眼科衝洗液及方法
2023-05-29 05:14:46
專利名稱：眼科衝洗液及方法
技術領域：
本發明涉及外科的衝洗液及方法，尤其是在眼科操作中所應用的衝洗液。
背景技術：
眼科手術通常需要應用生理性衝洗液以保護和維持眼內組織的生理完整性。通常需要衝洗液的眼科手術操作的實例有白內障手術、角膜移植手術、玻璃體視網膜的手術以及青光眼的小梁切除手術。用於眼科手術衝洗的溶液包括生理鹽水、乳酸鹽林格氏溶液和Hartman』 s乳酸鹽林格氏溶液，但是由於存在不利於角膜和內皮作用的潛在因素，這些溶液不是最佳的。其它的水性溶液包括試劑如電解質、用於PH調節的緩衝劑、穀胱甘肽和/或能源如右旋糖，可較好地保護眼組織，但不能處理其它與手術相關的生理過程。一種經常用於眼科衝洗的溶液是Garabedian等在美國專利4，550, 022號公開的緩衝電解質和穀胱甘肽溶液兩個部分,所述公開書特別通過引用結合到本發明中。僅在使用前將所述溶液的兩個部分混合以確保穩定性。配製這些溶液的目的是為了在手術期間保持眼組織的健康。已經計劃通過添加治療藥物改良常規的水性衝洗液。例如，Gan等在美國專利5，523，316號公開的添加一種 或多種控制眼內壓的藥物的衝洗液。在Gan等人公開的專利(所有的公開內容均通過引用結合到本發明中)中用於控制眼內壓的藥物的特別的實例是
阻滯劑(例如，^腎上腺素能受體拮抗劑)和a-2腎上腺素能受體激動劑。還將毒覃鹼激動劑、碳酸酐酶抑制劑、血管生長抑制的(angiostatic)留族化合物和前列腺素作為控制眼內壓的藥物種類列入參考中。設計只用於控制眼內壓的藥物。另一個改良溶液的實例公開於國際PCT申請W094/08602中，發明者的名字是Gan等，其通過引用結合到本發明中。這一申請書公開了在眼科衝洗液中包含散瞳劑，如腎上腺素。由國際PCT申請W095/16435(發明者的名字是Cagle等)提供另一個實例，該實例公開了在眼科衝洗液中包含非甾體抗炎藥(NSAIDs)。Thomas於美國專利5，811，446號中公開局部眼科溶液，該溶液可包含組氨酸，並且該溶液可包含至少一種其它的活性藥物如抗-青光眼的藥物(例如噻嗎洛爾或去氧腎上腺素)、留族化合物或NSAID。這一參考文獻講授了抑制眼科操作引起的炎症的組合物的應用。通過滴入眼睛的盲管給予所述溶液。Yanni的美國專利5，624，893包括含有一種修復損傷的藥物(如留族化合物或生長因子)，和/或一種疼痛介質(如NSAID、緩激肽拮抗劑、或神經激肽-1拮抗劑)的組合物。計劃將所述組合物用於治療和預防與雷射福射和光切除(photoablation)有關的角膜雲翳。儘管許多局部應用的藥物是可獲得的或已經計劃用於治療眼睛的炎症、散瞳(進行多種類型的眼科手術的典型需要)，或用於控制眼內壓，但過去沒有嘗試將這些藥物的組合在圍手術期的眼科衝洗液中應用，將所述衝洗液以能使其對多種治療藥物提供持續的、可控的傳遞這樣一種傳遞方式在操作的全過程中應用於眼組織，所述治療藥物可作用於多分子靶點，以發揮多種生理功能。按照慣例應用各種眼科藥物傳遞的方法，這些方法的每一種都有局限性。這些局限性可能包括角膜和結膜中毒、組織損傷、眼球穿孔、視神經損傷、視網膜中動脈和/或中靜脈閉塞、直接的視網膜藥物中毒以及全身性的副作用。例如，滴眼用的局部藥物由於眼睛的天然防護外表而經常被阻止到達靶器官眼睛的部位。許多情況下，只有很少百分比的應用於眼睛外表的藥物可準確地達到所期望治療的作用部位。在外科操作中，眼科藥物傳遞的一個困難是用合適的短暫控制達到期望的治療濃度水平。最期望的藥動學效果是能夠快速地達到治療濃度的範圍並且以後能夠將所述藥物濃度維持在恆定的水平。通過眼科藥物傳遞的常規方法是無法達到所述期望的。當期望同時傳遞多於一種藥物時，達到相同的藥動學效應的挑戰在很大程度上被混合。一組獨特的可發揮滲透角膜上皮的藥物的效應的因素，包括所述分子的大小、它的化學結構和它的溶解特性。為使藥物的有效傳遞濃度到達眼睛的後部，經常將藥物以非常高的劑量全身給予。這些水平是克服血-視網膜屏障所必需的，當來自於血流的所選擇藥物分子作用時，所述血-視網膜屏障保護眼睛的後部。對於外科操作，有時將注射用藥物溶液直接注射到眼睛的後部。當需要較高的局部濃度時以及當滲透性差的藥物需要傳遞時，採用結膜下和眼球周圍的眼周注射。白內障手術中採用房室內的注射將藥液直接注射到房室前。當房室內的注射提供達到濃度的快速方法的同時，可能引起有關的角膜中毒。然而，這種方法卻面臨著這樣的事實，即由於眼睛的天然循環過程，所述藥物可被快速地除去。因此，可注射性溶液快速地喪失了它們的治療的益處，經常被迫需要頻繁地、能引起中毒危險的大劑量注射的應用。可將持續釋放的製劑，如含有微膠囊的粘性凝膠注射到眼內以持續較長的作用時間。然而，在達到局部的藥物治療濃度方面可能會有某些拖延。因此，在眼科操作中存在著對傳遞眼科藥物的可控方法的需要。`
發明內容
本發明提供在眼睛局部傳遞多種活性藥物的溶液，所述活性藥物在多種不同的分子靶上發揮作用，可以在圍手術期內抑制炎症、抑制疼痛、有效散瞳(瞳孔擴大)和/或降低眼內壓。本發明所述的溶液和方法應用至少第一種和第二種治療藥物，所述治療藥物從抗炎藥、止痛劑、散瞳藥和降低眼內壓的藥物(降「10P」藥)的生理功能的分類中選擇，所述第二種藥物提供至少一種不同於由第一種藥物提供的一種功能或多種功能的生理功能。優選在大部分的手術過程中應用所述溶液在手術部位持續衝洗眼組織。本發明的這一方面的溶液可包含:(a) —種或多種抗炎藥結合一種或多種止痛藥，並且還可任選包含一種或多種降IOP藥和/或散瞳藥；(b) 一種或多種抗炎藥結合一種或多種降IOP藥，並且任選一種或多種止痛藥和/或散瞳藥；(C) 一種或多種抗炎藥結合一種或多種散瞳藥，並且任選一種或多種止痛藥和/或降IOP藥；(d) —種或多種止痛藥結合一種或多種降IOP藥，並且任選一種或多種抗炎藥和/或散瞳藥；(e) 一種或多種止痛藥結合一種或多種散瞳藥，並且任選一種或多種抗炎藥和/或降IOP藥；或者(f) 一種或多種散瞳藥結合一種或多種降IOP藥，並且任選一種或多種抗炎藥和/或止痛藥。本發明提供一種溶液，所述溶液在生理性電解質載體液體中構成多種藥物的低濃度的混合物，可直接抑制局部的疼痛介質、炎症介質、降低眼內壓和/或引起散瞳。本發明也提供了含有這些藥物的衝洗液在圍手術期的傳遞方法，即直接作用在手術部位，在這一部位，所述衝洗液在局部的受體和酶的水平預先發揮限制疼痛和炎症、降低眼內壓和/或散瞳的作用。由於本發明的局部圍手術期的傳遞方法，可期望立即達到用比全身給藥傳遞方法(例如靜脈內、肌肉內、皮下和口服)或注射所需藥物更低的劑量即可達到的治療效果。當在大部分的手術過程中採用持續衝洗，依照本發明的優選方面，所用的藥物濃度可能比採用單獨應用滴入法或眼內注射的藥物濃度低。本發明與其它用於眼內手術期間傳遞的活性藥物的其它類型的組合物和方法相比有幾個優點。用於局部的滴入灌注的液體組合物滴入眼睛的藥物在傳遞限定劑量時，不是總能提供精確的方法，因為在應用中藥滴的一部分可被眨眼排出也可被引流排出。此外，在眼內或局部眼科操作中在手術操作開始之前滴入法傳遞到眼睛的傳遞劑量可將隨後應用的正常的衝洗液提前有效稀釋和排出，因此降低了所述藥物的治療效果。另外，依照本發明在眼內或局部眼科操作中通過衝洗可傳遞的藥物的超時增加使得所述藥物較低的濃度可作為衝洗液應用，這樣可降低眼睛中毒的危險。由於藥動學的原因，僅在手術前傳遞的藥物劑量將以多種濃度給藥並表現出作為時間函數的效應，在開始應用後達到效能的峰值一段時間，然後緊接著由於濃度的逐漸下降效應遞減。局部滴注藥物後獨特的藥動學參數將依賴於每一種藥物的溶解特性、所述媒介組合物以及pH、等滲重量摩爾濃度、所述製劑的張力和粘性而各有不同。本發明的一個優點是所述衝洗液在眼的手術部位可提供維持恆定的活性藥物的濃度，因此維持了恆定的治療效果。本發明提供了傳遞到眼睛的可控的、部位-特異性藥物，所述藥物具有增加眼科治療的效果和降低副作用的雙重目的。在衝洗期間可快速達到治療濃度的範圍，並隨後維持在有效的恆定濃度。
本發明也提供了用於手術過程中用於持續衝洗手術部位或傷口的稀釋衝洗液的藥劑化合物的製備方法。所述方法限定溶於生理性電解質載體液體中的止痛藥、抗炎藥、散瞳藥和/或降低眼內壓的藥物(降「10P」藥)的大部分，除了對局部麻醉劑外，優選包含的每種藥物濃度不高於100,000納摩爾，並更優選不高於10,000納摩爾，在局部麻醉中可應用到不高於100，000, 000納摩爾的濃度，優選不高於10，000, 000納摩爾，更優選不高於I, 000, 000納摩爾，並且仍更加優選不高於100，000納摩爾。本發明提供在手術期間，將多種受體拮抗劑和激動劑以及酶抑制劑和酶激活劑的稀釋的組合直接傳遞到眼睛的傷口或手術或操作部位，用於抑制疼痛和炎症、降低或控制眼內壓，和/或促進散瞳的治療性或診斷性操作的方法。由於在操作中以一種持續的方式(in a continuous fashion)將所述溶液中的活性成份局部直接應用於眼內的組織,所以所述藥物可在極低的劑量下有效地應用，這些劑量是相對於當同樣藥物全身應用(例如，口服、肌肉內、皮下或靜脈內)、或單獨應用例如滴入或通過眼內注射時達到治療效果所需要的那些劑量而言的。 本文使用的術語「局部」包括藥物在傷口或其它手術或操作部位內以及周圍應用，並包括口服、皮下、靜脈內和肌肉內給藥。如在本文中始終應用的，術語「衝洗」主要表示傷口或解剖結構用液體流衝洗。本文使用的術語「持續」包括不間斷的應用、以頻繁的間隔的重複的應用，應用頻率足以基本維持所用藥物在局部的預定治療濃度，而且除了短暫的中斷如允許應用其它藥物或操作設備或由於手術技術外，這些應用都是連續的，使得在所述傷口或手術部位局部維持基本恆定的預定的局部治療濃度。除非另外指明，本文使用的術語「傷口 」意思是包括外科傷口、手術/插入性部位以及創傷性傷口。除非另外指明，本文使用的術語「手術」和「操作」的每一種意思是包括外科的、治療的和診斷的操作。將含有選擇的治療藥物的衝洗液在手術部位的眼組織局部和圍手術期應用，如眼內應用於眼內操作和眼睛外部的應用於外表操作。本文使用的術語「圍手術期的」包括操作中的應用、操作前和操作中的應用、操作中和操作後的應用、以及操作前、操作中和操作後的應用。優選地，在操作前和/或操作後以及在操作中應用所述溶液。最優選在操作開始之前、或明顯的組織創傷之前在傷口或外科手術部位應用所述衝洗液，並且在操作期間持續不斷應用，以預先阻斷疼痛和炎症、抑制眼內壓增高，和/或引起散瞳。在本發明的一個優選的方面，在手術創傷前和手術創傷的大部分時間內，和/或在可能需要散瞳時和/或可能需要控制眼內壓時的期間內，在所述操作的主要部分自始至終地持續衝洗。用本發明的方法和溶液進行衝洗的藥物的低劑量應用的優點有三重。避免了全身性的副作用，所述副作用經常限制這些藥物的應用。此外，本發明的溶液中所選擇的用於特殊應用的藥物與相關的介質具有高度的特異性，這些藥物依靠介質發揮作用。通過低劑量應用就可保持這種特異性。最後，這些活性藥物在每個手術操作中的費用低。更特別地:⑴局部應用保證了靶向位點的已知濃度，而不用擔心病人間在代謝、血流等方面的變異性；(2)由於直接傳遞的模式，幾乎在瞬間獲得了治療濃度並且由此提供了改良的劑量控制；和(3)活性藥物局部直接應用到傷口或手術部位還基本減少了藥物在穿過細胞外的過程中的降解，例如首次通過(first-pass)代謝和第二次通過代謝，如果所述藥物是全身給予(如口服、靜脈內、皮下或肌肉內)，則將會發生降解。這對於那些代謝極快的活性肽類藥物尤其如此。因此，局部應用允許採用那些以別的方式不能進行治療應用的化合物或藥物。局部、持續傳遞到傷口或手術部位將藥物的降解或代謝減低到最小化，而同時還提供可能已降解的藥物部分的持續補充，以保證在手術操作過程中始終維持局部的治療濃度，以足以維持受體佔有量。根據本發明，在手術過程中始終在圍手術期的局部應用所述溶液可產生預先止痛、抗炎和/或控制眼內壓(如果應用降IOP藥)的效果，以及維持散瞳(如果應用散瞳藥)。為使預先抗炎、止痛(對於某些應用)、眼內壓下降(對於某些應用)和散瞳(對於某些應用)的效果達到最大化，最優選將本發明的溶液在手術前、手術中和手術後應用。通過在局部很大的手術創傷開始之前，佔有靶向受體或未激活的靶器官的酶或激活的靶器官的酶，本發明溶液的藥物可調整特殊的通道以預先抑制靶器官的病理性過程。在炎症介質和過程可以產生組織損害之前，如果依照本發明預先抑制了炎症介質和過程，並且同樣預先抑制了增加眼內壓的介質，那麼所述益處比這些過程開始之後再給予更充分。本發明的衝洗液包括藥物的聯合應用，每一種溶液在多種受體或酶上發揮作用。因此所述藥物可同時發揮抗病理性過程的效果，所述病理性過程包括疼痛和炎症，和/或增加眼內壓的調節過程。期望這些藥物的作用是協同的，這樣本發明的多種受體拮抗劑和抑制激動劑在聯合應用時可提供與單獨藥物的效果不成比例地(disproportionately)增加效果。對圍手術期的應用，所述溶液應該產生與目前的衝洗液應用有關的手術部位疼痛和炎症的臨床上的顯著減低，由此減少了病人手術後的止痛需要，並且合適時，可允許病人更早康復。也期望預先控制眼內壓可減少手術後眼內壓升高過程的治療需要。
具體實施例方式本發明提供圍手術期在眼組織局部應用的衝洗液，包括眼內的和局部的應用，所述溶液包括多種發揮抑制炎症、抑制疼痛、有效散瞳(瞳孔擴張)，和/或降低或控制眼內壓作用的藥物，其中所述多種藥物被選擇作用於多種、不同的靶分子以達到多種不同的生理功能。本發明的衝洗液是在生理性液體衝洗載體中的多種疼痛/炎症抑制劑、降IOP藥，和/或散瞳藥的稀釋液。適宜的所述載體為可包括生理性電解質的水性溶液，如生理鹽水或乳酸鹽林格氏溶液。更優選地，所述載體包括足夠的能提供生理性平衡鹽溶液的電解質、細胞能源、緩衝劑和自由基清除劑。依據本發明的溶液可包括(a) —種或多種抗炎藥與一種或多種止痛劑聯合，並且還可任選包括一種或多種降低眼內壓(降「10P」藥)的藥物和/或散瞳藥；(b) —種或多種抗炎藥與一種或多種降IOP藥聯合,並且還可任選包括一種或多種止痛劑和/或散瞳藥；(C) 一種或多種抗炎藥與一種或多種散瞳藥聯合,並且還可任選包括一種或多種止痛劑和/或降IOP藥；(d) —種或多種止痛劑與一種或多種降IOP藥聯合,並且還可任選包括一種或多種抗炎藥和/或散瞳藥；(e) 一種或多種止痛劑與一種或多種散瞳藥聯合，並且還可任選包括一種或多種抗炎藥和/或降IOP藥；或(f) 一種或多種散瞳藥與一種或多種降IOP藥聯合，並且還可任選包括一種或多種抗炎藥和/或止痛劑。
本發明的這些溶液的任何一種也可包括一種或多種抗生素。適於本發明應用的抗生素包括卷鬚黴素、慶大黴素、託普黴素和吡啶羧酶。其它適於圍手術期的眼內應用的抗生素也被本發明包括在內。適合本發明的衝洗液含有的一種抗生素(卷鬚黴素)的合適的濃度是0.0ImM到10mM，優選0.05mM到3mM，最優選0.1mM到ImM。不同的抗生素將按不同的，如可被容易地限定的濃度應用。在本發明的每一種外科溶液中，所述藥物以低濃度被包含於其中並且以低劑量在局部傳遞，所述低濃度和低劑量是相對於常規給藥方法為達到所期望的治療效果所需要的濃度和劑量而言的。通過全身(例如靜脈內、皮下、肌肉內或口服)給藥的途徑傳遞相同劑量的藥物是不可能獲得相等的治療效果的，因為全身給藥需經歷首次通過和第二次通過代謝。可部分地以每種藥物的解離常數Kd為基礎來測定其濃度。本文使用的術語「解離常數」意欲包括其各自的激動劑受體或拮抗劑受體相互作用的平衡解離常數和其各自的酶激活劑或酶抑制劑相互作用的平衡抑制常數兩者。優選包含的每種藥物的低濃度為0.1到10，000乘以Kd，但環加氧酶抑制劑除外，它依賴於所選擇的具體抑制劑而可能需要更大的濃度。優選地，包含的每種藥物的濃度為1.0到1，000乘以Kd，而最優選約100乘以Kd。將這些濃度在沒有代謝的轉換的局部傳遞部位按照稀釋量的需要而調節。選擇用於所述溶液的準確的藥物和藥物的濃度，依據具體的應用而各有不同。通過將多種作用於不同受體和酶分子靶的藥劑混合使外科手術用的溶液構成了一個新的治療方法。迄今為止，藥理學策略已集中於開發可選擇性針對個體的受體亞型和酶同工型的高特異性的藥物，從而介導對個體神經遞質和激素信號的反應。這一標準的藥理學策略儘管被廣泛接受但卻並非完美，因為許多其他的藥物可同時對啟動和維持生理學功效起作用。此外，儘管單個受體亞型或酶的失活，其他受體亞型或酶的活化以及導致的信號傳遞常可觸發一系列的作用。這就說明用單一的受體特異性的藥物來阻斷由多種遞質起作用的病理生理過程是相當困難的。因此，僅以特異性的個體受體亞型為靶向可能是無效的。相對於標準的藥理學治療方法，所述外科手術用溶液的治療方法是基於這一原理，即需要同時作用於不同分子靶的聯合藥物來抑制導致病理生理狀態發展的全部事件。此外，取代單獨以特異性受體亞型為靶向，所述外科手術用溶液是由以在不同的細胞生理過程中起作用的普通分子機理為靶向的藥物組成，該細胞生理過程涉及疼痛和炎症的發展、眼內壓的減低和瞳孔散大的促進。以這種方式，在感受傷害、炎症和眼內壓增加的途徑中另外的受體和酶的級聯作用可由所述外科手術用溶液減至最小。在這些病理生理途徑中，所述外科手術用溶液能抑制「上遊」和「下遊」兩者的級聯作用(即在病理生理途徑的分散和會聚的兩個點處)。在眼科手術過程中使用的本發明的優選溶液包含一種或多種抗炎劑與一種或多種散瞳劑的聯合。根據所給予的手術操作或所治療的疾病是否伴有較高的疼痛或眼內壓增高的發生率，這樣的優選溶液也可分別包含一種或多種止痛劑和/或一種或多種IOP降壓劑。這些藥劑以稀釋的濃度被包含於如前面所述任一載體的生理的水性載體中，如，平衡鹽溶液。該溶液也可包含增粘劑，如，生物可相容的和生物可降解的多聚物，以延長在眼內的停留時間。根據本發明的指導來決定所述藥劑的濃度，在外科手術過程中直接局部用於眼組織。所述溶液的 應用在圍手術期進行，即:手術中；手術前和手術中；手術中和手術後；或手術前、手術中和手術後。所述藥物可以穩定的一個部分或二個部分的溶液提供，或可以凍幹的形式提供，在使用前向其中加入一個部分或二個部分的載體液體。現在進一步描述眼科藥物的功能分類，它將有益於本發明的眼科衝洗液在圍手術期的應用。A.杭炎劑用於本發明的眼科溶液中的優選抗炎劑包括局部甾體類、局部非甾體類抗炎劑(NSADs)和適於眼內使用的特別類型的抗炎劑，如局部抗組胺劑、肥大細胞抑制劑和誘導型一氧化氮合酶(iNOS)抑制劑。本發明也打算包括以下作為疼痛/炎症抑制劑描述的其他抗炎劑，以及此處未公開的適於眼用的其他抗炎劑。認為適用於本發明的留體化合物的實例包括地塞米松、氟米龍和強的松龍。認為合適的NSAIDS的實例包括氟比洛芬、舒洛芬、雙氯芬酸、酮洛芬和酮咯酸。NSAID的選擇部分取決於不會導致過多的出血的測定。認為合適的抗組胺劑的實例包括左卡巴斯汀、依美斯汀和奧洛他定。認為合適的肥大細胞抑制劑的實例包括色甘酸鈉、洛度沙胺和奈多羅米。適用於本發明的用作抗組胺劑和肥大細胞抑制劑的藥物的實例包括酮替芬和氮簞斯汀。認為合適的iNOS抑制劑包括Ng-—甲基-L-精氨酸、1400W、二亞苯基碘輸(diphenyleneiodium)、S-甲基異硫脲、S-(氨基乙基)異硫脲、L-N6-Q-亞氨基乙基)賴氨酸、1，3_PBITU 和 2_ 乙基-2-硫假脲(thiopseudourea)。B.1h痛劑本文使用的關於眼科用的溶液和方法的術語「止痛劑」打算包括提供止痛的藥物和提供局部麻醉的藥物兩者。用於本發明的眼科用溶液的優選止痛劑包括局部用的麻醉劑和局部用的類阿片。本發明也意欲包括下述作為疼痛/炎症抑制劑的其它止痛劑、以及其它未在本文公開、但適宜於眼科應用的止痛劑。被認為適於本發明應用的局部麻醉的實例包括利多卡因、丁卡因、布比卡因和丙症卡因。被認為適於本發明應用的類阿片的實例包括嗎啡、芬太尼和氫嗎啡酮。C.散瞳劑用於本發明的眼科用溶液的優選散瞳劑(在手術期間擴張瞳孔)包括擬交感神經藥(包括a-1腎上腺素受體激動劑)和抗膽鹼能藥物(包括抗毒覃鹼)。當期望較長的作用時可選擇抗膽鹼能藥物，因為它們既可提供睫狀肌麻痺(眼睫毛的肌肉麻痺)也可提供散瞳，例如，託吡卡胺顯示有將近4-6小時的半衰期。然而，對於許多操作，將優選a-1腎上腺素受體激動劑，因為它們只提供散瞳而不提供睫狀肌麻痺。因此a-1腎上腺素受體激動劑的作用較短，在手術操作期間引起散瞳而在操作完成後短時間內可使瞳孔恢復到它的正常狀態。合適的作用於a-1受體的腎上腺素受體激動劑的實例包括新福林、腎上腺素和羥甲唑啉。合適的抗膽鹼能藥物的實例包括託吡卡胺、環戊通、阿託品和後馬託品。本發明也意欲包括其它引起散瞳的藥物，特別是短期作用的散瞳藥。D.降低眼內壓的藥物用於本發明的眼科溶液的優選的降低眼內壓的藥物包括P腎上腺素受體拮抗齊U、碳酸酐酶抑制劑、a-2腎上腺素受體激動劑和前列腺素激動劑。被認為合適的3腎上腺素受體拮抗劑的實例包括噻嗎洛爾、美替洛爾和左布諾洛爾。被認為合適的碳酸酐酶抑制劑的實例包括布林唑胺和多佐胺。被認為合適的a-2腎上腺素受體激動劑的實例包括阿可樂定、溴莫尼定和羥甲唑啉。其它適於眼科應用的a-2腎上腺素受體激動劑和下述的炎症/疼痛抑制劑也可在本發明的溶液中合適地發揮降IOP藥的作用。被認為合適的前列腺素激動劑包括拉坦前列素、曲伏前列素和比馬前列素。當抑制炎症是溶液期望的首要效果並需要控制IOP時，可選擇非前列腺素激動劑的合適的降IOP藥；以避免前列腺素可增強手術後炎症的可能性。本發明也意欲包括其它減少眼內壓的藥物。E.疼痛/炎症抑制劑下述藥物(本文稱為疼痛/炎症抑制劑)可適於在本發明的眼科用溶液和方法中作為止痛劑和/或抗炎藥應用。本領域技術人員依照本發明可以容易地確定用於特定的眼科應用的具體的藥物種類，以及在一類藥物中的個別的藥物。例如，已經通過比較由幾種衝洗液,特別是角叉菜膠、Freund』 s佐劑、鹼和巴豆油的局部應用而引起的炎症反應，研究了兔 的眼科炎症模型。所述方法包括在給白色、紐西蘭雌兔的眼睛應用各種刺激物後測量下述可檢測的參數:角膜水腫和延德耳氏效應(裂隙燈活體顯微鏡檢法)、角膜厚度(生物測厚計)和眼房水的前列腺素E2的水平(R.1.A)、總蛋白(Weichselbaum技術)、白蛋白、白蛋白/球蛋白比例(Doumas技術)和白細胞(庫爾特粒度儀)。驗證研究發現1-4%巴豆油(40iU)可產生水腫和延德耳氏效應，並顯示所述水腫和延德耳氏效應的比例隨巴豆油濃度而增加。超聲測厚計在角膜厚度變化(3-168小時)的測量中顯示從第8小時到第168小時呈劑量依賴性反應(p < 0.01)。在局部應用3%巴豆油(40 iU) 24小時後，發現葡萄膜炎以及在眼房水中發現前列腺素E2的水平(4.50 ±0.40pg/0.1ml 對比 260.03 ±2.03pg/0.1ml)、總蛋白(0.25 ±0.05g/l 對比
2.10±0.08g/l)、白蛋白、白蛋白/球蛋白比例和白細胞都有相當的增力口。所有獲得的數據均有統計學的顯著意義(P < 0.01)。局部應用3%巴豆油(40 U I)對評估前房的炎症過程和檢測眼內的穿透效應是最合適的。認為在這種模型中的炎症機制包括花生四烯酸的途徑的激活，伴隨出現血-眼房水屏障的擊穿從而使得高分子量的蛋白質進入房水。可採用上述模型測定局部應用藥物，例如通過衝洗，在抑制炎症過程中和發揮其它眼科功能上的效應。每種刺激物在兔的眼睛中使用後，將待評估的一個給定的藥物或藥物的聯合應用到該家兔的眼睛。所述溶液可適宜地包括從下述各類受體拮抗劑和激動劑以及酶激活劑和酶抑制劑中選擇的藥物，每類藥物通過不同的分子作用機制發揮抑制疼痛和炎症的作用:
(I)5-羥色胺受體拮抗劑；(2) 5-羥色胺受體激動劑；(3)組胺受體拮抗劑；(4)緩激肽受體拮抗劑；(5)血管舒緩素抑制劑；(6)速激肽受體拮抗劑，包括神經激肽I和神經激肽2亞型受體拮抗劑；(7)降鈣素基因相關肽(CGRP)受體拮抗劑；(8)白細胞介素受體拮抗劑；(9)在花生四烯酸代謝的合成途徑的活性酶的抑制劑，包括(a)磷脂酶抑制劑，包括PLA2同工型抑制劑和PLCy同工型 抑制劑，(b)環加氧酶抑制劑，和(c)脂加氧酶抑制劑；(10)類前列腺素受體拮抗劑，包括類花生酸EP-1和EP-4亞型受體拮抗劑和血栓烷亞型受體拮抗劑；
(II)白三烯受體拮抗劑包括白三烯B4亞型受體拮抗劑和白三烯D4亞型受體拮抗劑；(12)類阿片受體激動劑，包括類阿片、S-類阿片和K-類阿片亞型受體激動劑；(13)嘌啉受體激動劑和拮抗劑，包括P2x受體拮抗劑和P2y受體激動劑；(14)三磷酸腺苷(ATP)-敏感型鉀通道開放劑；(15)局部麻醉劑；和(16) a -2腎上腺素受體激動劑。上述藥物的每一種具有作為抗炎藥的功能和/或作為止痛劑，例如鎮痛藥的功能。從這些化合物的種類中選擇的藥物對於具體應用是特別適用的。1.5-羥色胺受體拮抗劑5-羥色胺(5-HT)被認為是通過刺激末梢的感受傷害的神經元上的5_羥色胺2(5-HT2)和/或5-羥色胺3(5-HT3)受體而產生疼痛。大多數研究者贊同在末梢的感受傷害的神經元上的5-HT3受體介導由5-HT產生的直接的疼痛感覺。除了抑制5-HT引起的疼痛外，5-HT3受體拮抗劑，通過抑制感受傷害的神經元受體的激活，也可抑制神經原性炎症。5-HT2受體的活化也可在末梢疼痛和神經性原的炎症中發揮作用。本發明的溶液的一個目標是阻斷疼痛和炎症過程的大部分。因此，5-HT2和5-HT3受體拮抗劑二者均可被合適地應用，在本發明的溶液中既可以單獨應用也可以一起應用。認為阿米替林(Elavil )是可用於本發明的潛在的、合適的5-HT2受體拮抗劑。胃復安(Reglan )在臨床上是用作止吐藥的，但卻表現出與5-HT3受體的適度的親和性並能在這一受體上抑制5-HT的作用，可能抑制從血小板釋放出的5-HT引起的疼痛。因此，它也可合適地在本發明中應用。其它潛在的、合適的5_HT2受體拮抗劑包括丙咪嗪、曲唑酮、去鬱敏、酮色林。其它合適的5-HT3拮抗劑包括西沙必利和昂丹司瓊。將本發明的溶液中應用的這些藥物的治療和優選的濃度列於表I。表I疼痛/炎症抑制劑的治療和優選的濃度
權利要求
1.一種在眼科手術中用於在圍手術期抑制炎症、抑制疼痛、有效散瞳和/或降低眼內壓的方法，該方法包括在眼科操作中用在液體衝洗載體中含有至少第一種和第二種藥物的溶液持續衝洗眼組織，所選擇的第一種和第二種藥物作用於多種不同的分子靶，每種藥物選自多種生理功能類別的抗炎藥、止痛劑、散瞳藥和降低眼內壓的藥物(降「IOP」藥)，所述第二種藥物提供至少一種不同於由第一種藥物提供的一種或多種功能的生理功能。
2.權利要求1的方法，其中所述溶液含有選自留族化合物、非留體抗炎藥(NSAIDS)、抗組胺藥、肥大細胞抑制劑和誘導型一氧化氮合酶抑制劑(iNOS)的抗炎藥。
3.權利要求2的方法，其中:如果選擇甾族化合物，則它選自地塞米松、氟米龍和潑尼松龍；如果選擇NSAID，它選自氟比洛芬、舒洛芬、雙氯芬酸、酮洛芬和酮咯酸；如果選擇抗組胺藥，它選自左卡巴斯汀、依美斯汀、奧洛他定、酮替芬和氮:(斯汀；如果選擇肥大細胞抑制劑，它選自色甘酸 二鈉、洛度沙胺、奈多羅米、酮替芬和氮革斯汀；而如果選擇iNOS的抑制劑，它選自NG —甲基-L-精氨酸、1400W、二亞苯基碘钂、S-甲基異硫脲、S-(氨基乙基)異硫脲、L-N6-(l-亞氨基乙基)賴氨酸、1，3-PBITU和2-乙基_2_硫假脲。
4.權利要求1的方法，其中所述溶液含有選自局部麻醉劑和類阿片的止痛劑。
5.權利要求4的方法，其中:如果選擇局部麻醉劑，則它選自利多卡因、丁卡因、布比卡因和丙美卡因；如果選擇類阿片，它選自嗎啡、芬太尼和氫嗎啡酮。
6.權利要求1的方法，其中所述溶液含有選自a-1腎上腺素能受體激動劑和抗膽鹼能藥的散瞳藥。
7.權利要求6的方法，其中:如果選擇a-l腎上腺素能受體激動劑，則它選自去氧腎上腺素、腎上腺素和羥甲唑啉；而如果選擇抗膽鹼能藥，它選自託吡卡胺、環戊通、阿託品和後馬託品。
8.權利要求1的方法，其中所述溶液含有選自3腎上腺素能受體拮抗劑、碳酸酐酶抑制劑、a -2腎上腺素能受體激動劑和前列腺素激動劑的降IOP藥。
9.權利要求8的方法，其中:如果選擇P腎上腺素能受體拮抗劑，則它選自噻嗎洛爾、美替洛爾和左布諾洛爾；如果選擇碳酸酐酶抑制劑，它選自布林唑胺和多佐胺；如果選擇a-2腎上腺素能受體激動劑，它選自阿可樂定、溴莫尼定和羥甲唑啉；如果選擇前列腺素激動劑，它選自拉坦前列素、曲伏前列素和比馬前列素。
10.權利要求1的方法，其中所述溶液中包含的第一種和第二種藥物的每一種的濃度不大於 100，OOOnM。
11.權利要求1的方法，其中所述溶液中包含的第一種和第二種藥物的每一種的濃度不大於10，OOOnM。
12.權利要求1的方法，其中所述液體衝洗載體還含有佐劑，所述佐劑選自足以提供生理平衡的鹽溶液的電解質、細胞能源、緩衝劑、自由基清除劑及其混合物。
13.權利要求1的方法，其中所述液體衝洗載體還含有足以提供生理平衡的鹽溶液的電解質、細胞能源、緩衝劑和自由基清除劑。
14.權利要求12或13的方法，其中:如果選擇電解質，它含有50到500mM的鈉離子、.0.1到50mM的鉀離子、0.1到5mM的鈣離子、0.1到5mM的鎂離子、50到500mM的氯離子以及0.1到IOmM的磷酸鹽；如果選擇緩衝劑，它含有濃度在10到50mM的碳酸氫鹽；如果選擇細胞能源，它選自右旋糖和葡萄糖且其存在的濃度在I到25mM ;而如果選擇自由基清除劑，它含有濃度在0.05到5mM的穀胱甘肽。
15.權利要求1的方法，其中所述第一種和第二種藥物包括:(a)—種或多種抗炎藥聯合一種或多種止痛藥，並且還可任選包括一種或多種降IOP藥和/或散瞳藥；(b) 一種或多種抗炎藥聯合一種或多種降IOP藥，以及任選一種或多種止痛藥和/或散瞳藥；(C) 一種或多種抗炎藥聯合一種或多種散瞳藥，以及任選一種或多種止痛藥和/或降IOP藥；(d) —種或多種止痛藥聯合一種或多種降IOP藥，以及任選一種或多種抗炎藥和/或散瞳藥；(e) 一種或多種止痛藥聯合一種或多種散瞳藥，以及任選一種或多種抗炎藥和/或降IOP藥；或者(f) 一種或多種散瞳藥聯合一種或多種降IOP藥，以及任選一種或多種抗炎藥和/或止痛藥。
16.權利要求1的溶液，其中所述溶液含有NSAID、噻嗎洛爾和去氧腎上腺素。
17.權利要求1的溶液，其中所述溶液含有NSAID、噻嗎洛爾和託吡卡胺。
18.權利要求1的溶液，其中所述溶液含有羥甲唑啉和NSAID。
19.權利要求1的溶液，其中所述溶液含有留族化合物、NSAID、噻嗎洛爾和去氧腎上腺素。
20.權利要求1的溶液，其中所述溶液含有噻嗎洛爾、NSAID、託吡卡胺和局部麻醉劑。
21.一種用於在眼科操作中抑制炎症、抑制疼痛、有效散瞳和/或在操作期間降低眼內壓的圍手術期的衝洗液，它包括在液體衝洗載體中的至少第一種和第二種藥物，所選擇的第一種和第二種藥 物在多個不同的分子靶上發揮作用，每種藥物從抗炎藥、止痛劑、散瞳藥和降低眼內壓的藥物(降「10P」藥)的生理功能類別中選擇，所述第二種藥物提供至少一種不同於由第一種藥物提供的一種或多種功能的生理功能，每一種藥物包含的濃度不大於100，OOOnM。
22.權利要求21的溶液，其中所述溶液含有選自以下的抗炎藥:留族化合物、非留體抗炎藥(NSAIDS)、抗組胺藥、肥大細胞抑制劑和誘導型一氧化氮合酶抑制劑(iNOS)。
23.權利要求22的溶液，其中:如果選擇甾族化合物，則它選自地塞米松、氟米龍和潑尼松龍；如果選擇NSAID，它選自氟比洛芬、舒洛芬、雙氯芬酸、酮洛芬和酮咯酸；如果選擇抗組胺藥，它選自左卡巴斯汀、依美斯汀、奧洛他定、酮替芬和氮簞 斯汀；如果選擇肥大細胞抑制劑，它選自色甘酸二鈉、洛度沙胺、奈多羅米、酮替芬和氮蕈斯汀；而如果選擇iNOS的抑制劑，它選自NG-—甲基-L-精氨酸、1400W、二亞苯基碘信、S-甲基異硫脲、S-(氨基乙基)異硫脲、L-N6-(l-亞氨基乙基)賴氨酸、1，3-PBITU和2-乙基_2_硫假脲。
24.權利要求21的溶液，其中所述溶液含有選自局部麻醉劑和類阿片的止痛劑。
25.權利要求24的溶液，其中:如果選擇局部麻醉劑，則它選自利多卡因、丁卡因、布比卡因和丙美卡因；如果選擇類阿片，它選自嗎啡、芬太尼和氫嗎啡酮。
26.權利要求21的溶液，其中所述溶液含有選自a-1腎上腺素能受體激動劑和抗膽鹼能藥的散瞳藥。
27.權利要求26的溶液，其中:如果選擇a-1腎上腺素能受體激動劑，則它選自去氧腎上腺素、腎上腺素和羥甲唑啉；如果選擇抗膽鹼能藥，它選自託吡卡胺、環戊通、阿託品和後馬託品。
28.權利要求21的溶液，其中所述溶液含有選自以下的降IOP藥:P腎上腺素能受體拮抗劑、碳酸酐酶抑制劑、a-2腎上腺素能受體激動劑和前列腺素激動劑。
29.權利要求28的溶液，其中:如果選擇P腎上腺素能受體拮抗劑，則它選自噻嗎洛爾、美替洛爾和左布諾洛爾；如果選擇碳酸酐酶抑制劑，它選自布林唑胺和多佐胺；如果選擇a -2腎上腺素能受體激動劑，它選自阿可樂定、溴莫尼定和羥甲唑啉；而如果選擇前列腺素激動劑，它選自拉坦前列素、曲伏前列素和比馬前列素。
30.權利要求21的溶液，其中所述溶液包含的第一種和第二種藥物中的每一種的濃度不大於10，OOOnM。
31.權利要求21的溶液，其中所述液體衝洗載體還含有佐劑，所述佐劑選自足以提供生理平衡的鹽溶液的電解質、細胞能源、緩衝劑、自由基清除劑及其混合物。
32.權利要求21的溶液，其中所述液體衝洗載體還含有足以提供生理平衡的鹽溶液的電解質、細胞能源、緩衝劑和自由基清除劑。
33.權利要求31或32的溶液，其中:如果選擇電解質，它含有50到500mM鈉離子、0.1到50mM的鉀離子、0.1到5mM的I丐離子、0.1到5mM的鎂離子、50到500mM的氯離子以及0.1到IOmM的磷酸鹽；如果選擇緩衝劑，它含有濃度在10到50mM的碳酸氫鹽；如果選擇細胞能源，它選自右旋糖和葡萄糖且其存在的濃度在I到25mM ;而如果選擇自由基清除劑，它含有濃度在0.05到5mM的穀胱甘肽。
34.權利要求21的溶液，其中所述第一種和第二種藥物包括:(a)—種或多種抗炎藥聯合一種或多種止痛藥，並且還可任選包括一種或多種降IOP藥和/或散瞳藥；(b) 一種或多種抗炎藥聯合一種或多種降IOP藥，以及任選一種或多種止痛藥和/或散瞳藥；(C) 一種或多種抗炎藥聯合一種或多種散瞳藥，以及任選一種或多種止痛藥和/或降IOP藥；(d) —種或多種止痛藥聯合一種或多種降IOP藥，以及任選一種或多種抗炎藥和/或散瞳藥；(e) 一種或多種止痛藥聯合一種或多種散瞳藥，以及任選一種或多種抗炎藥和/或降IOP藥；或者(f) 一種或多種散瞳藥聯合一種`或多種降IOP藥，並且任選一種或多種抗炎藥和/或止痛藥。
35.權利要求21的溶液，其中所述溶液含有NSAID、噻嗎洛爾和去氧腎上腺素。
36.權利要求21的溶液，其中所述溶液含有NSAID、噻嗎洛爾和託吡卡胺。
37.權利要求21的溶液，其中所述溶液含有羥甲唑啉和NSAID。
38.權利要求21的溶液，其中所述溶液含有留族化合物、NSAID、噻嗎洛爾和去氧腎上腺素。
39.權利要求21的溶液，其中所述溶液含有噻嗎洛爾、NSAID託吡卡胺和局部麻醉劑。
全文摘要
本申請涉及一種在眼科操作中通過持續衝洗圍手術的眼科應用的溶液。這些溶液包括發揮抑制炎症、抑制疼痛、有效散瞳(擴大瞳孔)和/或降低眼內壓作用的多種藥物，其中所選擇的多種藥物靶向多分子靶，以達到多種不同的生理功能，並且所述多種藥物以稀釋濃度包含於平衡鹽溶液載體中。
文檔編號A61FGK103143022SQ20121032063
公開日2013年6月12日 申請日期2003年7月30日 優先權日2002年7月30日
發明者G.A.德莫普洛斯, P.P.帕爾默, J.M.赫爾茨 申請人:奧默羅斯公司