供靜脈用異甘草酸鎂製劑及其製備方法
2023-06-09 16:48:46
專利名稱：供靜脈用異甘草酸鎂製劑及其製備方法
技術領域：
本發明屬於醫藥製劑領域，具體地說涉及小容量靜脈用異甘草酸鎂注射劑和大容量靜脈用異甘草酸鎂輸液製劑及其製備方法。
背景技術：
天然植物藥甘草(Glycyrrhiza Uralensis)的根莖中主要含β構型的甘草酸和極少量的α構型的甘草酸，通過一定的反應，β構型的甘草酸可轉化為α構型的甘草酸，見專利CN1381462A。
自1948年甘草的有效成分甘草酸被發現以來，對其的研究在不斷深入。甘草酸所具有抗炎、抗氧化、抗肝臟毒物、穩定細胞膜、抗肝纖維化、調節免疫、抑制Ca2+內流、防止細胞凋亡以及增加內源性類固醇產生等多種功效，是其肝細胞保護作用的重要機制。
甘草酸製劑從最初的甘草混合提取物，到第一代甘草酸製劑甘草甜素片(生物利用度低、不良反應大)及第二代以β體甘草酸單銨鹽為主要成分的複方甘草酸苷(肝臟靶向性不強、易在脂肪組織中蓄積、安全性較差等)，都因其局限性限制了臨床應用。隨著研究的不斷深入，人們發現甘草酸混合物中含量較少的α體甘草酸因與β體甘草酸分子構象不同而具有親脂性好、抗炎活性強、肝臟靶向性高、不良反應少等優點。基於此，1994年正大天晴公司研發了第三代甘草酸製劑α體和β體混和的甘草酸二銨鹽(甘利欣)。現在，又迎來了第四代甘草酸製劑——異甘草酸鎂的誕生。
異甘草酸鎂是近年來研製出的一種新化合物，為天然甘草酸的光學異構體α體甘草酸的鎂鹽，是通過異甘草酸經過化學反應而獲得的。在天然優質甘草根莖中含有痕量的異甘草酸，但由於含量極微，不宜直接提取製作。中國專利「一種新的化合物異甘草酸鎂及其生產方法和用途」(公開號CN1381463A)，首次公開了異甘草酸鎂，提供了一種提高天然甘草酸的轉化率，獲得更經濟適用、工藝簡單、高質量的異甘草酸鎂的生產方法及對肝病的治療作用。
異甘草酸鎂結構是單一18-α異構體甘草酸，該化合物具有更強的抗炎、保護肝細胞膜、解毒、抗生物氧化及改善肝功能作用。藥效試驗顯示，異甘草酸鎂對D-氨基半乳糖引起的大鼠急性肝損傷有防治作用，可明顯阻止ALT(血清丙氨酸氨基轉移酶)升高，減輕肝細胞變性、壞死及炎症細胞浸潤，並促進肝細胞再生；對CCL4引起大鼠慢性肝損傷具有改善肝功能、降低NO水平、減輕肝組織炎症及纖維化程度的作用，此外對Gal/FCA誘發小鼠免疫性肝損害也有明顯的保護作用。
作為單一的18-α異構體甘草酸藥物，異甘草酸鎂具有更強的抗炎、抗氧化、抗肝臟毒物、穩定細胞膜等多重藥理作用，肝臟是異甘草酸鎂的特異性靶器官。從臨床療效看，異甘草酸鎂降ALT速度快，有效率高達90％以上，且安全性好，未發現以往甘草酸製劑常見的水鈉瀦留等不良反應。
中國專利「異甘草酸鎂凝膠劑及其製備方法和應用」(公開號CN1615886A)，公開了一種異甘草酸鎂外用製劑——異甘草酸鎂凝膠劑及其製備方法，該專利還公開了異甘草酸鎂凝膠劑可以用於治療銀屑病、慢性溼疹皮炎、接觸性皮炎和其他變態性皮膚病。
除了上述的凝膠製劑，現有技術還沒有公開其他適合於應用的劑型。為了改善異甘草酸鎂的水溶性，使得病人可以迅速、安全、準確地用藥，我們開發了供靜脈用的異甘草酸鎂注射劑型。
發明內容
本發明涉及的小容量靜脈用異甘草酸鎂注射劑和大容量靜脈用異甘草酸鎂輸液製劑，藥效迅速，劑量準確，作用可靠，保證了臨床用藥安全，並提高了病人用藥的順應性。
本發明的目的在於提供一種穩定的小容量靜脈用異甘草酸鎂注射劑及其製備方法。
本發明的另一個目的在於提供一種穩定的大容量靜脈用異甘草酸鎂輸液製劑及其製備方法。
本發明的另一個目的在於提供異甘草酸鎂的用途，異甘草酸鎂可以用於治療肝病，另外可以治療銀屑病、慢性溼疹皮炎、接觸性皮炎和其他變態性皮膚病。
這兩種供靜脈用的異甘草酸鎂製劑，所含異甘草酸鎂含量範圍重量體積比(W/V)可以為0.001％～30％，優選異甘草酸鎂含量範圍重量體積比(W/V)為0.01％～10％。酸鹼度範圍為pH6.5～8。可以例舉的異甘草酸鎂注射劑每1000ml注射液中異甘草酸鎂為0.5g～300g，優選每1000ml注射劑中異甘草酸鎂為1g～100g。可以例舉的異甘草酸鎂大輸液其中每1000ml輸液中含異甘草酸鎂為0.01～15g，優選每1000ml注射液中含異甘草酸鎂為0.1～10g。
供靜脈用的異甘草酸鎂製劑需要加入酸鹼度調節劑，還可以加入等滲調節劑、穩定劑或增溶劑。等滲調節劑含量範圍為每1000毫升5.0g～100g，優選每1000毫升8g～80g。穩定劑、增溶劑為藥劑常規量。由於異甘草酸鎂的水溶性並不是很好，通過酸鹼度調節劑控制製劑的pH值，製備得到了溶解性好，利於吸收的製劑。
所述酸鹼度調節劑選自常用酸、鹼和/或緩衝鹽，如氫氧化鈉溶液，氨水，鹽酸，稀硫酸，枸櫞酸，醋酸，馬來酸，乳酸，磷酸，酒石酸，三羥甲基氨基甲烷，碳酸鈉，碳酸氫鈉，醋酸鈉，磷酸三鈉，磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉，乙醇胺，三乙醇胺，乙二胺，穀氨酸鈉，硼酸，硼砂的一種或幾種。酸鹼度範圍為pH範圍3～11，優選為6～11，更優選為pH6.5～8；其中酸鹼度調節劑優選為氨水、氫氧化鈉溶液，更優選為氨水。
所述等滲透調節劑選自葡萄糖，氯化鈉，氯化鉀，甘油，甘露醇，山梨醇，木糖醇，乳酸鈉林格氏液中的一種或幾種，優選氯化鈉。
所述的穩定劑為抗氧劑或抗氧增效劑，選自亞硫酸鹽，如亞硫酸氫鈉，焦亞硫酸氫鈉，亞硫酸氫鉀，焦亞硫酸氫鉀，甲醛合亞硫酸氫鈉，硫代硫酸鈉，連二亞硫酸鈉，丙酮合亞硫酸氫鈉，羥基甲烷磺酸鈉；如L-維生素C，D-維生素C，維生素C棕櫚酸酯的烯二醇類；如二硫代赤蘚醇，二硫代蘇糖醇，硫代甘油，硫脲，2-巰基乙醇，3-巰基丙醇，二巰基丙醇，1-硫代山梨醇，5-硫代-D-葡萄糖，巰基乙酸，硫代乙酸，硫代乳酸，硫代蘋果酸，α-巰基丙醯甘氨酸，3-硫代二丙酸的含硫化合物；如對苯二酚，生育酚，沒食子酸丙酯，正雙氫愈瘡木酚，叔丁基對羥基茴香醚，二丁基甲苯酚的多元酚類；如L-半胱氨酸，L-蛋氨酸，L-賴氨酸，L-纈氨酸，L-精氨酸，L-亮氨酸，L-異亮氨酸，L-色氨酸，L-穀胱甘肽，苯丙氨酸，丙氨酸，脯氨酸，組氨酸，胱氨酸的胺基酸類；如依地酸二鈉鹽，依地酸鈣鈉鹽，1，2-環己二胺四乙酸，二乙三胺五乙酸，N-(2-羥乙基)-乙二胺三乙酸三鈉鹽，硼酸的螯合劑。這些穩定劑可以單獨使用，或幾種混合使用。
所述的增溶劑選自醯胺類或尿素類衍生物，胺類，胺基酸類，醇類，無機酸、有機酸及其鹽類、糖類、糖酸鹽類，皂苷，烏洛託品，嗎啉，膽酸鈉，一價皂，阿洛索OT，十二烷基硫酸鈉，環糊精，聚氧乙烯單硬脂酸酯，蔗糖的高級脂肪酸酯，吐溫80，聚氧乙烯蓖麻油，聚氧乙烯氫化蓖麻油。
小容量靜脈用異甘草酸鎂注射劑的製備可以通過以下方法實現將異甘草酸鎂加入注射用水中，攪拌至全溶，使用酸鹼調節劑調節酸鹼度，如果需要，還可以包括加入等滲調節劑、穩定劑和/或增溶劑，然後依次經過脫炭、粗濾、定容、精濾、灌封、滅菌即可。
例如其其配方如下異甘草酸鎂 0.5～300g酸鹼度調節劑適量注射用水加至1000ml大容量靜脈用異甘草酸鎂輸液的製備可以通過以下方法實現將異甘草酸鎂加入注射用水中，攪拌至全溶，加入等滲調節劑攪拌至全溶，加入調節酸鹼度，如果需要，還可以加入穩定劑、增溶劑，然後依次經過脫炭、粗濾、定容、精濾、灌封、滅菌即可。
可以列舉的異甘草酸鎂輸液配方為異甘草酸鎂 0.3g酸鹼度調節劑適量氯化鈉 9g注射用水加至1000ml
優選配方每1000ml注射液中含異甘草酸鎂為0.1～10g。
以下為藥理實驗1.本發明藥物對小鼠尾鱗片顆粒層形成的影響ICR系小鼠，體重18±2g，♂♀各半。隨機分成4組，每組10隻小鼠，分為低劑量組、中劑量組、高劑量組和正常對照組，低劑量組為5mg/kg，中劑量組為10mg/kg，高劑量組為20mg/kg。各給藥組按0.1ml/10g IP給藥，正常對照組小鼠IP等量生理鹽水，每日一次，連續給藥15d後處死小鼠，取距離根部約2cm處尾部皮膚一長條，用10％福馬林固定，石蠟包埋，HE染色，在光學顯微鏡下觀察每個小鼠的尾部鱗片。凡是一個鱗片有連接成行的顆粒層細胞者，稱為有顆粒層的鱗片。計數每100個鱗片中有顆粒層的鱗片數，給藥組與對照組間t檢驗進行統計學處理。
實驗結果本發明藥物5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg均能顯著提高小鼠尾鱗片顆粒層形成數(P＜0.01)。實驗結果見表1。
表1.本發明藥物對小鼠尾鱗片顆粒層形成影響((x±s n＝10)
**p＜0.01，與正常對照組比較
2.本發明藥物對小鼠陰道上皮細胞分裂的影響取ICR系♀小鼠，體重18±2g，連續3天IP己烯雌酚，每次0.2mg，第4天將小鼠分成4組，模型對照組、本發明藥物低劑量組、中劑量組、高劑量組，每組10隻小鼠，分別按0.1ml/10g IP給予各藥物，模型對照組給予等量生理鹽水，每日一次，連續7天，最後一次上午8:00給藥，9:00開始各組小鼠IP秋水仙鹼2.5mg/kg，6h後殺死小鼠，取陰道標本以10％福馬林固定，石蠟包埋，HE染色，在光學顯微鏡下，計數300個基底細胞中的有絲分裂數，折算出每100個基底細胞中的有絲分裂數，稱之為有絲分裂指數。給藥組與對照組間t檢驗進行統計學處理。
實驗結果本發明藥物能顯著降低雌激素期小鼠陰道上皮細胞有絲分裂指數(P＜0.01)。試驗結果見表2。
表2.本發明藥物對小鼠陰道上皮細胞分裂的影響((x±s n＝10)
**p＜0.01，與模型對照組比較3.本發明藥物對接觸性皮炎的影響BALB/C小鼠，體重18±2g。隨機分成4組，每組10隻小鼠，模型對照組，本發明藥物低劑量組5mg/kg，中劑量組10mg/kg和高劑量組20mg/kg。各組小鼠腹部去毛，用3％噁唑酮無水乙醇—丙酮(3∶1)溶液150μl塗腹部致敏，藥物於致敏前一天開始腹腔注射，每日一次，連續6天，模型對照組給予等量生理鹽水；致敏後第7天，用20μl 1％噁唑酮橄欖油塗兩耳兩面，測量激發前和激發後24h的厚度。
實驗結果本發明藥物10mg/kg、20mg/kg能顯著抑制噁唑酮引起的小鼠耳廓腫脹(P＜0.01)。試驗結果見表3。
表.3.本發明藥物對小鼠接觸性皮炎的影響(x±s n＝10)
**p＜0.01，與模型對照組比較4.對小鼠慢性皮炎-溼疹的作用ICR小鼠，體重18±2g，隨機分成5組，每組10隻小鼠，正常對照組，模型對照組，本發明藥物低劑量組5mg/kg，中劑量組10mg/kg和高劑量組20mg/kg。除正常對照組外，各組小鼠以7％DNCB100μl外塗於背部致敏，5d後於小鼠右耳內側塗抹1％DNCB 5μl激發，每隔3d激發1次。各給藥組於致敏前1d，開始IP給藥，每天1次，正常對照組與模型對照組給予等量生理鹽水。各組於第4次激發後72h分別用遊標卡尺測小鼠耳腫脹度，每次重複測3次，取平均值。實驗結束後各組分別取6隻小鼠右耳作病理切片，HE染色，計算真皮浸潤炎症細胞數。
實驗結果本發明藥物5、10、20mg/kg能顯著抑制DNCB反覆刺激引起的小鼠耳廓腫脹(P＜0.01)，減少耳表皮及真皮的浸潤炎症細胞數，緩解慢性炎症。提示本發明藥物對小鼠慢性皮炎-溼疹有顯著的抑制作用。試驗結果見表4、5。
表.4本發明藥物對小鼠慢性皮炎-溼疹的影響(x±s n＝10)
*p＜0.05，**p＜0.01，與模型對照組比較表.5本發明藥物對小鼠耳真皮浸潤炎性細胞數(x±s n＝6)
*p＜0.05，**p＜0.01，與模型對照組比較藥效學試驗表明，本發明藥物可顯著提高小鼠尾鱗片顆粒層形成，顯著抑制雌激素期大鼠和小鼠陰道上皮細胞有絲分裂，提示其具有糾正角化不全和抗有絲分裂的作用，對銀屑病有治療意義。本發明藥物還能顯著減輕接觸性皮炎、慢性皮炎-溼疹小鼠的耳腫脹度，緩解模型動物耳表皮及真皮的慢性炎症表現，減少浸潤炎症細胞數，提示其具有抗炎、抗變態反應作用和調節機體免疫功能的作用，對急慢性皮炎、溼疹類皮膚病有輔助治療。
以下將通過實施例對本發明的技術方案進行詳細的說明，但不用於限制本發明。
實施例1稱取異甘草酸鎂5.0g加入500ml新鮮注射用水中，水浴加熱並攪拌溶解，加入9.1g氯化鈉，攪拌至全溶，用氨水調節pH至7.8，然後加入1g針用活性炭保溫吸附0.5小時，趁熱過濾，用新鮮注射用水定容至1000ml，用氨水校對pH至7.8，經過0.22μm微孔濾膜過濾，灌封於10ml安瓿，100℃×30min滅菌即製得每支含50mg異甘草酸鎂的小容量靜脈用異甘草酸鎂注射劑。
實施例2稱取異甘草酸鎂5.0g加入650ml新鮮注射用水中，水浴加熱並攪拌溶解，加入9.0g氯化鈉，攪拌溶解，用氨水調節pH至7.7，然後加入1g針用活性炭保溫吸附25分鐘，趁熱過濾，用新鮮注射用水定容至1000ml，氨水校對pH至7.7，經過0.22μm微孔濾膜過濾，灌封於1ml、2ml、5ml、10ml、20ml安瓿，100℃×30min滅菌即製得每支分別含5mg、10mg、25mg、50mg、100mg異甘草酸鎂的小容量靜脈用異甘草酸鎂注射劑。
實施例3
稱取異甘草酸鎂10.0g加入550ml新鮮注射用水中，水浴加熱並攪拌溶解，加入9.1g氯化鈉，攪拌溶解，用氨水調節pH至7.6，然後加入1g針用活性炭保溫吸附0.5小時，趁熱過濾，用新鮮注射用水定容至1000ml，用氨水校對pH至7.6，經過0.22μm微孔濾膜過濾，灌封於20ml、10ml、5ml、2ml、1ml安瓿，100℃×30min滅菌即製得每支分別含200mg、100mg、50mg、20mg、10mg異甘草酸鎂的小容量靜脈用異甘草酸鎂注射劑。
實施例4稱取異甘草酸鎂5.0g加入600ml新鮮注射用水中，水浴加熱並攪拌溶解，加入9.1g氯化鈉，攪拌至全溶，用氨水調節pH至6.5，然後加入1g針用活性炭保溫吸附0.5小時，趁熱過濾，用新鮮注射用水定容至1000ml，用氨水校對pH至6.5，經過0.22μm微孔濾膜過濾，灌封於10ml安瓿，100℃×30min滅菌即製得每支含50mg異甘草酸鎂的小容量靜脈用異甘草酸鎂注射劑。
實施例5稱取異甘草酸鎂5.0g加入450ml新鮮注射用水中，水浴加熱並攪拌溶解，加入9.1g氯化鈉，攪拌至全溶，用氨水調節pH至8.0，然後加入1g針用活性炭保溫吸附0.5小時，趁熱過濾，用新鮮注射用水定容至1000ml，用氨水校對pH至8.0，經過0.22μm微孔濾膜過濾，灌封於10ml安瓿，100℃×30min滅菌即製得每支含50mg異甘草酸鎂的小容量靜脈用異甘草酸鎂注射劑。
實施例6稱取異甘草酸鎂15.0g加入600ml新鮮注射用水中，水浴加熱並攪拌溶解，加入9.1g氯化鈉，攪拌至全溶，用氨水調節pH至7.4，然後加入1g針用活性炭保溫吸附0.5小時，趁熱過濾，用新鮮注射用水定容至1000ml，用氨水校對pH至7.4，經過0.22μm微孔濾膜過濾，灌封於10ml安瓿，100℃×30min滅菌即製得每支含150mg異甘草酸鎂的小容量靜脈用異甘草酸鎂注射劑。
實施例7稱取異甘草酸鎂300g加入900ml新鮮注射用水中，水浴加熱並攪拌溶解，加入9.1g氯化鈉，攪拌至全溶，用氨水調節pH至7.8，然後加入1g針用活性炭保溫吸附0.5小時，趁熱過濾，用新鮮注射用水定容至1000ml，用氨水校對pH至7.8，經過0.22μm微孔濾膜過濾，灌封於1ml安瓿，100℃×30min滅菌即製得每支含300mg異甘草酸鎂的小容量靜脈用異甘草酸鎂注射劑。
實施例8稱取異甘草酸鎂0.5g加入400ml新鮮注射用水中，水浴加熱並攪拌溶解，加入9.1g氯化鈉，攪拌至全溶，用氨水調節pH至7.6，然後加入1g針用活性炭保溫吸附0.5小時，趁熱過濾，用新鮮注射用水定容至1000ml，用氨水校對pH至7.6，經過0.22μm微孔濾膜過濾，灌封於20ml安瓿，100℃×30min滅菌即製得每支含10mg異甘草酸鎂的小容量靜脈用異甘草酸鎂注射劑。
實施例9稱取異甘草酸鎂100g加入750ml新鮮注射用水中，水浴加熱並攪拌溶解，加入9.0g氯化鈉，攪拌至全溶，用氨水調節pH至7.5，然後加入1g針用活性炭保溫吸附0.5小時，趁熱過濾，用新鮮注射用水定容至1000ml，用氨水校對pH至7.5，經過0.22μm微孔濾膜過濾，灌封於5ml安瓿，100℃×30min滅菌即製得每支含500mg異甘草酸鎂的小容量靜脈用異甘草酸鎂注射劑。
實施例10稱取異甘草酸鎂5.0g加入550ml新鮮注射用水中，水浴加熱並攪拌溶解，用氨水調節pH至7.6，然後加入1g針用活性炭保溫吸附0.5小時，趁熱過濾，用新鮮注射用水定容至1000ml，用氨水校對pH至7.6，經過0.22μm微孔濾膜過濾，灌封於10ml安瓿，100℃×30min滅菌即製得每支含50mg異甘草酸鎂的小容量靜脈用異甘草酸鎂注射劑。
實施例11稱取異甘草酸鎂1.5g加入500ml新鮮注射用水中，水浴加熱攪拌溶解，加入9.0g氯化鈉攪拌溶解，用氨水調節pH至7.6，然後加入1g針用活性炭保溫吸附0.5h，再趁熱過濾，用新鮮注射用水定容至1000ml，用氨水校對pH至7.6，經過0.22μm微孔濾膜過濾，灌封於50ml、100ml輸液瓶中，軋蓋，110℃×30min滅菌即製得分別含75mg、150mg異甘草酸鎂的大容量靜脈用異甘草酸鎂輸液。
實施例12稱取異甘草酸鎂2.0g加入550ml新鮮注射用水中，水浴加熱攪拌溶解，加入9.0g氯化鈉攪拌溶解，用氨水調節pH至7.7，然後加入1g針用活性炭保溫吸附0.5h，再趁熱過濾，用新鮮注射用水定容至1000ml，用氨水校對pH至7.7，經過0.22μm微孔濾膜過濾，灌封於50ml、100ml、250ml輸液瓶中，軋蓋，110℃×30min滅菌即製得分別含100mg、200mg、500mg異甘草酸鎂的大容量靜脈用異甘草酸鎂輸液。
實施例13稱取異甘草酸鎂0.5g加入450ml新鮮注射用水中，水浴加熱攪拌溶解，加入9.2g氯化鈉攪拌溶解，用氨水調節pH至7.5，然後加入1g針用活性炭保溫吸附0.4h，再趁熱過濾，用新鮮注射用水定容至1000ml，用氨水校對pH至7.5，經過0.22μm微孔濾膜過濾，灌封於500ml、250ml、100ml、50ml輸液瓶中，軋蓋，110℃×30min滅菌即製得分別含250mg、125mg、50mg、25mg異甘草酸鎂的大容量靜脈用異甘草酸鎂輸液。
實施例14稱取異甘草酸鎂1.5g加入550ml新鮮注射用水中，水浴加熱攪拌溶解，加入9.0g氯化鈉攪拌溶解，用氨水調節pH至6.5，然後加入1g針用活性炭保溫吸附0.5h，再趁熱過濾，用新鮮注射用水定容至1000ml，用氨水校對pH至6.5，經過0.22μm微孔濾膜過濾，分灌於50ml、100ml輸液瓶中，軋蓋，110℃×30min滅菌即得分別含75mg、150mg異甘草酸鎂的大容量靜脈用異甘草酸鎂輸液。
實施例15稱取異甘草酸鎂1.5g加入400ml新鮮注射用水中，水浴加熱攪拌溶解，加入9.0g氯化鈉攪拌溶解，用氨水調節pH至8.0，然後加入1g針用活性炭保溫吸附0.5h，再趁熱過濾，用新鮮注射用水定容至1000ml，用氨水校對pH至8.0，經過0.22μm微孔濾膜過濾，灌封於50ml、100ml輸液瓶中，軋蓋，110℃×30min滅菌即製得分別含75mg、150mg異甘草酸鎂的大容量靜脈用異甘草酸鎂輸液。
實施例16
稱取異甘草酸鎂0.01g加入400ml新鮮注射用水中，水浴加熱攪拌溶解，加入9.0g氯化鈉攪拌溶解，用氨水調節pH至7.4，然後加入1g針用活性炭保溫吸附0.5h，再趁熱過濾，用新鮮注射用水定容至1000ml，用氨水校對pH至7.4，經過0.22μm微孔濾膜過濾，灌封於500ml輸液瓶中，軋蓋，110℃×30min滅菌即製得分別含5mg異甘草酸鎂的大容量靜脈用異甘草酸鎂輸液。
實施例17稱取異甘草酸鎂15g加入900ml新鮮注射用水中，水浴加熱攪拌溶解，加入9.0g氯化鈉攪拌溶解，用氨水調節pH至7.7，然後加入1g針用活性炭保溫吸附0.5h，再趁熱過濾，用新鮮注射用水定容至1000ml，用氨水校對pH至7.7，經過0.22μm微孔濾膜過濾，灌封於50ml輸液瓶中，軋蓋，110℃×30min滅菌即製得分別含750mg異甘草酸鎂的大容量靜脈用異甘草酸鎂輸液。
實施例18稱取異甘草酸鎂0.1g加入400ml新鮮注射用水中，水浴加熱攪拌溶解，加入9.0g氯化鈉攪拌溶解，用氨水調節pH至7.8，然後加入1g針用活性炭保溫吸附0.5h，再趁熱過濾，用新鮮注射用水定容至1000ml，用氨水校對pH至7.8，經過0.22μm微孔濾膜過濾，灌封於500ml輸液瓶中，軋蓋，110℃×30min滅菌即製得分別含50mg異甘草酸鎂的大容量靜脈用異甘草酸鎂輸液。
權利要求
1.供靜脈用異甘草酸鎂製劑，異甘草酸鎂含量範圍的重量體積比為0.001％～30％，酸鹼度範圍為pH6.5～8。
2.權利要求1所述的異甘草酸鎂製劑為小容量供靜脈用異甘草酸鎂注射劑和大容量供靜脈用異甘草酸鎂輸液。
3.權利要求1所述的異甘草酸鎂製劑，異甘草酸鎂含量範圍的重量體積比為0.01％～10％。
4.權利要求1所述的異甘草酸鎂製劑，還含有酸鹼度調節劑、等滲調節劑、穩定劑和/或增溶劑。
5.權利要求4所述的異甘草酸鎂製劑，其中酸鹼度調節劑為酸、鹼和/或緩衝鹽。
6.權利要求5所述的異甘草酸鎂製劑，其中酸鹼度調節劑為氫氧化鈉溶液，氨水，鹽酸，碳酸鈉，碳酸氫鈉，稀硫酸，枸櫞酸，醋酸，馬來酸，乳酸，磷酸，酒石酸，三羥甲基氨基甲烷，醋酸鈉，磷酸三鈉，磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉，乙醇胺，三乙醇胺，乙二胺，穀氨酸鈉，硼酸，硼砂中的一種或幾種的混合物。
7.權利要求6所述的異甘草酸鎂製劑，其中酸鹼度調節劑為氨水。
8.權利要求4所述的異甘草酸鎂製劑，其中等滲調節劑為葡萄糖，氯化鈉，氯化鉀，甘油，甘露醇，山梨醇，木糖醇，乳酸鈉林格氏液的一種或幾種的混合物。
9.權利要求8所述的異甘草酸鎂製劑，其中等滲調節劑為氯化鈉。
10.權利要求4所述的異甘草酸鎂製劑，其中穩定劑為抗氧劑或抗氧增效劑。
11.權利要求10所述的異甘草酸鎂製劑，其中穩定劑為亞硫酸鹽，烯二醇類，含硫化合物，多元酚類，胺基酸類，螯合劑中的一種或幾種的混合物。
12.權利要求4所述的異甘草酸鎂注射劑，其中所述增溶劑為醯胺類或尿素類衍生物，胺類，胺基酸類，醇類，無機酸，有機酸及其鹽類，糖類，糖酸鹽類，皂苷，烏洛託品，嗎啉，膽酸鈉，一價皂，阿洛索OT，十二烷基硫酸鈉，環糊精，聚氧乙烯單硬脂酸酯，蔗糖的高級脂肪酸酯，吐溫80，聚氧乙烯蓖麻油，聚氧乙烯氫化蓖麻油。
13.製備權利要求2所述的小容量供靜脈用異甘草酸鎂注射劑的方法，其特徵在於將異甘草酸鎂加入注射用水中，攪拌至全溶，調節酸鹼度，如果需要，還可以包括加入等滲調節劑、穩定劑和/或增溶劑，然後經過脫炭、粗濾、定容、精濾、灌封、滅菌即可。
14.製備權利要求2所述的大容量靜脈用異甘草酸鎂輸液的方法，其特徵在於將異甘草酸鎂加入注射用水中，攪拌至全溶，加入等滲調節劑攪拌至全溶，調節酸鹼度，如果需要，還可以包括加入穩定劑、增溶劑的步驟，然後經過脫炭、粗濾、定容、精濾、灌封、滅菌即可。
15.權利要求1所述的異甘草酸鎂製劑在製備治療肝病藥物方面的應用。
16.權利要求1所述的異甘草酸鎂製劑在製備治療銀屑病、慢性溼疹皮炎、接觸性皮炎和其他變態性皮膚病藥物中的應用。
全文摘要
本發明屬於醫藥製劑領域，具體地說涉及小容量靜脈用異甘草酸鎂注射劑和大容量靜脈用異甘草酸鎂輸液製劑及其製備方法，這兩種靜脈用異甘草酸鎂製劑藥效迅速，劑量準確，作用可靠，保證了臨床用藥安全，並提高了病人用藥的順應性。
文檔編號A61P1/16GK1939317SQ200510106108
公開日2007年4月4日 申請日期2005年9月28日 優先權日2005年9月28日
發明者晏彩霞, 蔡紫陽, 夏春光, 張喜全 申請人:江蘇正大天晴藥業股份有限公司