阿爾茨海默病顯像劑前體物的製備方法

2023-05-29 11:49:51

專利名稱：阿爾茨海默病顯像劑前體物的製備方法
技術領域：
本發明屬於有機化學合成技術領域，涉及阿爾茨海默病顯像劑前體物
的製備方法。更具體的說，是涉及阿爾茨海默病顯像劑FDDNP前體化 合物2- (1， l-二腈丙烯-2-) -6- (2-對甲苯磺醯氧乙基)-曱基氨基萘 (DDNP)的製備方法。
背景技術：
阿爾茨海默病(Alzheimer's disease, AD)亦稱老年性痴呆症，是一 種常見的中樞神經系統退行性疾病，主要表現為進行性記憶力減退、認 知功能障礙以及性格改變等症狀。現在許多國家包括我國的人均預期壽
命達到70歲。由於老年痴呆與增齡有密切關係，隨著人類壽命的普遍延 長，老年痴呆的發病率也大大增加。因此，對於AD發病機理和防治的研 究近些年來已經成為國內外關注的熱點。確診AD的依據是神經纖維纏結 (NFT)及老年斑的病理學活體，但活體對於患者屬於創傷性檢查，並受 取材部位和量的限制，確診十分困難。AD其主要病理變化包括神經細胞 外老年斑(senile plakue,SP)， 細胞內神經纖維纏結 (neurofibrillary tangles, NFT)和選擇性神經元及突觸的丟失。有關 AD的發病機制，目前普遍認為是P-澱粉樣蛋白(P-amylcidprotein， (3 -AP)病因學說。P-AP沉積是疾病的早期在疾病進程中P-AP密度增加， 導致澱粉樣斑塊形成增加。B -AP是SP的主要成分，由澱粉樣前體蛋白 (APP)經p-分泌酶和y-分泌酶剪切加工後生成，在AD發病中起核心作 用。
阿爾茨海默病臨床上以智能損害為主，患病率65歲以上大約為8%左 右，臨床特點是，隱性起病，持續進行性的智能衰退而無緩解，常有失 語等症狀出現。在AD發病機理方面，腦中P-澱粉樣斑塊的形成是一個主要因素，如果能定量測定腦內澱粉樣物質沉積物，將大大提高監測AD進 展和評估治療效果的能力.p-澱粉樣斑塊顯像劑對於AD的早期診斷具
有重要的臨床意義。
在阿爾茨海默病的顯像診斷上，目前缺乏一種能夠對其進行顯像和 定位的方法，所以對患者的確切診斷要等到屍檢病理切片來驗證。為此國 內外都將PET顯像劑的研究作為AD診斷研究的一個重點。
PET全稱為正電子發射斷層顯像(positron emission tomography)，它是一種無創性探測用正電子放射性核素標記的生理性 示蹤劑在活體內分布狀態的斷層顯像技術。每種疾病都會經歷基因突變 —代謝異常—形態改變的發展過程。將極其微量的正電子核素標記的代 謝顯像劑(如18F-FDG)通過靜脈注射引入人體內，這些示蹤劑直接參與 體內組織器官的葡萄糖代謝。此時我們就可以在體外採用特殊的探測儀 器(PET)探測這些示蹤劑在體內被細胞轉運、攝取、分布和滯留過程， 動態、定量、靈敏和精確地顯示其在正常人或病人體內的空間分布、數 量及隨時間的變化，可以在疾病發生功能、代謝等早期改變階段，從分 子水平發現病變，故稱之為生化顯像或分子顯像。
國外文獻報導18F-FDDNP ( US2004/0072371 Al),其化學名為2- (1， l-二腈丙烯-2-) -6- (2- (18F)-氟乙基)-甲基氨基萘有可能成為臨 床AD診斷及療效檢測PET顯像劑。該顯像劑製備過程中所用的前體物為 2_ ( 1 ， 1-二腈丙烯-2- ) -6- ( 2-對曱苯磺醯氧乙基)-曱基氨基萘(DDNP )。

發明內容
本發明的目的是提供一種阿爾茨海默病顯像劑前體物2-(l， l-二 腈丙烯-2-) -6- (2-對甲苯磺醯氧乙基)-甲基氨基萘新的製備方法。 本發明的目的是通過如下技術方案予以實現 具有下列結構的阿爾茨海默病顯像劑前體物(I)的製備方法，
5其特徵在於
(i)將化合物(n )水解得到化合物(in);
formula see original document page 6
(2 )化合物(HI )與化合物(IV )反應生成化合物(V );
(3)化合物(V )和丙腈二縮合得到化合楊VI;
formula see original document page 6(4)化合物VI與對甲苯磺酸酐反應生成目標化合物(I ); 本發明所述的化合物(II )與溴化氫-冰醋酸溶液的摩爾比為1: 25-40 mol，反應溫度50-80TC,反應時間2-6小時。
本發明所述的化合物(ffl)與化合物(IV)的摩爾比為1: 10-20mol， 反應溫度110-135"C,反應時間12-22小時。
本發明所述的化合物(V )和丙二腈的摩爾比為1: 3-6mo1,反應溫 度90-110X:，反應時間18-26小時。
本發明所述的化合物(VI)和對甲苯磺酸酐的摩爾比為1: 2-5mo1， 反應溫度20-50'C,反應時間0.5-3小時。
本發明所述的2- (1， l-二腈丙烯-2-) -6- (2-對甲苯磺醯氧乙基) -甲基氨基萘(DDNP)製備方法，其中每步反應所得的粗品需經矽膠柱層 析純化後用於下一步反應；所用流動相為二氯曱烷或乙酸乙酯環己烷 =1: 1。其中6-羥基-2-乙醯基萘的合成粗品；6- ( 2-羥乙基-甲氨基) —2-乙醯基萘的合成粗品；2-(1， l-二腈丙烯-2-) -6- (2-羥乙基)-甲基氨基萘的粗品，均需經矽膠柱層析純化，所用流動相為乙酸乙酯 環己烷-l: 1，通過薄板層析跟蹤觀察，收集主斑點。2-(1， 1-二腈丙 烯-2-) -6- (2-對曱苯磺醯氧乙基)-甲基氨基萘的合成粗品，經矽膠柱 層析純化，所用流動相為二氯甲烷，收集Rf相同的溶劑，然後蒸乾，得 到淡黃色晶體。
本發明的特點在於在實施例1的反應中採用了 30%的溴化氫-水醋 酸溶液，水解6-曱氧基-2-乙醯萘，反應溫度低，大大減少了酸的用量， 從而減少了酸的排放量；在實施例2中採用耐壓的封閉試管進行反應， 使反應溫度降低，反應時間縮短，從而減少了副產物的生成，提高了中 間體的純度；在實施例3中6- (2-羥乙基-甲氨基)-2-乙醯基萘與丙二 腈進行縮合反應，該反應有水生成，因此，本發明加入了適量的脫水劑， 除去反應生成的水，保證了反應向正方向進行，減少雜質的產生，使產 率提高。
下面是2- (1， l-二腈丙烯-2-) -6- (2-對曱苯磺醯氧乙基)-甲基氨基萘的合成工藝路線:
反應方程式
本發明所述的2- (1, l-二腈丙烯-2-) -6- (2-對甲苯磺醯氧乙基) -曱基氨基萘(DDNP)製備方法與現有技術公開的DDNP相比所具有的優 點在亍
(l)本發明的DDNP製備方法採用水解、取代、縮合反應，所得生成 物再與對甲苯磺酸酐四步反應，生成目標化合物(DDNP)。其製備方法 簡單，原料易得。所製成的中間體和產品收率高，操作簡單.(2) 本發明的DDNP製備方法，每一步均通過柱層析純化，中間體和 產品的純度分別達到98-99%以上，更有利於下一步標記F-l8反應的進行.
(3) 本發明所得目標化合物DDNP，經標記F-18後，可用於臨床AD 診斷及療效檢測PET顯像劑指導治療。


圖1為2- (1， 1-二腈丙烯-2-) -6- (2-對曱苯磺醯氧乙基)-甲基 氨基萘的1H-畫R圖語。
具體實施例方式
為了簡單和清楚的目的，下文恰當的省略了公知技術的描述，以免那 些不必要的細節影響對本技術方案的描述。以下結合較佳實施例，對本
發明做進一步的描述，特別加以說明的是，製備本發明化合物的起始物 質和中間體均可以從市場上買到或容易地通過已知的方法製得。如化合
物(6-羥基-2-乙醯基萘)可參照《精細化工中間體》2005， 35 ( 1 ) 55-57
的製備方法製得。
實施例1
6羥基-2-乙醯基萘的合成
4g(0. 02mol)6-甲氧基-2-乙醯基萘溶解在10ml 二氯甲烷中，加入 200ml 30%的溴化氫的水醋酸溶液，在201C加熱3小時，反應用TLC進行 檢測，反應結束後趁熱過濾溶液，冷卻，析出固體。濾出固體，將固體 溶解在乙酸乙酯中，用飽和Na2C0r洗，水洗，無水Na2S(^乾燥，蒸除溶劑， 殘渣過矽膠柱，流動相為乙酸乙酯環己烷(l: l)得到淡黃色固體， mp 173-175. 1X:，收率83% (文獻173. 5-1771C )。 實施例2
6- (2-羥乙基一甲基氨基)-2-乙醯基萘的合成
在特別耐壓的玻璃管中加入0. 92g(4. 95mmo1) 1- ( 6羥基-2-萘)-1-乙酮，5. 2g(5.0隨ol)亞硫酸氫鈉，8. 2g(0. 1M)N-甲基氨基乙醇及10ml 水，封管在油浴中加熱到1201C,反應12小時，反應液由黃色變成棕色， 反應結束後，冷卻，用水洗粗品，用乙酸乙酯提取，無水^2304乾燥，蒸除溶劑，殘渣過矽膠柱，流動相為乙酸乙酯環己烷(l: 1)，收集的 溶劑蒸乾，得到乳白色晶體，產率75%。 1H-NMR (300MHZ,CDCh)
5 PPm， 2. 672 (S， 3H， -CO-CH3) ， 3. 139(S, 3H，-N (CH2CH20H) - CH3)， 3. 655 (t, 2H, CH2) ， 3. 908 (S-br， 2H, CH2) ， 6. 950 (d, 1H) ， 7. 239 (dd， 1H) ， 7. 6 37(d，lH)， 7. 785 (d，lH)， 7.930 (dd ， 1H) ， 8. 317 (d， 1H)。 實施例3
2- (1, 1-二腈丙烯-2-) -6- (2-羥乙基)-曱基氨基萘的合成 在反應器中，加入190mg(0. 7mmo1) 6- (2-鞋乙基-甲氨基)-2-乙醯 基萘，251mg(3.3mmol)丙二腈，8ml吡啶及適量脫水劑，反應溫度控制在 90-110t:，反應20小時，反應結束，反應物呈黑色粘稠液，除去溶劑， 殘渣過矽膠柱，流動相為乙酸乙酯環己烷(l: 1),收集Rf相同的溶 劑，蒸乾，得到淡黃色晶體，產率74%。 mp210-212lC。 實施例4
2- (1， 1-二腈丙烯-2-) -6- (2-對甲苯磺醯氧乙基)-曱基氨基萘的
合成
120mg(0. 41mmo1) 2-(1， 1-二腈丙烯-2-) -6-( 2-羥乙基)-甲基氨 基萘在10ml吡咬溶液中，加入400mga.23mmo1)對曱苯磺酸酐，在30-40 X:攪拌2.5小時，除去溶劑，殘渣過矽膠柱，流動相為二氯甲烷，收集 Rf相同的溶劑，蒸乾，得到淡黃色晶體，產率80%, IH-麗R圖鐠見圖I.
1H-腿300 MHZ (CDC13)
5 (PPm)， 2. 308 (S, 3H， CH3-C-C-(CN) 2), 2. 717 (S, 3H，-N (CH2CH20H)-CH3), 3. 056 (S , 3H ，CH3-C6H4-) ， 6. 739 (d, 1H), 7. 034 (dd ， 1H) ， 7. 171 (d， 2H), 7. 544-7. 736 (M， 5H), 8. 011 (d, 1H)。
權利要求
1、具有下列結構的阿爾茨海默病顯像劑前體物(I)的製備方法其特徵在於(1)將化合物(II)水解得到化合物(III)；(2)化合物(III)與化合物(IV)反應生成化合物(V)；(3)化合物(V)和丙二腈縮合得到化合物VI；(4)化合物VI與對甲苯磺酸酐反應生成目標化合物(I)。
2、如權利要求1所述的製備方法，其中所述的化合物(n )與溴化氫-水醋酸溶液的摩爾比為1: 25-40 mol，反應溫度50-80'C,反應時間 2-6小時。
3、 如權利要求1所述的製備方法，其中化合物(m)與化合物(IV ) 的摩爾比為1: 10-20mol，反應溫度110-1351C ，反應時間12-22小時。
4、 如權利要求1所述的製備方法，其中化合物(V )和丙二腈的摩 爾比為1: 3-6mo1，反應溫度90-110'C，反應時間18-26小時。
5、 如權利要求1所述的製備方法，其中化合物(VI)和對甲苯磺酸 酐的摩爾比為l: 2-5mo1,反應溫度20-501C,反應時間0.5-3小時。
6、如權利要求1所述的製備方法，其中每步反應所得的粗品需經矽膠 柱層析純化後用於下一步反應；所用流動相為二氯曱烷或乙酸乙酯環 己烷=1: 1。
全文摘要
本發明涉及阿爾茨海默病顯像劑18F-FDDNP前體化合物2-(1，1-二腈丙烯-2-)-6-(2-對甲苯磺醯氧乙基)-甲基氨基萘(DDNP)的製備方法。其中包括水解、取代、縮合反應，所得生成物再與對甲苯磺酸酐反應生成目標化合物(DDNP)。通過元素分析，核磁等檢測手段確定了結構，所得目標化合物經標記F-18後可用於PET顯像診斷阿爾茨海默病及指導治療。
文檔編號C07C303/00GK101544584SQ20081005251
公開日2009年9月30日 申請日期2008年3月26日 優先權日2008年3月26日
發明者呂茜茜, 周曉靚, 施培基, 李美佳, 浩 王, 王榮先 申請人:中國醫學科學院放射醫學研究所