯吡咯烷酮，崩解劑如藻酸鹽、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、超支鏈澱粉。
特別優選使用的流動調節劑為高分散二氧化矽如AerosilRV200)以及硬酯酸鎂。
本發明膠束中微晶纖維素的量對於一份異環磷醯胺的重量通常為0.2～4重量比，優選0.25～1重量比，特別優選0.3～0.35重量比。
所使用的微晶纖維素的結晶度具有結晶指數為0.5～0.9，例如，0.7。
微晶纖維素的聚合度例如，範圍為200～300。此外，本發明中所使用的微晶纖維素的平均粒度為50μm或低於50μm，例如，其可為低於40μm，通常為20μm。AVicelR為優選的微晶纖維素。例如，粒徑範圍小於38μm的AvicelR(AvicelRPH105)(至少90%的微晶纖維素平均粒度小於38μm，通常為20μm)。
此外，令人驚奇地發現也可以製備含有異環磷醯胺活性成份的片劑，其中加入磷酸三鈣和聚乙烯二醇是非常重要的。利用此法，可以首次進行常規片劑的壓制。
由於其物理性質，異環磷醯胺不能用壓片機用常規方法壓片。利用已知的輔料，如微晶纖維素、乳糖、澱粉、滑石粉、高分散二氧化矽和磷酸氫鈣，壓制活性物質的努力失敗了。利用常規方法或液體空氣床法制粒的所有努力都不能形成片劑，而通常這些都為製備片劑的較好方法。在每種情況下，顆粒在壓制過程中，會很大程度地吸附在衝模和模具上。
相對於一份重量的異環磷醯胺，本發明的片劑含有0.1～1.0重量比的磷酸三鈣，0.04～0.4重量比的聚乙烯二醇(例如分子量(4000～6000)，還有，相對於片劑重量的，5～60%的填充劑和流動調節劑，1～10%的崩解劑，0.1～10%的抗粘劑和0.1～80%的結合劑。
本發明的組成，例如，相對一份重量的異環磷醯胺，含有0.1～1.0重量比，優選0.2～0.5，通常0.25～0.30的磷酸三鈣，相對於片劑混合物的重量，磷酸三鈣的量為3.5～35%(重量比)，優選7～17.8%(重量比)，通常9～11%(重量比)。
相對於一份重量的異環磷醯胺，聚乙烯二醇的量，例如，為0.04～0.4重量比，優選0.1～0.2，通常0.13～0.15。通常考慮使用聚乙烯二醇的分子量為4000～6000，優選聚乙烯二醇6000。相對於片劑混合物，聚乙烯二醇的量為，例如1～14.0%(重量比)，優選3.5～7.5%，通常4.5～7%或4.5～6%。磷酸三鈣對聚乙烯二醇的重量比，例如，為1∶0.5。
此外，下列物質也含在本發明的片劑中。
填充劑或流動調節劑，相對於片劑重量，含量為5～60%(重量比)。填充劑的實例有，澱粉、纖維素、乳糖、蔗糖、果糖、山梨醇、甘露糖、磷酸鈣、碳酸鈣、硫酸鈣、碳酸鎂或氧化鎂，為片劑重量的5～50%(重量比)。
流動調節劑的實例有，微晶纖維素、乳糖、聚乙二醇、澱粉、纖維素、滑石粉、talcum siliconisatum，花生酸鈣、硬脂酸鈣、十烷醇、十八烷醇十四烷醇、硬脂酸、月桂酸，如果流動調節劑同時不作為填充劑，其為片劑重量的0.5～10%(重量比)。
崩解劑使用的實例有，藻酸鹽、澱粉(玉米澱粉)、果膠、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、超支鏈澱粉、其含量為片劑重量的1～10%(重量比)。
抗粘劑使用的實例有，乙二醇、滑石粉、siliconisatum、stearinicum、硬脂酸鈣、硬脂酸鋁、硬脂酸、含量為片劑重量的0.1～10%(重量比)。
粘合劑，例如明膠、纖維素醚、直鏈澱粉、果膠、纖維素、葡萄糖聚乙二醇、黃蓍膠、含量為片劑含量的0.1～80%(重量比)。
通常，除了異環磷醯胺、磷酸鈣、和聚乙烯二醇，本發明的片劑含有下列成份微晶纖維素，相對於一份異環磷醯胺重量，0.2～1.2重量比，優選0.4～1.0，通常0.70～0.90重量比。或相對於片劑重量，7～43%，優選15～35%(重量比)。
乳糖，相對於一份異環磷醯胺重量，0.15～1.0重量比，優選0.24～0.68，通常0.30～0.40。或相對於片劑重量，為5.0～36%，優選8.5～25%(重量比)。
玉米澱粉，相對於一份異環磷醯胺重量，為0.02～0.24重量比，優選0.05～0.20，通常0.10～0.15，或相對於片劑重量，為0.7～85%，優選2.0～6.5%(重量比)。
滑石粉，相對於一份異環磷醯胺重量，為0.02～0.30重量比，優選0.06～0.20，通常0.07～0.09，或相對於片劑重量，為0.70～10%，優選2～6.5%(重量比)。
硬脂酸鎂，相對於一份異環磷醯胺重量，為0.004～0.2重量比，優選0.02～0.12，通常0.035～0.05。或相對於片劑重量，為0.1～7.2%，優選0.7～4.5(重量比)。
片劑或膠束都可用已知方法包衣，可使用水溶性的、水溶脹性的、水不溶性的或胃液不溶性包衣，可通過水溶性的散液、或溶液、或有機溶劑(如乙醇、異丙醇、丙酮、醚、二氯甲烷、甲醇)的溶液或分散液給片劑或膠束劑包衣。
膠束和片劑的製備，例如，在15～26℃，優選18～22℃。製備室的相對溼度不得超過40%。
本發明的異環磷醯胺製劑的固體口服製劑的製備方法特點為在15℃到30℃間，將1份(重量)的活性物質異環磷醯胺和0.1～4份，優選0.2～4份，特別是0.25～1份(重量)的微晶纖維素和少量的常規流動性調節劑和抗粘劑均勻混合，並填充於膠束中，或將1份(重量)的異環磷醯胺和0.1～1.0份(重量)的磷酸三鈣和0.04～0.4份(重量)的聚乙二醇，另外還有0.15～2，優選0.5～1.5，特別優選1～1.3份(重量)的填充劑和流動性調節劑0.03～0.5，優選0.05～0.4，特別優選0.08～0.2份(重量)的崩解劑0.003～0.5，優選0.01～0.4，特別優選0.05～0.2份(重量)的抗粘劑和0.003～3，優選0.01～2，特別優選0.1～1份(重量)的粘合劑均勻混合，隨後壓製成片，隨後得到分別包衣的膠束和片劑。
實例1異環磷醯胺膠束顆粒，根據本發明，下列膠束按下列方法製備。
每粒250mg的12，000個膠束，3.0kg異環磷醯胺，1.002Kg微晶纖維素和0.018kg高分散二氧化矽通過0.8mm篩，在適當的混合器中混合4分鐘，然後加入0.06kg硬酯酸鎂(過0.8mm篩)，混合1分鐘。所得的膠束顆粒在膠束填充機上用1號摸目填充到1號硬明膠膠束中，每個膠束中含340mg膠束顆粒。
每粒500mg的20，000個膠束，10.0kg異環磷醯胺，3.34kg微晶纖維素和0.06kg高分散二氧化矽通過0.8mm篩，在適當混合器中混合4分鐘，然後加入0.2kg硬酯酸鎂(通過0.8mm篩)混合1分鐘，所得膠束顆粒在適當膠束裝填機中用00號模具裝填00號硬明膠膠束，每個膠束含有680mg膠束填充物。實例中所用的微晶纖維素為Avicel PH105，其具有特定的顆度範圍，是具有很好粘度和流動性的裝填物質。
為製備胃液不溶性膠束，在有機溶媒中的包衣混懸(異環磷醯胺)可用於2500粒含有250mg異環磷醯胺的1號膠束。3000g混懸物包括1440g平均分子量為150，000的甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯陰離子型聚合產物，其中，加入18g常用的柔軟劑1，2-丙二醇，36g硬脂酸鎂和1506g異丙醇。
甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物例如可以是EudragitLR，特別是在異環磷醯胺中為12.5%(Eudragit LR/12.5%)溶液。這類共聚物(可與鹼形成鹽)溶於中性到弱鹼性溶劑中，實例2異環磷醯胺片劑含有250mg活性物質的片劑組合物為例如700g片劑包括異環磷醯胺 250mg磷酸三鈣，研細的 70mg微晶纖維素 200mg
乳糖 85mg聚乙二醇6000 35mg玉米澱粉 30mg滑石粉 20mg硬酯酸鎂 10mg為製備1500片的片劑團塊，需將375g異環磷醯胺，105g磷酸三鈣(研細的)，300g微晶纖維素，127.5g乳糖，52.5g聚乙二醇6000，45g玉米澱粉和30g滑石粉通過0.8mm的篩並在適當的混合器中混合15分鐘，加15g硬脂酸(也過篩的)並混合2分鐘。隨後片劑團塊在適宜的壓片機上壓製成片。
為製備具有胃液不溶性包衣的片劑，500g下述的水分散液用於1050g片劑中100g水分散液含有聚乙二醇6000 1，600g二氧化鈦 1，100g氧化鐵，黃色 0.156g滑石粉 4，000g聚二甲基矽氧烷 0.100gEudragit LR30D 55，000g水 38，044g100，000g常規使用的設備，溶液或分散劑在其中不斷乾燥除去，可用於在膜溶液中噴霧。
＊Eudragit LR30D為甲基丙烯酸和甲基丙烯酸乙酯的陰離子共聚物的水溶性分散液。游離羧基與酯基的比為1∶1，平均分子量為250，000。
異環磷醯胺為活性物質的固體口服劑型
權利要求
1.固體口服異環磷醯胺製劑，特徵為異環磷醯胺膠束的膠束團塊含有活性物質異環磷醯胺，和微晶纖維素，可含有少量常規的流動性調節劑和抗粘劑，或是片劑，相對於一份(重量)的異環磷醯胺，含有0.1～1.0份(重量)的磷酸三鈣和0.04～0.4份(重量)的聚乙二醇，另外還有，相對於片劑的重量5～60%(重量的填充劑和流動性調節劑。～10%(重量)的崩解劑。0.1～10%(重量)的抗粘劑和0.1～80%(重量)的粘合劑。
2.異環磷醯胺固體口服製劑的製備方法，特徵為在15℃到30℃，將1份(重量)的活性物質異環磷醯胺和0.1～4份(重量)的微晶纖維素和少量的常規流動性調節劑和抗粘劑均勻混合，並充填於膠束中，或將1份(重量)的異環磷醯胺，和0.1～1.0份(重量)的磷酸三鈣和0.1～1.0份(重量)的磷酸三鈣和0.04～0.4份(重量)的聚乙二醇，另外還有0.15～2份(重量)的填充劑和流動性調節劑0.03～0.5份(重量)的崩解劑0.003～0.5份(重量)的抗粘劑和0.003～3份(重量)的粘合劑。均勻混合，隨後壓製成片，隨後得到分別包衣的膠束和片劑。
全文摘要
固體口服異環磷醯胺組合物，其中膠囊由活性成分異環磷醯胺和微晶纖維素組成，在片劑中，相對於一份重異環磷醯胺，片劑含0.1-1.0份重磷酸三鈣和0.04-0.4份重聚乙二醇，另外，相對於片劑重，片劑含5-60％重填充劑和流動調節劑1-10％重崩解劑0.1-10％重抗粘劑和0.1-80％重粘合劑。
文檔編號C07F9/6584GK1058715SQ9110527
公開日1992年2月19日 申請日期1991年8月2日 優先權日1990年8月3日
發明者迪特·蘇爾比, 約根·恩格爾, 阿科哈德·米爾思曼, 克勞思·莫爾格, 奧陶·伊薩科 申請人:Asta藥物股份公司