一種左旋吡喹酮的製備方法

2023-06-08 04:22:41 2

專利名稱：一種左旋吡喹酮的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種左旋卩比喹酮((R)-praziquantel)的製備方法。
背景技術：
吡喹酮又名環吡喹酮，為廣譜抗寄生蟲病藥物。它抗蠕蟲譜很廣，對日本血吸蟲、埃及血吸蟲、曼氏血吸蟲等均有殺滅作用。此外，它對並殖吸蟲(肺吸蟲)、華支睪吸蟲、包蟲、囊蟲、孟氏裂頭蝴、薑片蟲、絛蟲等也有殺滅作用。吡喹酮的作用特點是療效高、療程短、劑量小、代謝快、毒性小以及口服方便。吡喹酮的問世是寄生蟲病化療上的一項重大突破，現在已成為治療多種寄生蟲病的首選藥物。卩比喹酮於1975年由Seubere等人首先合成,德國E_merck和Bayer兩藥廠成功開發出該種藥品。1980年，E-metck公司以商品名Cesol率先上市，目前已在世界範圍內廣泛應用。除用於人體外，它也廣泛用於動物、家禽等的抗寄生蟲治療。在傳統的吡喹酮生產過程中需要使用一些有毒、有害的化學物質，如氰化鉀、環己亞酚氯等，而且它的工藝路線較長(參見下式)，反應條件也比較苛刻。
權利要求
1.一種製備左旋吡喹酮的中間體(5)的方法，其特徵在於所述方法以化合物(3)為原料，與化合物(4)在脂肪酶的存在下以及有機溶劑中，在溫度0°C 75°C下進行反應，反應結束後，混合物經分離得到中間體(5)，其中，所述的脂肪酶選用Novozyme435、CAL-A及CAL-B中的一種或多種。
2.根據權利要求I所述的製備左旋吡喹酮的中間體(5)的方法，其特徵在於所述的脂肪酶為酶液、酶乾粉或固定化的酶。
3.根據權利要求I所述的製備左旋吡喹酮的中間體(5)的方法，其特徵在於所述的有機溶劑為甲苯、叔丁基甲醚、乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二氯甲烷、己烷及乙腈中的一種或幾種。
4.一種左旋吡喹酮的製備方法，其特徵在於該方法包括如下幾個步驟 (1)根據權利要求I至3中任一項所述的方法製備中間體(5)；
5.根據權利要求4所述的左旋吡喹酮的製備方法，其特徵在於該方法還包括如下步驟 (1)在反應器中將化合物(I)和氰化鉀溶於水，激烈攪拌下向反應混合物中滴加環己醯氯並控制反應混合物溫度不超過-10°c，滴加完畢後在0°C下繼續攪拌3 5小時，反應結束後分離提純，即得外消旋的氰中間體化合物(2); (2)在密閉容器中，加入步驟(I)製得的化合物(2)、溶劑及10%催化劑Pd/C，用氫氣置換密閉容器內的空氣後，再繼續通入氫氣至3MPa，將反應混合物升溫至60 70°C，攪拌反應4 5小時，反應結束後，反應混合物經分離提純，即得化合物3 ；
全文摘要
本發明涉及一種左旋吡喹酮的製備方法，其利用生物酶的高度立體、位點、區域選擇性對化學合成的外消旋體中的某一對映體進行拆分，得到反應與未反應的光學異構體混合物，進一步分離、合成得到目標產物。該製備方法原料易得、成本較低，產品純度可達到>98%，提升了質量標準，為創製優質原料藥和製劑打下基礎，由此解決了近30年來懸而未解的純化吡喹酮工業難題。
文檔編號C12P17/12GK102911996SQ201210415430
公開日2013年2月6日 申請日期2012年10月26日 優先權日2011年10月26日
發明者錢明心 申請人:蘇州同力生物醫藥有限公司