造影劑中間體三碘異酞醯氯的製備方法
2023-05-29 12:42:06 1
造影劑中間體三碘異酞醯氯的製備方法
【專利摘要】本發明公開了一種造影劑中間體三碘異酞醯氯的製備方法。其包括以下步驟:將5-氨基-2,4,6-三碘異酞酸,二氯亞碸和DMF加入到乙酸異丁酯中,加熱反應完畢,冷卻將反應液倒入冰水中,加入飽和碳酸氫鈉溶液至pH到11-13,析出黃色固體並過濾,用乙酸異丁酯重結晶提純、乾燥,得到5-氨基-2,4,6-三碘異酞醯氯。本方法簡便易於操作,總體產率和產品純度較原有方法大大提高。後處理操作簡單,高效。且本專利中加入的鹼DMF,可以在後處理中,用水除去,簡單方便。用少量的乙酸異丁基酯重結晶後,所得精製產品,經HPLC檢測純度高達99.5%。
【專利說明】造影劑中間體三碘異酞醯氯的製備方法
【技術領域】
[0001] 本發明具體涉及一種造影劑中間體三碘異酞醯氯的製備方法。
【背景技術】
[0002] X射線造影劑是X射線診斷學中的一種重要診斷用藥。其中又以非離子型造影劑 如碘海醇、碘帕醇、碘佛醇等應用最廣,發展最快,目前已經廣泛應用於尿路、血管、心室、腦 室、淋巴管道、胃腸造影劑和CT檢查中許多病變的造影檢查,具有造影密度高、毒性低、性 能穩定的特點。
[0003] 大部分非離子型造影劑在很多情況下,都是由5-氨基-2, 4, 6-三碘異酞酸醯 氯合成得到的,例如,英國專利GB1472050中報導的碘帕醇合成方法中,就是通過5-氨 基-2, 4, 6-三碘異酞酸醯氯合成碘帕醇的,中國專利2006100531275中提供的碘海醇製備 方法,以及該專利中敘述的傳統碘海醇製備方法,也均是以5-氨基-2, 4, 6-三碘異酞酸醯 氯為起始原料,經4步反應合成碘海醇的。因此,以5-氨基-2, 4, 6-三碘異酞酸醯氯代替 5_氨基_2, 4, 6-三碘異酞酸作為合成非離子型造影劑的中間體更合理一些,是非離子型造 影劑合成工藝發展的必然選擇。
[0004] Tim Wharton and Lon J. Wi 1 son 在文獻 Bioorganic&Medicinal ChemistrylO (2002) 3545 - 3554中採用將5-氨基-2, 4, 6-三碘異酞酸在大量二氯亞碸中回 流6小時,反應完後將二氯亞碸旋幹,加乙酸乙酯萃取,用飽和氯化鈉和碳酸氫鈉水溶液洗 一遍,收集有機相,用柱層析提純產物,產率89. 3 %。
[0005]
【權利要求】
1. 一種造影劑中間體三碘異酞醯氯的製備方法,其特徵在於包括以下步驟: 將5-氨基-2, 4, 6-三碘異酞酸,二氯亞碸和DMF加入到乙酸異丁酯中,加熱反應完畢, 冷卻將反應液倒入冰水中,加入飽和碳酸氫鈉溶液至pH到11-13,析出黃色固體並過濾,用 乙酸異丁酯重結晶提純、乾燥,得到5-氨基-2, 4, 6-三碘異酞醯氯。
2. 如權利要求1所述造影劑中間體三碘異酞醯氯的製備方法,其特徵在於以摩爾比 計,5-氨基-2, 4, 6-三碘異酞酸:二氯亞碸=1:2?1:2. 5 ;5_氨基-2, 4, 6-三碘異酞酸: DMF = 1 :0. 01 ?1 :0. 02。
3. 如權利要求1所述造影劑中間體三碘異酞醯氯的製備方法,其特徵在於加入到乙酸 異丁基酯中5-氨基-2, 4, 6-三碘異酞酸的濃度為0. 03mol/L?0. 035mol/L。
4. 如權利要求1所述造影劑中間體三碘異酞醯氯的製備方法,其特徵在於反應溫度為 70?100°C,反應時間為4?6小時。
5. 如權利要求1所述造影劑中間體三碘異酞醯氯的製備方法,其特徵在於用乙酸異丁 酯重結晶時,其用量為3?3. 5ml/g。
【文檔編號】C07C227/18GK104230731SQ201410497364
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2014年9月24日 優先權日:2014年9月24日
【發明者】秦華利, 陳小清, 韓家斌, 郝建宏, 張方林 申請人:武漢理工大學