二芳基甲酮衍生物的合成工藝的製作方法

2023-06-10 05:10:21

本發明屬於有機合成的技術領域，涉及一種二芳基甲酮衍生物的合成工藝。

背景技術：

二芳基甲酮衍生物傳統合成方法，包括以下幾種：

一是二芳基甲醇衍生物氧化法。利用芳基苄氯與取代芳基偶聯得到二芳基甲醇衍生物，進一步氧化用硝酸氧化得到二芳基酮衍生物。二是傅克反應合成法。利用芳基甲醯氯與取代苯，在無水三氯化鋁催化下，合成二芳基甲酮衍生物。這兩種傳統的工藝路線中，涉及到使用腐蝕性物質，且反應體系對水敏感，反應條件較為苛刻。三是羰基化的suzuki–miyaura反應。高溫下，利用co氣體或者羰基化過渡金屬(mo、co)絡合物作為羰基源，鈀配合物作為催化劑，促進芳基滷和芳硼酸的suzuki–miyaura偶聯反應。第三種方法基於過渡金屬催化的羰基化反應，反應簡單易行，底物範圍廣，區域選擇性和立體選擇性高，基團相容性好。成為最直接的合成對稱和不對稱的二芳基酮化合物的方法，並廣泛應用在藥物合成，天然產物和有機功能材料領域。

自然界中廣泛存在金屬元素鐵，鐵基催化劑因綠色、環保、價格低廉，廣泛受到人們的關注。然而，羰基鐵絡合物很不穩定，並且較惰性，較難直接應用到羰基化反應中。為此，我們探索採用綠色有機溶劑，氯仿/強鹼原位產生計量比的co，混合鐵鹽作為催化劑，無機鹼助催化，高溫下完成芳基滷與芳基硼酸的suzuki–miyaura偶聯反應。

技術實現要素：

本發明要解決的技術問題是：基於傳統合成二芳基酮化合物的工藝路線中，反應條件苛刻，對溼氣敏感，使用貴金屬試劑，或使用危險性有毒氣體等問題，本發明提供一種二芳基甲酮衍生物的合成工藝，利用價格低廉的鐵催化體系，簡單易操作的氯仿/強鹼作為羰基源，在綠色溶劑下，高選擇性合成二芳基酮衍生物的過程。

本發明解決其技術問題所採用的一個技術方案是：一種二芳基甲酮衍生物的合成工藝，包括以下步驟：反應容器中加入芳基滷、芳硼酸、三氯甲烷、含鐵催化劑、無機鹼、活化劑和溶劑，100～180℃攪拌反應12～15h；反應結束後，所得產物用水稀釋，再用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，旋轉蒸發，得到粗品；所得粗品用石油醚/乙醚柱層析，得到純化的二芳基甲酮衍生物。

進一步地，芳基滷具體為取代碘苯，芳硼酸具體為取代苯硼酸。

合成路線如下所示：

其中，r1為h，4-cl，4-me，4-ome，4-cn，4-cf3,3,5-ch3；r2為h,4-cn,4-f,4-c(ch3)3。r1為碘苯或者4號位氯、甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基單取代碘苯或者3,5號位雙甲基取代碘苯，r2為苯硼酸或者4號位氰基、氟、叔丁基單取代苯硼酸。

進一步地，含鐵催化劑為二氯化鐵、三氯化鐵、硫酸亞鐵、硫酸鐵、硫化亞鐵、乙酸亞鐵、乙醯丙酮亞鐵、三乙醯丙酮鐵或草酸亞鐵中的一種或幾種。

進一步地，無機鹼為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋰或氫氧化銫中的一種或幾種。

進一步地，活化劑為nai、nabr、na2co3、ki、kbr、k2co3、tfa或特戊酸中的一種或幾種。

進一步地，溶劑為甲苯、二甲苯、二甲基甲醯胺、聚乙二醇100或聚乙二醇400。

進一步地，芳基滷、芳硼酸、三氯甲烷、含鐵催化劑、無機鹼和活化劑的摩爾比為：1.0：1.2～1.5：3.0～5.0：0.1～0.2：4.0～5.0：3.0～5.0，溶劑加入量為4～6ml(以芳基滷1mmol計)。

本發明的有益效果是：本工藝條件溫和，無危險性氣體和溶劑，反應選擇性高，產物收率高等優點，適宜推廣使用。

具體實施方式

現在結合具體實施例對本發明作進一步說明，以下實施例旨在說明本發明而不是對本發明的進一步限定。

實施例1

產物3a的合成：

在三口燒瓶中，氮氣保護下，加入peg-40025ml、碘苯1.0克(5mmol)、氯仿1.2毫升(15mmol)、苯硼酸0.9克(7.5mmol)、二氯化鐵0.2克(0.5mmol)、三氯化鐵0.17克(0.5mmol)、一水合氫氧化銫3.3克(20mmol)、碳酸鈉1.1克(10mmol)、碘化鈉0.38克(2.5mmol)、特戊酸850微升(7.5mmol)，逐漸升溫至130℃，攪拌反應12小時以上。停止反應，冷卻至室溫，加入10ml水稀釋，過濾，得到相應的濾液。所得濾液用乙酸乙酯萃取3次，每次使用8ml，所得有機相合併後，經過減壓蒸餾去除溶劑。粗產物經過石油醚：乙酸乙酯(體積比20：1)柱層析，得到二苯甲酮產物0.8克(收率88％)，熔點：49-50℃。

實施例2

產物3b的合成：

在三口燒瓶中，氮氣保護下，加入peg-40025ml、對氯碘苯1.2克(5mmol)、氯仿1.6毫升(20mmol)、苯硼酸0.9克(7.5mmol)、二氯化鐵0.2克(0.5mmol)、三氯化鐵0.17克(0.5mmol)、一水合氫氧化銫4.2克(25mmol)、碳酸鈉1.1克(10mmol)、碘化鈉0.38克(2.5mmol)、特戊酸850微升(7.5mmol)，逐漸升溫至130℃，攪拌反應12小時以上。停止反應，冷卻至室溫，加入10ml水稀釋，過濾，得到相應的濾液。所得濾液用乙酸乙酯萃取3次，每次使用8ml，所得有機相合併後，經過減壓蒸餾去除溶劑。粗產物經過石油醚：乙酸乙酯(體積比20：1)柱層析，得到4-氯二苯甲酮產物0.98克(收率達到91％)，熔點94-95℃。

實施例3

產物3c的合成：

在三口燒瓶中，氮氣保護下，加入peg-40025ml、對甲基碘苯1.1克(5mmol)、氯仿1.6毫升(20mmol)、苯硼酸0.9克(7.5mmol)、二氯化鐵0.2克(0.5mmol)、三氯化鐵0.17克(0.5mmol)、一水合氫氧化銫4.2克(25mmol)、碳酸鈉1.1克(10mmol)、碘化鈉0.38克(2.5mmol)、特戊酸850微升(7.5mmol)，逐漸升溫至130℃，攪拌反應12小時以上。停止反應，冷卻至室溫，加入10ml水稀釋，過濾，得到相應的濾液。所得濾液用乙酸乙酯萃取3次，每次使用8ml，所得有機相合併後，經過減壓蒸餾去除溶劑。粗產物經過石油醚：乙酸乙酯(體積比20：1)柱層析，得到4-甲基二苯甲酮產物0.93克(收率達到95％)，熔點56-57℃。

實施例4

產物3d的合成：

在三口燒瓶中，氮氣保護下，加入peg-40025ml、對硝基碘苯1.2克(5mmol)、氯仿1.2毫升(15mmol)、苯硼酸0.9克(7.5mmol)、二氯化鐵0.2克(0.5mmol)、三氯化鐵0.17克(0.5mmol)、一水合氫氧化銫3.3克(20mmol)、碳酸鈉1.1克(10mmol)、碘化鈉0.38克(2.5mmol)、特戊酸850微升(7.5mmol)，逐漸升溫至130℃，攪拌反應12小時以上。停止反應，冷卻至室溫，加入10ml水稀釋，過濾，得到相應的濾液。所得濾液用乙酸乙酯萃取3次，每次使用8ml，所得有機相合併後，經過減壓蒸餾去除溶劑。粗產物經過石油醚：乙酸乙酯(體積比20：1)柱層析，得到4-硝基二苯甲酮產物1.02克(收率達到90％)，熔點136-138℃。

實施例5

產物3e的合成

在三口燒瓶中，氮氣保護下，加入peg-40025ml、對甲基碘苯1.1克(5mmol)、氯仿1.6毫升(20mmol)、對氯苯硼酸1.2克(7.5mmol)、二氯化鐵0.2克(0.5mmol)、三氯化鐵0.17克(0.5mmol)、一水合氫氧化銫4.2克(25mmol)、碳酸鈉1.1克(10mmol)、碘化鈉0.38克(2.5mmol)、特戊酸850微升(7.5mmol)，逐漸升溫至130℃，攪拌反應12小時以上。停止反應，冷卻至室溫，加入10ml水稀釋，過濾，得到相應的濾液。所得濾液用乙酸乙酯萃取3次，每次使用8ml，所得有機相合併後，經過減壓蒸餾去除溶劑。粗產物經過石油醚：乙酸乙酯(體積比20：1)柱層析，得到4-甲苯基-4-氯苯基甲酮1.05克(收率91％)，熔點：122-124℃。

二芳基甲酮衍生物傳統合成工藝，反應條件苛刻，使用強腐蝕性試劑，對水敏感，並使用貴金屬催化劑。我們提出以氯仿/無機鹼作為羰基源，混合鐵基化合物作為催化劑，助催化劑催化下，水性綠色溶劑下，促進芳基滷與苯硼酸的羰基化反應，選擇性合成二苯基甲酮衍生物，反應收率達到88％以上。

以上述依據本發明的理想實施例為啟示，通過上述的說明內容，相關工作人員完全可以在不偏離本項發明技術思想的範圍內，進行多樣的變更以及修改。本項發明的技術性範圍並不局限於說明書上的內容，必須要根據權利要求範圍來確定其技術性範圍。