氮雜雙環羧醯胺衍生物,及其製備和治療用途的製作方法
2023-05-29 02:39:11
專利名稱：氮雜雙環羧醯胺衍生物,及其製備和治療用途的製作方法
氮雜雙環羧醯胺衍生物，及其製備和治療用途W02006/024776,W02006/072736,ff02007/010144 和 W02007/010138 公開了雙環羧 醯胺衍生物，其對TRPV1 (或VR1)型的受體具有體外和體內拮抗劑或激動劑活性。對於TRPV1型的受體，仍然存在尋求新的配體的需求，其在機能活性、代謝狀況和
/或安全性方面有所改善。本發明通過提供氮雜雙環羧醯胺衍生物滿足了這種需求。該類衍生物在體外和體 內對TRPV1 (或VR1)型受體具有拮抗劑或激動劑活性。本發明的一方面涉及下面的通式(I)化合物。本發明另一方面涉及通式(I)化合物的製備。本發明另一方面是涉及通式(I)化合物的用途，尤其在藥物或藥物組合物中的用 途。本發明的化合物對應於通式(I)化合物
權利要求
通式(I)化合物其中X1、X2、X3和X4彼此獨立地表示氮原子或基團C R1；其理解為當X1、X2、X3和X4其中之一表示氮原子時，則其他的表示基團C R1；W表示氧或硫原子；n等於0、1、2或3；Y表示芳基或雜芳基，其任選被一個或多個選自下列基團所取代滷素原子和C1 C6烷基、C3 C7 環烷基、C3 C7 環烷基 C1 C3 亞烷基、C1 C6 氟烷基、羥基、C1 C6 烷氧基、C3 C7 環烷基氧基、C3 C7 環烷基 C1 C6 亞烷基 O 、C1 C6 氟烷氧基、氰基、C(O)NR3R4、硝基、NR3R4、C1 C6 硫烷基、巰基、 S(O) C1 C6 烷基、 S(O)2 C1 C6 烷基、SO2NR3R4、NR5C(O)R6、NR5SO2R7、C(O)NR3R4、OC(O)NR3R4、 Si (C1 C6 烷基)3、 SF5、芳基 C1 C5 亞烷基或芳基、雜芳基 C1 C5 亞烷基或雜芳基；所述基團C1 C6 烷基、C3 C7 環烷基、C3 C7 環烷基 C1 C3 亞烷基、C1 C6 氟烷基、C1 C6 烷氧基、C3 C7 環烷基氧基和C3 C7 環烷基 C1 C6亞烷基 O 可被羥基、C1 C6 烷氧基或NR3R4取代；所述芳基和雜芳基任選被一個或多個彼此可以相同也可以不同的取代基R8取代；A表示下式的雙環雜芳基其中Z1、Z2、Z3和Z4彼此獨立地表示碳原子、氮原子或C R2a基團；Z5、Z6和Z7彼此獨立地表示氮原子或C R2b基團；Z8表示碳原子；Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6和Z7中最多三個表示氮原子；Z1、Z2、Z3和Z4其中之一表示碳原子，其連接至式(I)的醯胺或硫代醯胺的氮原子；R1選自氫原子、滷素原子、C1 C6 烷基、C3 C7 環烷基、C3 C7 環烷基 C1 C3 亞烷基、C1 C6 氟烷基、芳氧基 C1 C6 烷基、雜芳氧基 C1 C6 烷基、芳基 C1 C3 亞烷基氧基 C1 C6 烷基、雜芳基 C1 C3 亞烷基氧基 C1 C6 烷基、芳硫基 C1 C6 烷基、雜芳硫基 C1 C6 烷基、芳基 C1 C3 亞烷基硫基 C1 C6 烷基、雜芳基 C1 C3 亞烷基硫基 C1 C6 烷基、C1 C6 烷氧基、C3 C7 環烷基氧基、C3 C7 環烷基 C1 C3 亞烷基氧基、C1 C6 氟烷氧基、氰基、C(O)NR3R4、硝基、NR3R4、C1 C6 硫烷基、C3 C7 環烷基硫基、C3 C7 環烷基 C1 C3 亞烷基硫基、 S(O) C1 C6 烷基、 S(O) C3 C7 環烷基、S(O) C1 C3 亞烷基 C3 C7 環烷基、C1 C6 烷基 S(O)2 、C1 C6 氟烷基 S(O)2 、C3 C7 環烷基 S(O)2 、C3 C7 環烷基 C1 C3 亞烷基 S(O)2 、SO2NR3R4、(C1 C6 烷基)3 Si 、 SF5、NR5C(O)R6、NR5SO2R7、C(O)NR3R4、OC(O)NR3R4、芳基、雜芳基、芳基 C1 C5 亞烷基、雜芳基 C1 C5 亞烷基、芳氧基、芳硫基、雜芳氧基或雜芳硫基；所述雜芳基或芳基任選被一個或多個彼此可以相同也可以不同的取代基R8取代；R2a表示氫原子、滷素原子或C1 C6 烷基、C3 C7 環烷基、C3 C7 環烷基 C1 C3 亞烷基、C1 C6 氟烷基、C1 C6 烷氧基、C3 C7 環烷基氧基、C3 C7 環烷基 C1 C3 亞烷基 O 、羥基、巰基或C1 C6 氟烷氧基；R2b表示氫原子、滷素原子或C1 C6 烷基、C3 C7 環烷基、C3 C7 環烷基 C1 C3 亞烷基、C1 C6 氟烷基、C1 C6 烷氧基、羥基、巰基、氧代基團、硫代基團、C3 C7 環烷基氧基、C1 C6 氟烷氧基、C3 C7 環烷基 C1 C3 亞烷基氧基、C1 C6 烷氧基 C1 C3 亞烷基、C3 C7 環烷基氧基 C1 C3 亞烷基、C3 C7 環烷基 C1 C3 亞烷基氧基 C1 C3 亞烷基、C1 C6 烷基 C(O) O C1 C3 亞烷基、C1 C6 烷基 C(O) O 、C3 C7 環烷基 C(O) O C1 C3 亞烷基、C3 C7 環烷基 C(O) O 、C1 C6 氟烷基 C(O) O C1 C3 亞烷基、C1 C6 氟烷基 C(O) O 、C(O)NR3R4、C(O)O C1 C6 烷基、氰基、CHO、CO2H、 C(O) C1 C6 烷基、 C(O) C3 C7 環烷基、苯基或噻吩基；所述基團C1 C6 烷基、C3 C7 環烷基、C3 C7 環烷基 C1 C3 亞烷基、C1 C6 氟烷基、C1 C6 烷氧基、C3 C7 環烷基氧基、C1 C6 氟烷氧基、C3 C7 環烷基 C1 C3 亞烷基氧基、C1 C6 烷氧基 C1 C3 亞烷基、C3 C7 環烷基氧基 C1 C3 亞烷基和C3 C7 環烷基 C1 C3 亞烷基氧基 C1 C3 亞烷基可被羥基、C1 C6 烷氧基或NR3R4取代；R3和R4彼此獨立地表示氫原子或C1 C6 烷基、C3 C7 環烷基、C3 C7 環烷基 C1 C3 亞烷基、芳基 C1 C5 亞烷基或芳基，或R3和R4與和它們相連的氮原子一起形成氮雜環丁烷、吡咯烷、哌啶、氮雜、嗎啉、硫嗎啉、哌嗪或高哌嗪；該NR3R4任選被C1 C6 烷基、C3 C7 環烷基、C3 C7 環烷基 C1 C3 亞烷基、芳基 C1 C6 亞烷基、芳基、雜芳基、芳基 S(O)2 、C1 C6 烷基 S(O)2 、C1 C6 氟烷基 S(O)2、C3 C7 環烷基 S(O)2 、C3 C7 環烷基 C1 C3 亞烷基 S(O)2 、芳基 C(O) 、C1 C6 烷基 C(O) 、C3 C7 環烷基 C(O) 、C3 C7 環烷基 C1 C3 亞烷基 C(O) 、C1 C6 氟烷基 C(O) 、羥基、C1 C6 烷氧基、C3 C7 環烷基氧基、C3 C7 環烷基 C1 C3 亞烷基氧基、C1 C6 氟烷基、芳氧基 C1 C6 亞烷基、芳氧基、雜芳氧基 C1 C6 亞烷基或雜芳氧基；R5和R6彼此獨立地表示氫原子或C1 C6 烷基、C3 C7 環烷基、C3 C7 環烷 C1 C3 亞烷基、芳基 C1 C6 亞烷基或芳基；所述芳基任選被一個或多個選自下列的基團所取代滷素原子和C1 C6 烷基、C3 C7 環烷基、C3 C7 環烷基 C1 C3 亞烷基、C1 C6 氟烷基、C1 C6 烷氧基、C3 C7 環烷基氧基、C3 C7 環烷基 C1 C3 亞烷基氧基、C1 C6 氟烷氧基、硝基或氰基；或R5和R6一起形成4 至7 元內醯胺，其包含氮原子和與它們連接的C(O)；R7表示C1 C6 烷基、C3 C7 環烷基、C3 C7 環烷基 C1 C3 亞烷基、芳基 C1 C6 亞烷基或芳基；所述芳基任選被一個或多個選自下列的基團所取代滷素原子和C1 C6 烷基、C3 C7 環烷基、C3 C7 環烷基 C1 C3 亞烷基、C1 C6 氟烷基、C1 C6 烷氧基、C3 C7 環烷基氧基、C3 C7 環烷基 C1 C3 亞烷基氧基、C1 C6 氟烷氧基、硝基或氰基；或R5和R7一起形成4 至7 元磺內醯胺，其包含氮原子和與它們連接的S(O)2；R8表示滷素原子或C1 C6 烷基、C3 C7 環烷基、C3 C7 環烷基 C1 C3 亞烷基、C1 C6 氟烷基、C1 C6 烷氧基、C3 C7 環烷基氧基、C3 C7 環烷基 C1 C3 亞烷基氧基、C1 C6 氟烷氧基、硝基、氰基、NR3R4、 C(O) C1 C6 烷基或 C(O) C3 C7 環烷基；所述基團C1 C6烷基、C3 C7 環烷基、C3 C7 環烷基 C1 C3亞烷基、C1 C6 氟烷基、C1 C6 烷氧基、C3 C7 環烷基氧基和C3 C7 環烷基 C1 C3 亞烷基氧基可被OH、C1 C6 烷氧基或NR3R4取代；通式(I)化合物的硫原子可以是氧化形式；通式(I)化合物的氮原子可以是氧化形式；該化合物呈鹼形式或酸加成鹽的形式，以及呈水合物或溶劑合物的形式。FPA00001229479400011.tif,FPA00001229479400012.tif,FPA00001229479400031.tif
2.權利要求1的通式(I)化合物，其特徵在於Χ」X2> X3和X4彼此獨立地表示C-R1 如權利要求1通式(I)中所定義；該化合物呈鹼形式或酸加成鹽的形式，以及呈水合物或溶 劑合物的形式。
3.權利要求1的通式(I)化合物，其特徵在於XpX2和X3表示C-R1；X4表示氮原子氓 如權利要求1通式(I)中所定義；該化合物呈鹼形式或酸加成鹽的形式，以及呈水合物或溶 劑合物的形式。
4.權利要求1-3中任-項的通式(I)化合物，其特徵在於R1選自氫原子、滷素原子和 C1-C6-氟烷基；該化合物呈鹼形式或酸加成鹽的形式，以及呈水合物或溶劑合物的形式。
5.權利要求1-4中任一項的通式(I)化合物，其特徵在於η等於1；該化合物呈鹼形式 或酸加成鹽的形式，以及呈水合物或溶劑合物的形式。
6.權利要求1-5中任一項的通式(I)化合物，其特徵在於Y表示任選被一個或多個滷 素原子取代的芳基；該化合物呈鹼形式或酸加成鹽的形式，以及呈水合物或溶劑合物的形 式。
7.權利要求1-6中任一項的通式(I)化合物，其特徵在於W表示氧原子；該化合物呈 鹼形式或酸加成鹽的形式，以及呈水合物或溶劑合物的形式。
8.權利要求1-7中任一項的通式(I)化合物，其特徵在於A表示下式的雙環雜芳基
9.權利要求1-8中任一項式(I)化合物，其特徵在於A表示R2b表示氫原子或C1-C6-烷基，C (0) O-C1-C6-烷基，苯基或噻吩基；所述基團C1-C6-烷基 可被羥基或C1-C6-烷氧基取代；該化合物呈鹼形式或酸加成鹽的形式，以及呈水合物或溶劑合物的形式。
10.權利要求1-9中任一項式(I)化合物，其特徵在於A表示
11.權利要求1-8中任一項的通式(I)化合物，其特徵在於
12.權利要求1的通式(I)化合物，其選自N-(2，3-二甲基咪唑並[l，2-a]吡啶_7_基)-5-氟_1_[ (3-氟苯基)甲基]-IH-吲 哚-2-羧醯胺；N-(2，3-二甲基咪唑並[l，2-a]吡啶_6_基)-5-氟_1_[ (3-氟苯基)甲基]-IH-吲 哚-2-羧醯胺；N-[2-(羥基甲基)咪唑並[l，2-a]吡啶-6-基]-5-氟-l-[(3-氟苯基)甲基]-IH-吲 哚-2-羧醯胺；N-(3-甲基-2-苯基咪唑並[l，2-a]吡啶_6_基)-5-氟_1_[ (3-氟苯基)甲基]-IH-吲 哚-2-羧醯胺；N-(2-乙基咪唑並[l，2-a]吡啶-6-基)-5_氟-l-[(3-氟苯基)甲基]-IH-吲哚-2-羧 醯胺；N-[2-(噻吩-2-基)咪唑並[l，2-a]吡啶_6_基]-5-氟_1_[ (3-氟苯基)甲基]-IH-吲 哚-2-羧醯胺；N-(2-叔丁基咪唑並[l，2-a]吡啶-6-基)-5_氟-l-[(3-氟苯基)甲基]-IH-吲 哚-2-羧醯胺；N-(2-甲氧基甲基咪唑並[l，2-a]吡啶-7-基)-5_氟-l-[(3-氟苯基)甲基]-IH-吲 哚-2-羧醯胺；N-[2-(羥基甲基)咪唑並[l，2-a]吡啶-7-基]-5-氟-l-[(3-氟苯基)甲基]-IH-吲 哚-2-羧醯胺；N-[2-甲基-3-苯基咪唑並[l，2-a]吡啶_7_基]-5-氟_1_[ (3-氟苯基)甲基]-IH-吲 哚-2-羧醯胺；N-[2-(噻吩-2-基)咪唑並[l，2-a]吡啶_7_基]-5-氟_1_[ (3-氟苯基)甲基]-IH-吲 哚-2-羧醯胺；N-(2-乙基咪唑並[l，2-a]吡啶-7-基)-5_氟-l-[(3-氟苯基)甲基]-IH-吲哚-2-羧 醯胺；N-(2-叔丁基咪唑並[l，2-a]吡啶-7-基)-5_氟-l-[(3-氟苯基)甲基]-IH-吲 哚-2-羧醯胺；N-(2，3-二甲基咪唑並[l，2-a]吡啶-7-基)-5-三氟甲基_1_[ (3-氟苯基)甲 基]-IH-吲哚-2-羧醯胺；N-[2-乙基咪唑並[l，2-a]吡啶-7-基]-5-三氟甲基-l-[ (3-氟苯基)甲基]-IH-吡 咯並[2，3-b]吡啶-2-羧醯胺；N-[2，3-二甲基咪唑並[l，2-a]吡啶_7_基]-5-三氟甲基_1_[ (3-氟苯基)甲 基]-IH-吡咯並[2，3-b]吡啶-2-羧醯胺；N-[2-(羥基甲基)咪唑並[l，2-a]吡啶-7-基]-5-三氟甲基-l-[ (3-氟苯基)甲 基]-IH-吲哚-2-羧醯胺；N-[2-(羥基甲基)咪唑並[l，2-a]吡啶-7-基]-5-三氟甲基-l-[ (3-氟苯基)甲 基]-IH-吡咯並[2，3-b]吡啶-2-羧醯胺；N- (2-甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-7-基)_5_氟-1- [ (3-氟苯基)甲基]-IH-吲哚-2-羧醯胺;N-(2-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基)-5_氟-l-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧 醯胺；N-[2-(乙氧羰基)咪唑並[l，2-b]噠嗪-6-基]-5-氟-l-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲 哚-2-羧醯胺；N-[2-(乙氧羰基)咪唑並[l，2-a]吡啶-6-基]-5-氟-l-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲 哚-2-羧醯胺；N- (2-甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-6-基)-5-氟-1- [ (3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧 醯胺；N-([l，2，4]三唑並[1,5-a]吡啶-6-基)-5_氟-l-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲 哚-2-羧醯胺。
13. 一種製備權利要求1-12中任一項的通式(I)化合物的方法，其特徵在於通式(II) 化合物
14. 一種製備權利要求1-12中任一項的通式(I)化合物的方法，其中W表示氧原子和A表示
15.式(Ilia)、(Illb)、(IIIc)、(Illd)、(Ille)或(Illf)化合物
16.藥物，其特徵在於其包含權利要求1-12中任一項的通式(I)化合物，或這些化合物 與藥學上可接受的酸形成的加成鹽，或者式(I)化合物的水合物或溶劑合物。
17.藥物組合物，其特徵在於其包含權利要求1-12中任一項的通式(I)化合物，或這些 化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，以及至少一個藥學上可接受的賦形劑。
18.權利要求1-12中任一項的通式(I)化合物在製備用於預防或治療涉及TRPV1型受 體的疾病的藥物中的用途。
19.權利要求1-12中任一項的通式(I)化合物在製備用於預防或治療下列疾病的藥物 中的用途疼痛，炎症，代謝紊亂，泌尿科疾病，婦科疾病，胃腸道疾病，呼吸疾病，銀屑病，瘙 癢症，皮膚、眼睛或黏膜刺激，皰疹，帶狀皰疹，多發性腦硬化，抑鬱症和癌症。
全文摘要
本發明涉及通式(I)化合物，其中X1、X2、X3和X4彼此獨立地表示氮原子或基團C-R1；W表示氧或硫原子；n等於0、1、2或3；Y表示任選取代的芳基或雜芳基；A表示式(II)的雙環雜芳基，其中Z1、Z2、Z3和Z4彼此獨立地表示碳原子、氮原子或C-R2a；Z5、Z6和Z7彼此獨立地表示氮原子或C-R2b；Z8表示碳原子；該化合物呈鹼形式或酸加成鹽的形式，以及呈水合物或溶劑合物的形式，以及涉及其製備和治療用途。
文檔編號A61K31/437GK101977910SQ200980110001
公開日2011年2月16日 申請日期2009年1月20日 優先權日2008年1月22日
發明者勞倫特·杜博伊斯, 奧迪爾·萊克勒克, 安德烈·馬蘭達, 揚妮克·伊萬諾 申請人:賽諾菲-安萬特