新型阿莫西林舒巴坦組合物的製作方法

2023-06-08 02:29:51

專利名稱：新型阿莫西林舒巴坦組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種抗生素藥物，尤其涉及一種新型阿莫西林舒巴坦組合物。
背景技術：
舒巴坦為人工合成的不可逆的競爭性內醯胺酶抑制劑，本身的抗菌活性弱，略強於克拉維酸，單用時僅對淋球菌和不動桿菌屬有殺菌作用，它對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌生產的絕大多數β_內醯胺酶有強大的抑制作用，但對金屬β_內醯胺酶無效。舒巴坦與青黴素類或頭孢菌素類藥物聯用，一般可以出現明顯的協同作用，極大地提高了前兩者的抗菌活性，也擴大了抗菌譜。如舒巴坦與作為殺菌性廣譜抗生素的阿莫西林聯用 時，舒巴坦可有效地抑制耐藥菌產生的內醯胺酶，從而使阿莫西林免遭酶的破壞，解決了阿莫西林耐藥的問題。阿莫西林舒巴坦複方製劑抗菌作用更強，特別是對產生內醯胺酶的耐藥菌有療效。由於阿莫西林分子不穩定，易發生降解，且水溶性差，其注射劑中多用其鈉鹽。舒巴坦也存在一定不穩定性問題，受pH、溫度、氧化等因素影響，其β-內醯胺結構易開環，導致整個分子被破壞，含量下降，有關物增加。因此，阿莫西林舒巴坦在生產、貯存及臨床使用過程中應注意避免與強酸、強鹼性溶液接觸，避免陽光直射，在溫度和溼度相對較低的環境下使用。藥品說明書中特別指出需遮光，密封，置陰(不超過20°C)涼乾燥處保存。如上因素給生產商和醫患帶來了極大地不便，因此急迫需要通過改良工藝或開發新型製劑來改善以上臨床使用及實際生產中所出現的問題。現有的已上市的阿莫西林舒巴坦產品能夠抑制細菌轉肽酶，阻止細菌細胞壁合成過程中粘肽的交聯反應，破壞細胞壁的完整性，使菌體膨脹破裂，同時促發細菌自溶系統，使菌體崩解。人體細胞無細胞壁，所以該藥對人體無毒性作用。威奇達對臨床常見的各種革蘭氏陽性菌及革蘭氏陰性菌包括厭氧菌都有明顯殺滅作用，尤其當這些菌株對阿莫西林或氨苄西林耐藥時，威奇達更表現出卓越的效果。中國專利CN101322701A公開了一種注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉及其凍乾粉針劑的製備方法，通過採用高速逆流色譜將阿莫西林鈉和舒巴坦鈉進行分離純化，然後冷凍乾燥，無菌分裝，製得注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉。該專利從一定程度上提高了製劑的純度，但只是將兩種成分簡單的無菌分裝製得，並沒有對活性成分進行相應保護，導致產品穩定性差，影響臨床療效。中國專利CN101890008A提供了一種阿莫西林鈉舒巴坦鈉藥物組合物微球注射齊U，其通過一定的原輔料組合將阿莫西林鈉和舒巴坦鈉製成微球，再無菌分裝製得；中國專利CN101822669A提供了一種阿莫西林鈉舒巴坦鈉藥物組合物脂質體注射劑，採用二棕櫚醯磷脂醯膽鹼、去氧膽酸鈉等輔料製備而成的脂質體注射劑，這兩種製劑均在一定程度上增加了活性成分的穩定性，與傳統注射劑相比具有一定優越性，但還是存在著包封率低、易粘連聚集、易破裂、突釋效應、可能引起免疫反應等問題。另外，這些新劑型在國內放大生產的成熟度尚不夠，對製備工藝條件要求很苛刻，生產難度大，工藝重現性差，生產成本高，這無形中增大了患者的經濟負擔，因而也並不是理想的選擇。聚乙二醇(PEG)，以其良好的水溶性、無毒、良好的生物相容性等其他高分子無法比擬的優點，使其成為一種重要的生物修飾材料，是被美國FDA批准的極少數能作為體內注射藥用的合成聚合物之一。在增強各種藥物(蛋白質、抗腫瘤藥和抗生素等)的療效和擴大臨床應用範圍方面具有非常誘人的發展前景。葡萄糖醛酸是糖生物代謝的中間體，是人體本體物質，無毒害，不會產生副作用。肝細胞以葡萄糖醛酸與肝臟內的膽紅素、代謝廢物、藥物、毒素結合後經腎臟排洩體外，因而具有保護肝臟及解毒作用。

發明內容
為解決現有技術中存在的不足，本發明提供了一種新型阿莫西林舒巴坦組合物，在提高藥物水溶性的同時，確保了藥物具有良好的穩定性以及進入體內後的有效含量。此夕卜，還降低了舒巴坦的用量，節約了成本。為實現上述目的，本發明的新型阿莫西林舒巴坦組合物，其包括阿莫西林-單甲氧基聚乙二醇和活性成分為舒巴坦的藥物成分，所述的阿莫西林-單甲氧基聚乙二醇分子結構式為
權利要求
1.一種新型阿莫西林舒巴坦組合物，其特徵在於其包括阿莫西林-單甲氧基聚乙二醇和活性成分為舒巴坦的藥物成分，所述的阿莫西林-單甲氧基聚乙二醇分子結構式為
2.根據權利要求1所述的新型阿莫西林舒巴坦組合物，其特徵在於所述的活性成分為舒巴坦的藥物成分為舒巴坦，按活性成分為阿莫西林和舒巴坦的重量份數計，所述阿莫西林-單甲氧基聚乙二醇和舒巴坦的配比為I 18:1。
3.根據權利要求2所述的新型阿莫西林舒巴坦組合物，其特徵在於按活性成分為阿莫西林與舒巴坦的重量份數計，所述阿莫西林-單甲氧基聚乙二醇和舒巴坦的配比為I 6:1。
4.根據權利要求1 3中任一項所述的新型阿莫西林舒巴坦組合物，其特徵在於所述的新型阿莫西林舒巴坦組合物為片劑、普通粉針劑及凍乾粉針劑中的一種。
5.根據權利要求1所述的新型阿莫西林舒巴坦組合物，其特徵在於所述的活性成分為舒巴坦的藥物成分為舒巴坦-葡萄糖醛酸酯，其分子結構式為
6.根據權利要求5所述的新型阿莫西林舒巴坦組合物，其特徵在於按活性成 分為阿莫西林和舒巴坦的重量份數計，所述阿莫西林-單甲氧基聚乙二醇和舒巴坦-葡萄糖醛酸酯的配比為I 22:1。
7.根據權利要求6所述的新型阿莫西林舒巴坦組合物，其特徵在於按活性成分為阿莫西林和舒巴坦的重量份數計，所述阿莫西林-單甲氧基聚乙二醇和舒巴坦-葡萄糖醛酸酯的配比為6 I 0:1。
8.根據權利要求5 7中任一項所述的新型阿莫西林舒巴坦組合物，其特徵在於所述的新型阿莫西林舒巴坦組合物為片劑、普通粉針劑、凍乾粉針劑中的一種。
9.根據權利要求8所述的新型阿莫西林舒巴坦組合物，其特徵在於所述的新型阿莫西林舒巴坦組合物為凍乾粉針劑，其中添加了支架劑一甘露醇。
10.根據權利要求9所述的新型阿莫西林舒巴坦組合物，其特徵在於所述的甘露醇與阿莫西林-單甲氧基聚乙二醇和舒巴坦-葡萄糖醛酸酯的總量之比為O. 09 O. 3 :1。
全文摘要
本發明公開了一種經過修飾的新型阿莫西林舒巴坦組合物，對阿莫西林進行聚乙二醇化，來實現提高藥物水溶性的同時，保證其具有良好穩定性。因而將兩種活性成分分別進行分子修飾後，改善了理化性質，大大提高了穩定性，保證了進入體內後的有效含量，解決了已上市的普通製劑產品在配置成輸液後含量大幅下降的問題，從根本上解決了該複方製劑在生產、儲存、配製和輸注過程中的質量穩定性問題，還大大減少了舒巴坦的用量，舒巴坦通過用葡萄糖醛酸進行修飾，改善了原分子結構的不穩定性，解決了舒巴坦變質降解後含量低、有關物高等問題。
文檔編號A61P39/02GK103006646SQ201210592280
公開日2013年4月3日 申請日期2012年12月27日 優先權日2012年12月27日
發明者馬慧麗, 董朝蓬, 王 忠, 王榮端, 王燕燕 申請人:石藥集團中諾藥業(石家莊)有限公司