一種氟氧頭孢中間體的一鍋合成法的製作方法

2023-06-10 06:58:56

專利名稱：一種氟氧頭孢中間體的一鍋合成法的製作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥中間體的製備，具體地說是一種氟氧頭孢中間體7α-甲氧基-7β- (二氟甲基巰基)乙醯胺基-3- (Γ -羥乙基-四氮唑巰基甲基)氧頭孢烯的一鍋合成法。
背景技術：
從中間體7α-甲氧基-7 β- (二氟甲基巰基)乙醯胺基_3_ (1』_羥乙基-四氮唑巰基甲基)氧頭孢烯出發，通過脫除酯基保護基可合成抗生素氟氧頭孢。氟氧頭孢是日本鹽野義製藥株式會社開發的氧頭孢烯類抗生素，其抗菌譜廣，對β_內醯胺酶有較好的穩定性，幾乎不產生耐藥性，且腎毒性很低。目前抗生素氟氧頭孢主要有以下幾種合成方法(I)專利文獻US4532233中公開了由發酵法製備的化合物(VI)醯胺化得到化合物(V II)，進一步硫醚化得到氟氧頭孢的二苯甲醇酯化合物(V III)，最後用TiCl4*AlClJ兌保護得到氟氧頭孢，該方法收率為38-80%，反應中使用的溶劑種類多，且部分溶劑不易完全除去，脫保護使用金屬氯化物造成反應後處理複雜，還會導致產物中有金屬殘留。
權利要求
1.一種氟氧頭孢中間體的一鍋合成法，其特徵在於，在氮氣保護下，以7a-甲氧基-7 3 -醯胺基-3-氯甲基-氧頭孢烯(II)為原料，在有機溶劑中依次通過氯代、醇解、水解、醯化和取代五個步驟一鍋法合成氟氧頭孢中間體7 a -甲氧基-7 0 - (二氟甲基巰基)乙醯胺基-3- (I』 -羥乙基-四氮唑巰基甲基)氧頭孢烯(I)，所述通式(II )、( I)的結構式如下 式中R為羧基保護基，表示叔丁基、在苯環上有取代基的苄基或在苯環上有取代基的~■苯甲基；凡為酸基殘基，表不苯基或苯甲基。
2.根據權利要求I所述的氟氧頭孢中間體的一鍋合成法，其具體步驟如下 1)氮氣保護下，7a -甲氧基-7 P -醯胺基-3-氯甲基-氧頭孢烯(II)在有機溶劑及有機鹼存在下與五氯化磷進行氯代反應，得到7 a -甲氧基-7 P -氯亞胺基-3-氯甲基-氧頭孢烯；該7 a -甲氧基-7 P -氯亞胺基-3-氯甲基-氧頭孢烯在甲醇存在下發生醇解得到7 a -甲氧基-7 P -甲氧亞胺基-3-氯甲基-氧頭孢烯的溶液；所述7 a -甲氧基-7 P -甲氧亞胺基-3-氯甲基-氧頭孢烯的溶液加入鹼的水溶液，發生亞胺酸酯的水解，得到7 a -甲氧基-7 P -氨基-3-氯甲基-氧頭孢烯(III)的溶液； 2)氮氣保護下，分去水層後的7a -甲氧基-7 @ -氨基-3-氯甲基-氧頭孢烯(III)的溶液不分離，再次加入有機鹼，滴加二氟甲基巰基乙醯氯，反應後得到醯化的7 a -甲氧基-7 3 - 二氟甲基巰基乙醯胺基-3-氯甲基-氧頭孢烯化合物(IV)，該化合物(IV)不分離，在季銨鹽相轉移催化劑存在下與I-羥乙基-四氮唑-5-硫酚鹽(V)的水溶液反應得到中間體7a-甲氧基-7 0- (二氟甲基巰基)乙醯胺基-3- (I』-羥乙基-四氮唑巰基甲基)氧頭孢烯； 上述反應的合成路線如下 其中，M為WK鉀離子。
3.根據權利要求2所述的氟氧頭孢中間體的一鍋合成法，其特徵在於，所述的有機鹼為三乙胺、三正丙胺、三異丙胺、三丁基胺、二乙胺、二異丙胺、二異丙基乙胺、吡啶、2-甲基吡啶、2，6- 二甲基吡啶、4- 二甲氨基吡啶、喹啉、哌啶、N-甲基哌啶、嗎啉、N-甲基嗎啉、N-乙基嗎啉、三亞乙基二胺中的任一種或多種的組合，氯代反應中有機鹼的用量相對於化合物(II )為2. (T5. 5摩爾當量，醯化反應中有機鹼的用量相對於化合物(II)為I. 2 2. 4摩爾當量，甲醇的用量相對於化合物(II)為2(T350摩爾當量；二氟甲基巰基乙醯氯的用量相對於化合物(II)為0. 9^2. 2摩爾當量；季銨鹽相轉移催化劑用量相對於化合物(II)為0.05、. 30摩爾當量；化合物(V)的用量相對於化合物(II)為0. 9^1. 6摩爾當量； 所述的鹼為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、乙酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的任一種或多種的組合，其水溶液質量分數為3-18%，用量相對於化合物(II)為8-35摩爾當量。
4.根據權利要求3所述的氟氧頭孢中間體的一鍋合成法，其特徵在於，氯代反應中有機鹼的用量相對於化合物(II)為2. 5^4. 0摩爾當量；甲醇的用量相對於化合物(II)為 5(T100摩爾當量；所述的鹼為碳酸鈉或碳酸氫鈉；二氟甲基巰基乙醯氯的用量相對於化合物(II)為I. n. 7摩爾當量；季銨鹽相轉移催化劑用量相對於化合物(II)為0. 08、. 22摩爾當量；鹼的水溶液質量分數為6-15%。
5.根據權利要求I或2所述的氟氧頭孢中間體的一鍋合成法，其特徵在於，所述的R表示叔丁基、苄基、對甲氧基苄基、二苯甲基、3，4，5-三甲氧基苄基、3，5- 二甲氧基-4-羥基苄基、2，4，6-三甲基苄基、胡椒基、二甲苯基甲基。
6.根據權利要求I或2所述的氟氧頭孢中間體的一鍋合成法，其特徵在於，所述的季銨鹽相轉移催化劑為四甲基氯化銨、四乙基氯化銨、四乙基溴化銨、四丙基氯化銨、四丙基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基碘化銨、四丁基硫酸氫銨、苄基三甲基氯化銨、苄基三甲基溴化銨、苄基三乙基氯化銨、苄基三乙基溴化銨、苄基三丁基氯化銨或苄基三丁基溴化銨。
7.根據權利要求I或2所述的氟氧頭孢中間體的一鍋合成法，其特徵在於，在所述的氯代反應中，所用的有機溶劑為不影響反應且與水不互溶的滷代烴類溶劑、醚類溶劑、芳香烴類溶劑、低級羧酸的低級烷基酯類溶劑中的任一種或多種的組合。
8.根據權利要求7所述的氟氧頭孢中間體的一鍋合成法，其特徵在於，所述的滷代烴類溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，I, I-三氯乙烷或四氯化碳，所述的醚類溶劑為乙醚、丙醚、異丙醚或丁醚，所述的芳香烴類溶劑為苯、甲苯或二甲苯，所述低級羧酸的低級烷基酯類溶劑為甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯或丙酸乙酯。
9.根據權利要求I或2所述的氟氧頭孢中間體的一鍋合成法，其特徵在於，氯代反應時的溫度是-45 20°C，醇解反應時的溫度是-45 30°C，水解反應時的溫度是_15 30°C，醯化反應時的溫度是-30 30°C，取代反應時的溫度是5 50°C。
10.根據權利要求9所述的氟氧頭孢中間體的一鍋合成法，其特徵在於，氯代反應時的溫度是-15 10°C，醇解反應時的溫度是-10 20°C，水解反應時的溫度是10 25°C，醯化反應時的溫度是-15 20°C，取代反應時的溫度是30 40°C。
全文摘要
本發明公開了一種氟氧頭孢中間體的一鍋合成法。現有方法中，大多存在反應步驟多且後處理複雜、產物中有金屬殘留的問題。本發明以7α-甲氧基-7β-醯胺基-3-氯甲基-氧頭孢烯為起始原料，在有機溶劑中依次通過氯代、醇解、水解、醯化和取代五個步驟一鍋法合成氟氧頭孢中間體。本發明反應條件溫和，產品的總產率與純度高，側鏈上基團均無須保護，減少了反應步數，避免了脫保護反應中金屬雜質的引入。
文檔編號C07D505/06GK102952149SQ201210447330
公開日2013年3月6日 申請日期2012年11月9日 優先權日2012年11月9日
發明者胡瑞君, 劉陸平, 張玉紅, 宋聰, 錢洪勝 申請人:浙江新和成股份有限公司