西他列汀中間體的製備方法

2023-06-14 23:30:56 4

西他列汀中間體的製備方法
【專利摘要】本發明涉及手性化合物的製備，尤其涉及可用作用於製備抗糖尿病藥、優選西他列汀的中間體的手性化合物的製備。
【專利說明】西他列汀中間體的製備
發明領域
[0001]本發明涉及手性化合物的製備，尤其涉及可用作用於製備抗糖尿病藥、優選西他列汀的中間體的手性化合物的製備。
【背景技術】
[0002]II型糖尿病(T2DM)是一種全球性的流行病。因此，本研究定位於開發酶DPP-1V的選擇性抑制劑，其可作為有前途的新的II型糖尿病的治療劑。
[0003]西他列汀(CAS登錄號486460-32-6。IUPAC名稱:(R) ~4~氧代_4_ [3-(三氟甲基)-5，6_ 二氫[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪 _7 (8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁 _2_ 胺)
是抗糖尿病藥和強的DPP-1V抑制劑。其用以下結構表示:
[0004]
【權利要求】
1.製備式I的中間體的方法

2.權利要求1的方法，其中式I的中間體是
3.權利要求1或2的方法，其中步驟(b)是過渡金屬催化的過程，特別是利用包含過渡金屬化合物的催化劑或包含過渡金屬化合物和至少一種配體的催化劑的過渡金屬催化的過程，特別是，其中過渡金屬化合物選自氯化亞銅(I)、溴化銅(II)、碘化亞銅(I)、氧化亞銅(I)、氧化銅(II)、乙酸亞銅(I)、三氟甲磺酸銅(II)、碳酸銅(II)及其任何組合。
4.權利要求3的方法，其中在步驟(b)中，適當的溶劑選自四氫呋喃(THF)、二甲基甲醯胺(DMF)、甲苯、水、2-甲基四氫呋喃及其任何組合。
5.權利要求3或4的方法，其中在步驟(b)中，過渡金屬化合物是碳酸銅(II)，適當的溶劑是水。
6.權利要求3至5的方法，其中步驟(b)是還包含配體的過渡金屬催化的過程，所述的配體選自單膦配體，其選自三苯基膦、三甲基膦、三環己基膦、三丁基膦、三_(鄰-甲苯基)_勝、二 _ (2-呋喃基)勝、二(二甲基氨基)-勝、二苄基勝、二吡咯烷基勝、二(4-甲氧基苯基)膦及其任何組合；二膦配體，其選自1，2_ 二(二苯基膦)苯、1，1，_ 二(二叔丁基膦)二茂鐵、(氧基二 _2，1-亞苯基)二 - ( 二苯基膦)及其任何組合；和含N，O配體，尤其是D-氨基匍萄糖，及其任何組合。
7.權利要求6的方法，其中步驟(b)中的配體是選自下列的手性配體:(R)_2，2 ^ -二(二苯基勝)-1，1-聯萘、(S)-2,2' -二( 二苯基勝)-1，1-聯萘、(S, R)-( 二苯基勝)-二茂鐵基_乙基二 _叔-丁基勝、(R，S) - ( 二苯基勝)-二茂鐵基-乙基二 _叔-丁基勝、(S)-1- (Sp) -2-[2- ( 二苯基勝)-苯基]-二茂鐵基_乙基二 [3, 5-二(二氟甲基)苯基]勝、(R)-1- (Rp) -2-[2- ( 二苯基勝)-苯基]-二茂鐵基_乙基二 [3, 5- 二( 二氟甲基)苯基]勝、(S) -4-叔-丁基-2-[ (Sp) -2- ( 二苯基勝)二茂鐵基]-2- p惡挫啉、(R) -4-叔-丁基-2-[(Sp)-2-( 二苯基膦)二茂鐵基]-2-P惡唑啉、(1S，1' S)-l,l/ -二 [二 [3，5_二(三氟甲基)苯基]膦]_2，2' -二 [(S)-二甲基氨基)苯基甲基]、(1R，1, R)-l，l' -二[二 [3，5_ 二(三氟甲基)苯基]膦]-2,2' -二 [(R)-(二甲基氨基)苯基甲基]及其任何組合，特別是(R)-2, 2' -二(二苯基勝)-1，1-聯萘、(S)-2, 2' -二(二苯基勝)-1,1_聯萘和(S)-1- (Sp) -2-[2- ( 二苯基勝)-苯基]-二茂鐵基-乙基二 [3, 5-二( 二氟甲基)苯基]膦、(R)-1-(Rp)-2-[2-( 二苯基膦)_苯基]-二茂鐵基-乙基二 [3，5-二(三氟甲基)苯基]勝。
8.權利要求1或2的方法，其中步驟(b)是無過渡金屬的催化的過程，特別是利用鹼和至少一種配體的無過渡金屬的催化的過程，尤其是，其中的鹼選自碳酸銫、氫氧化銫、磷酸銫、氯化銫、氟化銫、碘化銫及其任何組合，特別是碳酸銫。
9.前述權利要求中的任一項所述的方法，其中在步驟(c)中將式III的中間體通過氨化過程轉化成式I的中間體。
10.權利要求9的方法，其中步驟(C)中的氨化過程包括或由以下步驟組成: (Cl)將式III的中間體與有機鋅化合物和/或有機鎂化合物在適當的溶劑中反應，並且 (c2)與親電性氨化劑在適當的溶劑中反應。
11.權利要求9的方法，其中步驟(c)中的氨化過程包括或由以下步驟組成: (c3)將式III的中間體與滷-硼試劑和/或二氟化物反應，並且 (c4)與疊氮化物氨化劑反應。
12.權利要求9的方法，其中步驟(c)包括或由以下步驟組成: (c5)將式III的中間體與氧化劑在適當的溶劑中反應以得到式IV的中間體
13.權利要求1或9的方法，其包括以下步驟: (a)提供式II的中間體，
14.權利要求12的方法，其中步驟(c6)是過渡金屬催化的過程、特別是利用包含過渡金屬化合物和任選的至少一種配體的催化劑的過渡金屬催化的過程，尤其是其中的過渡金屬化合物選自金化合物、特別是Au/Ti02 ;銠化合物、特別是Cp * RhCl2 二聚體；鐵化合物、特別是 FeBr3、FeCl3 ;銥化合物、特別是 IrCl (Cod)2 二聚體、Cp * IrCl2 二聚體、Cp * IrBr2 二聚體或Cp * IrI2 二聚體；和釕化合物、特別是Ru (對異丙基甲苯)Cl2 二聚體、Ru (對異丙基甲苯)Cl2 二聚體、Ru (對異丙基甲苯)Cl2 二聚體或Ru3CO12 ;或 其中步驟(c6』)是酸催化的過程，尤其是，其中的酸選自Brensted酸，特別是三氟甲磺酸(HOTf)、甲磺酸、氯磺酸、對-甲苯磺酸(PTSA)、2，5-二硝基苯磺酸(DNBSA)、硫酸或十二烷基苯磺酸(DBSA)，特別是HOTf。
15.式I』的中間體及其異構體和異構體混合物
16.式III的中間體及其異構體和異構體混合物，
17.權利要求16的中間體，其具有下式
18.權利要求1所定義的式II的中間體在製備權利要求16至17所定義的式III的中間體的方法中的應用。
19.權利要求16至17所定義的中間體在製備權利要求9所定義的式IV的中間體的方法中的應用，其中將式IV的中間體任選地用於製備權利要求1所定義的式I的中間體的方法，其中將式I的中間體任選地用於製備(R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氫[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁 _1_酮的方法。
20.權利要求16至17所定義的中間體在製備權利要求1所定義的式I的中間體的方法中的應用，其中將式I的中間體任選地用於製備(R) -3-氨基-1- [3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑並[4，3-a]吡嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁 _1_酮的方法。
21.權利要求15至17中的任一項所述的中間體在製備(R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5，6，7，8_ 四氫[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮的方法中的應用。
22.製備式II的中間體的方法
23.權利要求22的方法，其中在步驟(b)中，格氏試劑化合物具有式R6MgX,其中X選自Cl、Br或I，特別是其中R6是具有I至6個碳原子的烷基殘基。
24.權利要求22或23的方法，其中在步驟(c)中，金屬催化的交叉偶聯過程利用包含金屬化合物的催化劑進行，其中金屬化合物優選選自鈷(II)化合物、鈷(III)化合物、鐵(III)化合物、亞鐵(II)化合物和錳(II)化合物，尤其是其中金屬化合物選自溴化鈷(II)、乙醯丙酮鐵(III)、乙醯丙酮鈷(III)、乙醯丙酮鈷(II)和乙醯丙酮錳(II)。
【文檔編號】C07C67/343GK103608328SQ201280027947
【公開日】2014年2月26日 申請日期:2012年4月6日 優先權日:2011年4月8日
【發明者】Z·查薩爾, G·斯塔夫伯, M·索娃 申請人:力奇製藥公司