一種合成氮上連有噻唑環的β-胺基酸的方法

2023-06-15 06:39:11 2

一種合成氮上連有噻唑環的β-胺基酸的方法
【專利摘要】本發明公開了一種合成氮上連有噻唑環的β-胺基酸的方法，它是將醛、噻唑胺及丙二酸二酯發生三組分一鍋Mannich反應，高收率地製得β-胺基酸衍生物，該衍生物在鹼作用下水解、酸化、再加熱脫羧，減壓蒸去溶劑及水洗後，不需要進一步純化即得高純度的氮上連有噻唑環的β-胺基酸。本發明提供的氮上連有噻唑環的β-胺基酸的合成方法原料廉價易得，反應條件溫和，操作簡便，對環境友好，合成的β-胺基酸結構具有多樣性。
【專利說明】一種合成氮上連有噻唑環的β-胺基酸的方法【技術領域】
[0001]本發明屬於有機合成【技術領域】，具體涉及一種非天然的氮上連有噻唑環的β-胺基酸的製備新方法。
【背景技術】
[0002]β -胺基酸雖然在自然界中存在較少，但是其自身以及由它組成的化合物卻顯示了良好的藥理和生物活性，β -胺基酸是萜烯和生物鹼等天然產物的重要組成部分，同時，β -胺基酸還是β -內醯胺和β -內醯胺抗生素的重要前體，具有潛在的生理活性，它也是許多已上市和將上市藥物的重要中間體；而且，研究發現，由胺基酸合成的多肽不易被通常用的蛋白酶水解，具有比α -多肽更好的口服穩定性和生物活性。因此對β -胺基酸的研究引起人們的廣泛重視，尤其以其在醫藥領域的重要應用而受到更廣泛的關注。含噻唑環的化合物也具有如抗菌等重要的生物活性，根據生物活性疊加原理，氮上連有噻唑環的胺基酸應具有更好的生物活性。
[0003]目前已有較多關於β -胺基酸的合成方法的報導，如文獻Physiol.Chem.,1926，158，38 ；Synth.Commun.，1981，11，95 ；J.0rg.Chem.，1994，59，7292 以及歐洲專利EP1621529和中國專利101525299A等都報導了合成β -胺基酸的方法，但這些方法合成的β-胺基酸氮原子上都不連有活性基團，得到的β -胺基酸的結構缺乏多樣性。

【發明內容】

[0004]本發明的目的是提供一種氮上連有噻唑環的β_胺基酸的合成方法。該合成方法提供了一種在氮原子上引入具有重要生物活性的噻唑環的β_胺基酸的方法，且該方法原料廉價易得，反應條件溫和，操作簡便，對環境友好，合成的β_胺基酸結構具有多樣性。
[0005]本發明的技術方案概述如下:
[0006]所述氮上連有噻唑環的β -胺基酸的的製備方法，包括如下步驟:
[0007]步驟(1)，醛類物質與噻唑胺及丙二酸二酯在催化劑作用下發生三組分一鍋Mannich反應，製得β_胺基酸衍生物，即式(II)化合物；步驟⑵，式(II)化合物與5%~15%的氫氧化鈉作用後用鹽酸酸化再在50~70°C下加熱脫羧，即得氮上連有噻唑環的β-胺基酸，即式(I)化合物。
[0008]合成路線為:
【權利要求】
1.一種合成如式(I)所示的氮上連有噻唑環的β-胺基酸的方法，其特徵是:步驟1，將醛類物質、噻唑胺及丙二酸二酯在鹼性催化劑作用下發生三組分一鍋Mannich反應，製得β_胺基酸衍生物，即式(II)化合物；步驟2，式(II)化合物經鹼水解、酸化和脫羧，再減壓蒸去溶劑及水洗，即得氮上連有噻唑環的胺基酸，即式(I)化合物。
2.根據權利要求1所述的一種氮上連有噻唑環的胺基酸的製備方法，其所述反應式為:
3.根據權利要求1所述的一種氮上連有噻唑環的胺基酸的製備方法，其特徵在於:所述的步驟(1)中的催化劑指的是二乙胺、二丁胺，乙胺、丙胺、丁胺、異丙胺、二異丙胺、批咯、哌啶等有機一級或二級胺中的任意一種或幾種的組合，其中優選二異丙胺，且其摩爾用量為醛的3%~10%。
4.根據權利要求1所述的一種氮上連有噻唑環的胺基酸的製備方法，其特徵在於:所述的步驟(1)中的反應溫度為40~60°C。
5.根據權利要求1所述的一種氮上連有噻唑環的胺基酸的製備方法，其特徵在於:所述的步驟(1)中的反應溶劑為甲苯、乙醇、苯、吡啶、乙腈、異丙醇、正丁醇等有機溶劑中的任意一種或幾種的組合。
6.根據權利要求1所述的一種氮上連有噻唑環的胺基酸的製備方法，其特徵在於所述的步驟(2)中的反應混合液蒸除溶劑後，不需要進一步純化，即可得到純度98%以上的氮上連有噻唑環的β-胺基酸。
【文檔編號】C07D277/42GK103980225SQ201410194882
【公開日】2014年8月13日 申請日期:2014年4月30日 優先權日:2014年4月30日
【發明者】王啟發, 孫宇, 廖雲鵬, 沈夢瑤, 程青芳 申請人:淮海工學院