2－叔丁氧醯基氨基－3－[4』－(2」－甲基噻唑基－4」－甲氧基)－苯基]－丙酸及其工業...的製作方法
2023-06-10 17:16:01 1
專利名稱：2－叔丁氧醯基氨基－3－[4』－(2」－甲基噻唑基－4」－甲氧基)－苯基]－丙酸及其工業 ...的製作方法
技術領域：
本發明屬於藥物中間體及其它的製備方法和用途，尤其涉及一種2-叔丁氧醯基氨基-3-[4』-(2」-甲基噻唑基-4」-甲氧基)-苯基]-丙酸及其工業化的製備方法和用途。
背景技術：
2-叔丁氧醯基氨基-3-[4』-(2」-甲基噻唑基-4」-甲氧基)-苯基]-丙酸是一個新物質，目前國內外還沒有相關的文獻報導。它是一個酪氨酸的衍生物，是抗HIV藥物的重要中間體，具有廣泛的應用前景。
發明內容
本發明的目的是提供一種抗HIV藥物的重要中間體2-叔丁氧醯基氨基-3-[4』-(2」-甲基噻唑基-4」-甲氧基)-苯基]-丙酸以及適合工業化大規模生產2-叔丁氧醯基氨基-3-[4』-(2」-甲基噻唑基-4」-甲氧基)-苯基]-丙酸的製備方法和用途。
2-叔丁氧醯基氨基-3-[4』-(2」-甲基噻唑基-4」-甲氧基)-苯基]-丙酸其結構式為 2-叔丁氧醯基氨基-3-[4』-(2」-甲基噻唑基-4」-甲氧基)-苯基]-丙酸工業化生產的製備方法，包括下列步驟
(1)、L-酪氨酸、乙醇在溶劑和催化劑存在下，生成穩定的中間體L-酪氨酸乙酯，結晶得到L-酪氨酸乙酯鹽酸鹽(II)；(2)、L-酪氨酸乙酯鹽酸鹽(II)在鹼催化下與二碳酸二叔丁酯反應，得到N-叔丁氧醯基-L-酪氨酸乙酯(III)；(3)、N-叔丁氧醯基-L-酪氨酸乙酯(III)在溶劑和催化劑存在下，與2-甲基-4-氯甲基噻唑偶聯，精製得到2-叔丁氧醯基氨基-3-[4』-(2」-甲基噻唑基-4」-甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯(IV)；(4)、2-叔丁氧醯基氨基-3-[4』-(2」-甲基噻唑基-4」-甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯(IV)在溶劑中經鹼性水解，得到2-叔丁氧醯基氨基-3-[4』-(2」-甲基噻唑基-4」-甲氧基)-苯基]-丙酸(I)。
還可以通過另一種製備方法得到2-叔丁氧醯基氨基-3-[4』-(2」-甲基噻唑基-4」-甲氧基)-苯基]-丙酸(I)包括下列步驟(1)、L-酪氨酸直接與二碳酸二叔丁酯反應，得到N-叔丁氧醯基-L-酪氨酸(V)；(2)、N-叔丁氧醯基-L-酪氨酸(V)在溶劑和催化劑存在下，與2-甲基-4-氯甲基噻唑偶聯，精製得到2-叔丁氧醯基氨基-3-[4』-(2」-甲基噻唑基-4」-甲氧基)-苯基]-丙酸(I)；在上述製備方法中，所使用的2-甲基-4-氯甲基噻唑的製備方法為硫代乙醯胺與1，3-二氯丙酮縮合，再在氯化鋅催化下關環，精製得到純的2-甲基-4-氯甲基噻唑。
2-叔丁氧醯基氨基-3-[4』-(2」-甲基噻唑基-4」-甲氧基)-苯基]-丙酸是一個抗HIV藥物的重要中間體，具有十分廣泛的應用前景。上述製備方法原料低廉、易得，總收益率高，適合大規模工業化生產，具有製備成本低，生產過程簡單，安全性高的優點。
圖1為2-叔丁氧醯基氨基-3-[4』-(2」-甲基噻唑基-4」-甲氧基)-苯基]-丙酸其結構式；圖2為2-叔丁氧醯基氨基-3-[4』-(2」-甲基噻唑基-4」-甲氧基)-苯基]-丙酸的合成方案一的路線圖；圖3為2-叔丁氧醯基氨基-3-[4』-(2」-甲基噻唑基-4」-甲氧基)-苯基]-丙酸的合成方案二的路線圖；圖4為2-甲基-4-氯甲基噻唑的合成路線圖。
具體實施例方式
下面結合附圖對本發明作進一步說明。
2-叔丁氧醯基氨基-3-[4』-(2」-甲基噻唑基-4」-甲氧基)-苯基]-丙酸其結構式為 實施例1，根據圖2所示的合成方案一(1)L-酪氨酸乙酯鹽酸鹽(II)的製備
在裝有機械攪拌、溫度計、滴液漏鬥和帶有尾氣吸收裝置的回流冷凝管的2000mL四口燒瓶中，加入750mL乙醇和181.2g L-酪氨酸，冰鹽冷卻到0℃，攪拌下滴加25g氯化亞碸，1～1.5小時滴完。加畢升溫回流，攪拌反應8小時。反應完畢，減壓將乙醇蒸乾，再加入100mL乙醇，再次蒸乾，加入400mL乙酸乙酯，冷凍結晶，得到白色固體L-酪氨酸乙酯鹽酸鹽230g，熔程160～162℃，收率94％。
(2)N-叔丁氧醯基-L-酪氨酸乙酯(III)的製備 在裝有機械攪拌、溫度計、滴液漏鬥和回流冷凝管的2000mL四口燒瓶中，加入186g L-酪氨酸乙酯鹽酸鹽(II)和1200mL乙醇，攪拌溶解，慢慢加入64g碳酸氫鈉固體，加畢攪拌30分鐘。室溫下滴加二碳酸二叔丁酯215g，2小時滴畢，加熱回流反應8小時。冷卻，過濾，用少量乙醇洗滌固體，濾液用活性碳脫色。減壓回收乙醇後，加入氯仿500mL溶解粗產品，水200mL*3洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓回收氯仿，用石油醚結晶，過濾，乾燥，得到白色固體N-叔丁氧醯基-L-酪氨酸乙酯222g，熔程82.5～85.5℃，收率96％。
(3)2-叔丁氧醯基氨基-3-[4』-(2」-甲基噻唑基-4」-甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯(IV)的製備
在裝有機械攪拌、溫度計、滴液漏鬥和回流冷凝管的2000mL四口燒瓶中，加入N-叔丁氧醯基-L-酪氨酸乙酯(III)216g，乙腈800mL，三乙胺58g，室溫攪拌30分鐘。加熱升溫到70℃，慢慢滴加117g2-甲基-4-氯甲基噻唑，約2小時加完，回流反應12小時。冷卻，過濾，固體用乙腈洗滌，濾液合併，減壓回收乙腈，粗產品用500mL乙酸乙酯溶解，水洗滌200mL*3，無水硫酸鈉乾燥。減壓回收乙酸乙酯，用石油醚(60～90)重結晶，得到白色固體2-叔丁氧醯基氨基-3-[4』-(2」-甲基噻唑基-4」-甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯247g，熔程111～114℃，收率84％。
在這個反應中，除了使用乙腈作為溶劑外，還可以使用甲醇或乙酸乙酯或乙醇或DMF或甲基叔丁基醚。所用的催化劑除了三乙胺以外，還可以是磷酸二氫鉀或碳酸鉀或碳酸鈉或碳酸氫鈉。
(4)2-叔丁氧醯基氨基-3-[4』-(2」-甲基噻唑基-4」-甲氧基)-苯基]-丙酸(I)的製備 在裝有機械攪拌、溫度計、回流冷凝管的1000mL四口燒瓶中，加入2-叔丁氧醯基氨基-3-[4』-(2」-甲基噻唑基-4」-甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯(IV)231g，200mL甲醇，30％氫氧化鈉溶液300mL，室溫反應過夜。用15％的鹽酸中和至PH＝6，加入二氯甲烷萃取300mL*3，合併有機相，水200Ml*3洗滌，無水硫酸鈉乾燥。回收二氯甲烷，用乙酸乙酯重結晶，過濾得到2-叔丁氧醯基氨基-3-[4』-(2」-甲基噻唑基-4」-甲氧基)-苯基]-丙酸200g，熔程134～137℃收率93％。
在這個反應中，除了使用甲醇作為溶劑外，還可以使用水和/或乙酸乙酯和/或乙醇和/或DMF和/或乙腈和/或甲基叔丁基醚。所用的鹼除了氫氧化鈉以外，還可以是碳酸鉀或碳酸鈉或碳酸氫鈉或氫氧化鉀。
實施例2，根據圖2所示的合成方案二(1)N-叔丁氧醯基-L-酪氨酸(V)的製備 在裝有機械攪拌、溫度計、滴液漏鬥和帶有尾氣吸收裝置的回流冷凝管的2000mL四口燒瓶中，加入350mL乙醇，181.2g L-酪氨酸和550mL 10％氫氧化鈉溶液，室溫下攪拌下滴加220g二碳酸二叔丁酯，1～1.5小時滴完。加畢室溫反應12小時。反應完畢，用鹽酸調至PH＝6，用二氯甲烷萃取200mL*3，合併萃取液，水洗滌200mL*3，無水硫酸鈉乾燥，回收二氯甲烷，加入200mL乙酸乙酯，冷凍結晶，得到白色固體N-叔丁氧醯基-L-酪氨酸220g，熔程133～135℃，收率78％。
(2) 2-叔丁氧醯基氨基-3-[4』-(2」-甲基噻唑基-4」-甲氧基)-苯基]-丙酸(I)的製備
在裝有機械攪拌、溫度計、滴液漏鬥和回流冷凝管的2000mL四口燒瓶中，加入N-叔丁氧醯基-L-酪氨酸(V)216g，DMF600mL，碳酸鉀98g，室溫攪拌30分鐘。加熱升溫到60℃，慢慢滴加2-甲基-4-氯甲基噻唑124.3g，約2小時加完，保溫反應12小時。冷卻，過濾，固體用DMF洗滌，濾液合併，減壓回收DMF，粗產品用500mL二氯甲烷溶解，加入15％鹽酸250mL，攪拌30分鐘，分層，有機層再用水洗滌200mL*3，無水硫酸鈉乾燥。回收二氯甲烷，用乙酸乙酯重結晶，得到白色固體2-叔丁氧醯基氨基-3-[4』-(2」-甲基噻唑基-4」-甲氧基)-苯基]-丙酸170g，熔程134～137℃，收率54％。
在這個反應中，除了使用DMF作為溶劑外，還可以使用甲醇或乙酸乙酯或乙醇或乙腈或甲基叔丁基醚。所用的催化劑除了碳酸鉀以外，還可以是磷酸二氫鉀或三乙胺或碳酸鈉或碳酸氫鈉。
上述各方案中，所用的原料2-甲基-4-氯甲基噻唑(VII)可根據圖4的合成路線，通過下述步驟得到(1)3-氯-2-氧代丙基-2′-亞氨乙基硫醚鹽酸鹽(VI)的製備
在裝有機械攪拌、滴液漏鬥、溫度計和帶乾燥管的回流冷凝管的2000mL四口瓶中，加入400mL丙酮和381g1，3-二氯丙酮。升溫攪拌，在50-60℃之間慢慢滴加225g硫代乙醯胺於600mL丙酮的溶液，1小時到1.5小時加完，加完後保溫攪拌2小時，冷卻，過濾，固體用少量丙酮洗滌，得到3-氯-2-氧代丙基-2′-亞氨乙基硫醚鹽酸鹽581g，收率95％。
(2)2-甲基-4-氯甲基噻唑(VII)的製備 在裝有機械攪拌、溫度計和帶乾燥管的回流冷凝管的2000mL四口瓶中，加入3-氯-2-氧代丙基-2′-亞氨乙基硫醚鹽酸鹽(VI)581g，甲醇1000mL，無水氯化鋅116g，加熱回流4小時，回收甲醇，加入1800mL水，用碳酸氫鈉調至PH＝8，用乙酸乙酯500mL*3萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌300mL*3，無水硫酸鈉乾燥，回收乙酸乙酯後，產品減壓蒸餾，收集65～67℃/3mmHg餾分，得到淡黃色液體2-甲基-4-氯甲基噻唑310g，收率73％。
2-叔丁氧醯基氨基-3-[4』-(2」-甲基噻唑基-4」-甲氧基)-苯基]-丙酸經進一步合成可製成抗HIV的藥物。經臨床實驗對HIV病毒有較好的遏止和滅殺作用。
權利要求
1.2-叔丁氧醯基氨基-3-[4』-(2」-甲基噻唑基-4」-甲氧基)-苯基]-丙酸其結構式為
2.根據權利要求1所述2-叔丁氧醯基氨基-3-[4』-(2」-甲基噻唑基-4」-甲氧基)-苯基]-丙酸的工業化製備方法，其特徵包括下列步驟(1)、L-酪氨酸、乙醇在溶劑和催化劑存在下，生成穩定的中間體L-酪氨酸乙酯，結晶得到L-酪氨酸乙酯鹽酸鹽(II)；(2)、L-酪氨酸乙酯鹽酸鹽(II)在鹼催化下與二碳酸二叔丁酯反應，得到N-叔丁氧醯基-L-酪氨酸乙酯(III)；(3)、N-叔丁氧醯基-L-酪氨酸乙酯(III)在溶劑和催化劑存在下，與2-甲基-4-氯甲基噻唑偶聯，精製得到2-叔丁氧醯基氨基-3-[4』-(2」-甲基噻唑基-4」-甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯(IV)；(4)、2-叔丁氧醯基氨基-3-[4』-(2」-甲基噻唑基-4」-甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯(IV)在溶劑中經鹼性水解，得到2-叔丁氧醯基氨基-3-[4』-(2」-甲基噻唑基-4」-甲氧基)-苯基]-丙酸(I)。
3.根據權利要求1所述2-叔丁氧醯基氨基-3-[4』-(2」-甲基噻唑基-4」-甲氧基)-苯基]-丙酸的工業化製備方法，其特徵包括下列步驟(1)、L-酪氨酸直接與二碳酸二叔丁酯反應，得到N-叔丁氧醯基-L-酪氨酸(V)；(2)、N-叔丁氧醯基-L-酪氨酸(V)在溶劑和催化劑存在下，與2-甲基-4-氯甲基噻唑偶聯，精製得到2-叔丁氧醯基氨基-3-[4』-(2」-甲基噻唑基-4」-甲氧基)-苯基]-丙酸(I)。
4.根據權利要求2所述的2-叔丁氧醯基氨基-3-[4』-(2」-甲基噻唑基-4」-甲氧基)-苯基]-丙酸工業化的製備方法中其特徵在所述步驟(3)，反應中所用的溶劑為甲醇或乙酸乙酯或乙醇或DMF或乙腈或甲基叔丁基醚。
5.根據權利要求2所述的2-叔丁氧醯基氨基-3-[4』-(2」-甲基噻唑基-4」-甲氧基)-苯基]-丙酸工業化的製備方法中其特徵在所述步驟(3)，反應中選用的催化劑為磷酸二氫鉀或三乙胺或碳酸鉀或碳酸鈉或碳酸氫鈉。
6.根據權利要求3所述的2-叔丁氧醯基氨基-3-[4』-(2」-甲基噻唑基-4」-甲氧基)-苯基]-丙酸工業化的製備方法中其特徵在所述步驟(2)，反應中所用的溶劑為甲醇或乙酸乙酯或乙醇或DMF或乙腈或甲基叔丁基醚。
7.根據權利要求3所述的2-叔丁氧醯基氨基-3-[4』-(2」-甲基噻唑基-4」-甲氧基)-苯基]-丙酸工業化的製備方法中其特徵在所述步驟(2)，反應中選用的催化劑為磷酸二氫鉀或三乙胺或碳酸鉀或碳酸鈉或碳酸氫鈉。
8.根據權利要求2所述的2-叔丁氧醯基氨基-3-[4』-(2」-甲基噻唑基-4」-甲氧基)-苯基]-丙酸工業化的製備方法其特徵在所述步驟(4)中鹼性水解過程，所使用的溶劑為甲醇和/或水和/或乙酸乙酯和/或乙醇和/或DMF和/或乙腈和/或甲基叔丁基醚；反應中選用的鹼為碳酸鉀或碳酸鈉或碳酸氫鈉或氫氧化鈉或氫氧化鉀。
9.根據權利要求2或3，2-叔丁氧醯基氨基-3-[4』-(2」-甲基噻唑基-4」-甲氧基)-苯基]-丙酸工業化的製備方法中，其特徵所使用的2-甲基-4-氯甲基噻唑(VII)的製備方法為硫代乙醯胺與1，3-二氯丙酮縮合，再在氯化鋅催化下關環，精製得到純的2-甲基-4-氯甲基噻唑(VII)。
10.根據權利要求1，2-叔丁氧醯基氨基-3-[4』-(2」-甲基噻唑基-4」-甲氧基)-苯基]-丙酸其特徵是用作抗HIV藥物的中間體。
全文摘要
本發明公開了一種新型的酪氨酸的衍生物2－叔丁氧醯基氨基－3－[4』－(2」－甲基噻唑基－4」－甲氧基)－苯基]－丙酸及其工業化的製備方法和用途。製備方法有兩種實現途徑(1)以L－酪氨酸為原料，經酯化、胺基保護、偶聯和水解四步，得到產品；(2)以L－酪氨酸為原料，經胺基保護和偶聯兩步，直接得到產品。該產品被用作抗HIV藥物的重要中間體，具有十分廣泛的應用前景。上述製備方法原料低廉、易得，總收益率高，適合大規模工業化生產，具有製備成本低，生產過程簡單，安全性高的優點。
文檔編號C07D277/24GK1935795SQ20061005387
公開日2007年3月28日 申請日期2006年10月18日 優先權日2006年10月18日
發明者葛建利, 彭智勇 申請人:葛建利