生產2－吡啶基吡啶衍生物的工藝方法
2023-06-26 01:42:06 1
專利名稱：生產2－吡啶基吡啶衍生物的工藝方法
技術領域：
本發明提供了一種能以工業規模進行的生產2-吡啶基吡啶衍生物的工藝方法，該方法能以低的生產成本連續地得到高的產率和高的產品純度，所說的2-吡啶基吡啶衍生物是用來生產醫藥、農業化學品、催化劑配位體、有機電發光元件、電荷轉移材料、電照相光敏材料及染料的重要中間體。
此外，文獻還提出一種利用Grignard反應的交叉-偶聯反應(日本專利公告No.3169/1989；Tetrahedron Lett.，28，5845(1987))和在Li金屬存在下利用超聲波輻射通過滷代吡啶衍生物彼此間的Wurtz反應的合成(Tetrahedron Lett.，30，3567(1989)；Synrhesis，564(1986))。然而，這些反應需要專用設備並存在用於大規模生產的許多問題。
最近已有報導通過對乙醯吡啶衍生物進行碘化經由吡啶鎓離子形成了吡啶環(Synttesis.，815(1999))。由於該技術涉及滷化反應，會造成環境汙染問題，以及當在碘化反應時所用的碘保留下來時會在隨後的步驟中產生副產物。因而，在碘化後的步驟前必需提供純化步驟，這是大規模合成不利之處。
本發明提供了一種用來生產2-吡啶基吡啶衍生物作為藥物或農業化學品的中間體的工藝方法，該方法不需要昂貴的特種催化劑和專用設備，也不會造成環境汙染問題，並能以工業規模進行生產，更具體地講，本發明提供了一種以高產率生產具有高度結構位置規則性和高純度的2-吡啶基吡啶衍生物的工藝方法，該方法能夠以低生產成本費用連續生產2-吡啶基吡啶衍生物。
現將本發明的內容更詳細地描述於下。
為了更詳細地描述本發明，現將本發明工藝方法的一個實施方案表示於下，但是該實施方案決不是以任何方式來限制本發明。 在本發明中，乙醯基取代的吡啶衍生物是以下面通式(I)所表示的一些化合物為例。3-氨基丙烯醛類是以下面通式(II)或(III)所表示的那些3-氨基丙烯醛為例。然而，這些化合物並不構成對本發明範圍的限制。 在上述通式(I)中，R1和R2每個都獨立代表氫原子，滷素原子，烷基基團，雜環基團或芳基基團，或者當它們連在一起時，R1和R2可形成一個環，R3代表乙醯基基團，以及n代表1-3的整數。在本發明工藝方法的上述實施方案中，n＝1。 在上述通式(II)和(III)中，R4和R5每個都獨立代表烷基基團，或者當它們連在一起時，R4和R5可形成一個環，以及R6代表氫原子，滷素原子或烷基基團。
在上述通式(I)至(III)中，烷基基團包括甲基基團，乙基基團和丙基基團，其中甲基為優選者。芳基基團包括苯基。雜環基團包括吡啶基和吡嗪基(pyrazyl)基團，其中吡啶基為優選者。滷素原子包括氟原子、氯原子和溴原子，其中氟原子和氯原子是優選者。R1和R2所形成的環包括苯環和環己烷環，其中苯環為優選者。
由R4和R5所形成的環包括哌啶環，吡咯烷環及嗎啉環，其中嗎啉環是優選的。
作為在本發明中使用的乙醯基取代的吡啶衍生物，需特別說明包括由上述通式(I)所表示的以下一些化合物(IV-1)至(IV-6)。在以下化學式中，R7代表乙醯基。 這些乙醯基取代的吡啶衍生物可得自，例如將容易購得的化合物(其中R7代表氰基)與Grignard試劑(MeMgI)反應而得，其中Grignard試劑是按照在Org.Syntheses.，Coll.Vol.III，26(1965)中所述方法由甲基碘製得，然後，將反應產物水解，從而將R7轉化成乙醯基基團。
在本發明中，所有的步驟都可不使用反應溶劑，但是如果必要，可以使用任何極性或非極性有機溶劑如芳香溶劑，例如，苯、甲苯、二甲苯、氯代苯及二氯代苯；極性溶劑，例如吡啶，乙腈，N，N-二甲基甲醯胺，N，N-二甲基乙醯胺以及N-甲基吡咯烷酮；酯溶劑，例如乙酸甲酯，乙酸乙酯及乙醯丁酯；以及醇類，例如甲醇，乙醇，異丙醇，丁醇及叔丁醇。優選的溶劑是醚溶劑，例如二乙醚，二異丙基醚，二丁基醚，甲基叔丁基醚及四氫呋喃(縮寫為「THF」)，其中THF是更加優選者。此外，兩種或以上的這些溶劑可以混合使用，其混合比可自由決定。每份重量的乙醯基取代的吡啶衍生物的反應溶劑的用量為1-50重量份，更加優選2-30重量份的用量，以及最優選4-8重量份的用量。
在本發明中，在乙醯基取代的吡啶與3-氨基丙烯醛反應中鹼的存在是優選的。作為本發明中所使用的鹼，任何鹼都可使用，而通常是使用金屬醇鹽例如叔丁醇鉀，叔丁醇鈉及乙醇鈉，無機鹼類例如氫化鈉，金屬鈉，氫氧化鈉，和氫氧化鉀，以及有機鹼如三乙基胺和二異丙基胺。其中，叔丁醇鉀、叔丁醇鈉和氫化鈉是優選的，其中叔丁醇鉀是更加優選的。這些鹼的用量為每摩爾乙醯基取代的吡啶衍生物0.1-10摩爾，優選0.8-2.0摩爾，更優選0.9-1.2摩爾。
本發明中需使用的氨或銨鹽，可以為任何形式，但通常是使用氨氣、氨水、氯化銨、乙酸銨或甲酸銨。其中，優選使用氯化銨、乙酸銨及甲酸銨，更加優選乙酸銨。它們的用量為每摩爾乙醯基取代的吡啶衍生物1-30摩爾，優選3-25摩爾，更優選6-10摩爾。兩種或多種不同形式的氨可混合使用，其混合比可自由選定。
在本發明中，乙醯基取代的吡啶衍生物與3-氨基丙烯醛反應時的反應溫度範圍為20-100℃，優選40-80℃，更加優選40-60℃。使反應產物與氨或銨鹽隨後反應時的反應溫度範圍為40-200℃，優選50-150℃，更加優選60-120℃。這些反應通常在24小時內完成，並在許多情況下原料的轉化消失已證明是在5-12小時之間。
在本發明的工藝方法中，在所有的步驟中對催化劑沒有特殊要求。然而，在乙醯基取代的吡啶衍生物與3-氨基丙烯醛的反應產物與氨或銨鹽之間的反應中，酸催化劑的使用可在較短時間周期內完成該反應，因而酸催化劑是優選的。作為酸催化劑，可以使用任何酸，具體講，可使用無機酸類如硫酸和鹽酸，有機酸如對甲苯磺酸、甲酸、乙酸及丙酸，以及強酸性離子交換樹脂如Amberlite和Amberlyst。優選使用能夠保持反應體系為弱酸性的甲酸、乙酸或丙酸，更加優選乙酸。
在完成反應之後，將2-吡啶基吡啶的最終產物進行純化，例如通過用醇、己烷或甲苯重結晶，通過使用矽膠的柱子純化或通過減壓蒸餾進行純化。這些純化方法可單獨使用或者兩個或多個結合使用，以得到高純度的最終產品。
將在實施例3中所示的合成2，4』-聯吡啶(VII)的實施例與以下合成工藝方法(表1)作了對比。對比例1表示通過2-溴吡啶(X)與4-氯吡啶(XI)之間的Ullman反應的合成(Khim，Geol.Nauk.，114(1970))。雖然這種工藝方法能夠通過一些相當簡單的化合物之間的反應來合成，但是與本發明實施例3相比，其最終產品的選擇性較低，實施例3中的選擇性顯然高於對比例1中的選擇性。
表1
工業可應用性從上述各實施例和對比例可清楚地看出，本發明提供了一種生產2-吡啶基吡啶衍生物(它可用作藥物或農業化學品的中間體)的工藝方法，該工藝方法不需要昂貴的特種催化劑和特殊設備，不會引起環境汙染問題，以及能夠以工業規模進行生產，更具體地講，本發明提供了一種生產2-吡啶基吡啶衍生物的方法，製得的2-吡啶基吡啶衍生物具有高的產率，具有高的結構位置規則性和高的純度，該工藝方法能夠與低的生產成本進行連續生產。
權利要求
1.一種生產2-吡啶基吡啶衍生物的工藝方法，它包括將乙醯基取代的吡澱衍生物與3-氨基丙烯醛反應，然後使反應產物再與氨或銨鹽反應。
2.如權利要求1所述的生產2-吡啶基吡啶衍生物的工藝方法，其中乙醯基取代的吡啶衍生物是下面的通式(I)所表示的化合物 式中R1和R2每個都獨立代表氫原子、滷素原子、烷基、雜環基團或芳基基團；當它們連在一起時，R1和R2可形成一個環；R3代表乙醯基；以及n代表1-3的整數。
3.如權利要求1所述的生產2-吡啶基吡啶衍生物的工藝方法，其中銨鹽是氯化銨、乙酸銨或甲酸銨。
4.如權利要求1所述的生產2-吡啶基吡啶衍生物的工藝方法，其中氨或銨鹽的量為每摩爾乙醯基取代的吡啶衍生物1-30摩爾。
5.如權利要求1所述的生產2-吡啶基吡啶衍生物的工藝方法，其中乙醯基取代的吡啶衍生物是在鹼存在下與3-氨基丙烯醛反應的。
6.如權利要求5所述的生產2-吡啶基吡啶衍生物的工藝方法，其中鹼的量為每摩爾乙醯基取代的吡啶衍生物0.1-10摩爾。
7.如權利要求1所述的生產2-吡啶基吡啶衍生物的工藝方法，其中酸催化劑用在氨或銨鹽和乙醯基取代的吡啶與3-氨基丙烯醛反應產物之間的反應中。
8.如權利要求7所述的生產2-吡啶基吡啶衍生物的工藝方法，其中酸催化劑是甲酸，乙酸或丙酸。
9.如權利要求1所述的生產2-吡啶基吡啶衍生物的工藝方法，其中溶劑用在乙醯基取代的吡啶衍生物與3-氨基丙烯醛之間的反應中。
全文摘要
本發明提供了一種生產2－吡啶基吡啶衍生物(用作藥物或農業化學品中間體)的工藝方法,它不需要昂貴的特殊催化劑和特種設備,它不會引起環境汙染問題並能以工業規模進行生產。該工藝方法包括將乙醯基取代的吡啶衍生物與3－氨基丙烯醛反應,然後將反應產物與氨或銨鹽反應。
文檔編號C07D401/04GK1355791SQ00808945
公開日2002年6月26日 申請日期2000年6月13日 優先權日1999年6月14日
發明者須田博一, 海原劍 申請人:三協化學株式會社