一種富馬酸福莫特羅重要中間體苄醚化物的合成方法

2023-06-08 05:07:06 1

一種富馬酸福莫特羅重要中間體苄醚化物的合成方法
【專利摘要】本發明公開了一種富馬酸福莫特羅重要中間體苄醚化物的合成方法，它是將化合物I在催化劑（I）和催化劑（II）的協同催化下，在有機溶劑中與化合物II在100-120℃反應4-6小時，反應過程中使用無機鹼性物質作為縛酸劑，反應完畢後，加水降溫析晶，過濾得到苄醚化物。本發明的合成步驟同時採用兩種催化劑對取代物與氯苄的苄醚化反應進行協同催化，可以加快反應速度，縮短反應時間，總體反應時間從48小時，縮短到4小時，大大提高了生產效率，反應完成後，不用進行精製，就可以得到合格的苄醚化物（含量在98%以上），更適合富馬酸福莫特羅的大規模工業化生產。
【專利說明】一種富馬酸福莫特羅重要中間體苄醚化物的合成方法

【技術領域】
[0001] 本發明屬於藥物化學合成【技術領域】，涉及藥物重要中間體的製備方法，更具體的 說是富馬酸福莫特羅重要中間體：4_苄氧基-3-硝基苯乙酮（簡稱"苄醚化物"）的合成方 法。

【背景技術】
[0002] 富馬酸福莫特羅是β 2擬交感神經藥，具有所有擬交感神經藥的典型基本結構， 為腎上腺素衍生物。本品具有高度的β 2受體選擇性，這是由於在氨基型氮上的取代基。在 許多其他β 2擬交感神經藥(非諾特羅，特布他林，沙丁胺醇，沙美特羅）存在的酚羥基上用 甲酚胺基取代。它的四大顯著特點是：長效，高選擇性，較強的抗炎作用，輕微的副作用。藥 理與臨床研究表明：吸入或口服福莫特羅，作用均可維持12小時以上，對於控制哮喘的發 作尤其是夜間哮喘的發作帶來可喜效果；在顯示支氣管擴張作用的最小有效劑量時，即通 過抑制哮喘病理過程中的多個環節和抑制炎性介質的釋放，從而發揮抗炎作用和抑制肺水 腫的作用，這是其它支氣管擴張劑所不能比擬的。
[0003] 富馬酸福莫特羅的化學名稱為：{Ν-[2-羥基-5-[(RS)-l-羥基-2-[(RS)-2-(4-甲 氧苯基）-1-甲乙氨基]乙基]苯基]}甲醯胺富馬酸鹽二水合物。富馬酸福莫特羅的合 成工藝非常複雜[參見文獻報導：富馬酸福莫特羅的合成線路圖解（中國醫藥工業雜誌， 2001，32 (7)，335-336)]，收率較低，特別是苄醚化物，它是富馬酸福莫特羅的重要中間體。 目前國內合成方法為用脫酸劑碳酸鈉，碘化鉀做催化劑，反應48小時，收率為75%左右[參 見文獻報導：4_苄氧基-3硝基-α -氯代苯乙酮的合成（中國醫藥工業雜誌，2005, 36 (1)， 11-12)]：

【權利要求】
1. 一種富馬酸福莫特羅重要中間體苄醚化物的合成方法，其特徵在於：將催化劑I、 催化劑II按一定比例加入有機溶劑中，協同催化化合物I與化合物II反應，反應中使用無 機鹼作為縛酸劑，最終得到化合物III :
其中催化劑l+π總量：化合物I的重量份數比為；0. 01?0. 05:1。
2. 權利要求1所述的合成方法，其特徵在於所述催化劑I選自吐溫60或吐溫80。
3. 權利要求1所述的合成方法，其特徵在於所述催化劑II選自苄基三乙基氯化銨或四 丁基溴化銨。
4. 權利要求1所述的合成方法，其特徵在於所述有機溶劑為Ν，Ν' -二甲基甲醯胺，縛 酸劑無機鹼選自碳酸鈉或碳酸鉀。
5. 權利要求1所述的合成方法，其特徵在於所述催化劑I :催化劑II的重量份數比為； 1 ?4:1〇
6. 權利要求1所述的合成方法，其特徵在於所述化合物I與化合物II的反應時間為 4-6小時，反應溫度為100-120°C。
【文檔編號】C07C201/12GK104086435SQ201410354354
【公開日】2014年10月8日 申請日期:2014年7月22日 優先權日:2014年7月22日
【發明者】姜根華, 霍志甲, 王麗紅, 張瑜 申請人:天津力生製藥股份有限公司