(s)-1-(4-(5-環丙基-1h-吡唑-3-基氨基)吡咯並[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)-n-(6-氟吡...的製作方法

2023-06-08 12:01:51

專利名稱：(s)-1-(4-(5-環丙基-1h-吡唑-3-基氨基)吡咯並[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)-n-(6-氟吡 ...的製作方法
技術領域：
本發明一般涉及(S)-I-(4-(5-環丙基-IH-吡唑-3-基氨基)吡咯並[I, 2-f][1,2,4]三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)-2-甲基吡咯烷_2_甲醯胺的甲磺酸(MSA)鹽的晶型。本發明還涉及藥用組合物，其包含(S)-I-(4-(5-環丙基-IH-吡唑-3-基氨基)吡咯並[I, 2-f] [I, 2，4]三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶- 3-基)-2-甲基吡咯烷_2_甲醯胺的MSA鹽的晶型，以及涉及ー種將(S)-I-(4-(5-環丙基-IH-吡唑-3-基氨基)吡咯並[I, 2-f][I, 2，4]三嗪-2-基)-N- (6-氟吡啶-3-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲醯胺的MSA鹽的晶型用於治療癌症和其它增生性疾病的方法。
背景技術：
本發明涉及抑制酪氨酸激酶的化合物的晶型、含有抑制酪氨酸激酶的化合物的組合物，以及應用所述酪氨酸激酶抑制劑的晶型來治療疾病的方法，所述疾病的特徵在於過表達或向上調節酪氨酸激酶活性，如癌症、糖尿病、再狹窄、動脈硬化、銀屑病、阿爾茨海默病、血管疾病和免疫性疾病。酪氨酸激酶在幾個細胞功能的信號轉導中起著重要作用，所述細胞功能包括細胞増殖、致癌作用、細胞凋亡和細胞分化。這些酶的抑制劑可用於治療或預防依賴於這些酶的增生性疾病。有力的流行病學證據表明導致構成型絲裂信號傳導的受體蛋白酪氨酸激酶的過表達或激活是人的惡性腫瘤數目增長中的ー個重要因素。涉及這些過程的酪氨酸激酶包括 Abl、CDK，s、EGF、EMT、FGF、FAK、Flk-l/KDR、Flt_3、GSK-3、GSKbeta-3、HER-2、IGF-1R、IR、Jak2、LCK, MET、PDGF、Src, Tie-2, TrkA, TrkB 和 VEGF。因此，目前對研究可用於調節或抑制酪氨酸激酶的新型化合物存在ー種持續的需求。(S)+ (4-(5-環丙基-IH-吡唑-3-基氨基)吡咯並[I, 2-f] [I, 2，4]三嗪-2-基)-N- (6-氟吡啶-3-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲醯胺具有式I的結構
權利要求
1.式I化合物I的MSA鹽的晶體物質
2.權利要求I的晶型，其中所述晶型N-I和/或N-2在粉末X-射線衍射圖中的以下2Θ 值(CuKa λ =1.5418 Α)處具有特徵峰5. I ±0. 1、6· 5±0· 1、8· 5±0· I、10. I ±0. I、10. 5±0· 1、11· 3±0· 1,14. 4±0· 1,15. 2±0· 1,17. 8±0· 1,19. 7±0· 1,21. 6±0· 1，其中所述晶型的測定在室溫下，基於採用NIST或其它適當標準品校準2 θ的旋轉毛細管的衍射儀(CuKa)收集的高質量圖譜進行。
3.化合物I的MSA鹽的晶型
4.依據權利要求3的晶型，其基本上由所述MSA鹽的N-I晶型構成。
5.依據權利要求3的晶型，其中所述MSA鹽的N-I晶型是基本上純的晶型。
6.依據權利要求3的晶型，其中所述MSA鹽的N-I晶型的特徵在於基本上如圖I中所示的模擬粉末X-射線衍射圖。
7.依據權利要求3的晶型，其中所述MSA鹽的N-I晶型的特徵在於基本上如圖I中所示的觀察到的粉末X-射線衍射圖。
8.依據權利要求3的晶型，其中所述晶型N-I在粉末X-射線衍射圖中的以下2Θ值(CuKa λ =1. 5418 Α)處具有特徵峰5· 1±0· 1,6. 5±0· 1,8. 5±0. 1,10. 1±0· I、10.5±0· 1、11· 3±0· 1,14. 4±0· 1,15. 2±0· 1,17. 8±0· 1,19. 7±0· 1,21. 6±0· 1，其中所述晶型的測定基於採用NIST或其它適當標準品校準2 Θ的旋轉毛細管的衍射儀(CuKa )收集的高質量圖譜，在室溫下進行。
9.依據權利要求3的晶型，其中所述晶型N-I的特徵在於基本上等於下列的晶胞參數b = 9.5960 Ac = 18.0141 Aa = 90. 0°β = 104. 814°y = 90. 0° 空間群Ρ2! 化合物I分子/不對稱晶胞2 其中所述晶型的測定在約25°C的溫度下進行。
10.依據權利要求3的晶型，其中所述晶型N-I的特徵在於以下一或多個參數 a)晶胞規格 a = 16.3032 A b = 9.5960 A c = 18.0141 A α = 90. 0°β = 104. 814°Y= 90. 0° 空間群Ρ2! 化合物I分子/不對稱晶胞2 其中所述晶型的測定在約25°C的溫度下進行； b)粉末X-射線衍射圖中的以下2Θ值(CuKaλ=1. 5418 A)處具有特徵峰5· 1±0· 1,6. 5±0· 1,8. 5±0· 1、10· 1±0· 1、10· 5±0· 1、11· 3±0· 1,14. 4±0. 1,15. 2±0· I、17.8±0. 1、19. 7±0. 1、21.6±0. 1，其中所述晶型的測定基於採用NIST或其它適當標準品校準2 Θ的旋轉毛細管的衍射儀(CuKa )收集的高質量圖譜，在室溫下進行；和/或 c)熱重分析溫譜圖具有溫度高達約100°C的可忽略的重量損失。
11.式I化合物的MSA鹽的晶型
12.依據權利要求11的晶型，其中所述晶型N-2在粉末X-射線衍射圖中的以下2Θ 值(CuKa λ =1. 5418 Α)處具有特徵峰5. I ±0. 1、6· 0±0· 1、7· 4±0· 1、9· 3±0· I、10.2±0. 1、10. 5±0. 1、11. 0±0. 1、11. 8±0. 1、14. 5±0. 1、15. 3±0. 1、17. 9±0. I、21. 6±0. 1，其中所述晶型的測定基於採用NIST或其它適當標準品校準2 Θ的旋轉毛細管的衍射儀(CuKa)收集的高質量圖譜，在室溫下進行。
13.依據權利要求11的晶型，其中所述晶型Ν-2的特徵在於基本上等於下列的晶胞參數 晶胞規格 a = 16. 250 A b = 9. 576 A c = 34. 736 A α = 90. 0° β = 90. 0°Y= 90. 0° 空間群 化合物I分子/不對稱晶胞2 其中所述晶型的測定在約_50°C的溫度下進行。
14.ー種藥用組合物，其包含權利要求I的晶體物質和藥學上可接受的載體或稀釋劑。
15.ー種藥用組合物，其包含權利要求2的晶型和藥學上可接受的載體或稀釋劑。
16.ー種藥用組合物，其包含權利要求11的晶型和藥學上可接受的載體或稀釋劑。
17.一種治療增殖性疾病的方法，其包括給予需要此種治療的哺乳動物種群治療有效量的化合物I
18.權利要求17的方法，其中所述增殖性疾病是非小細胞肺癌或胰腺癌。
全文摘要
本發明提供式(I)的(S)-1-(4-(5-環丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯並[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲醯胺的晶型。本發明還提供一種藥用組合物，其包含(3R,4R)-4-氨基-1-[[4-[(3-甲氧基苯基)氨基]吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]甲基]哌啶-3-醇的一或多種晶型，以及應用(3R,4R)-4-氨基-1-[[4-[(3-甲氧基苯基)氨基]吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]甲基]哌啶-3-醇在治療癌症或其它增殖性疾病中的方法。(I)
文檔編號A61P35/00GK102725294SQ201180008128
公開日2012年10月10日 申請日期2011年2月3日 優先權日2010年2月3日
發明者A.T.F.吳, C.魏, R.F.施拉姆 申請人:百時美施貴寶公司