中間體化合物以及用於製備喹啉衍生物如拉喹莫德鈉的方法

2023-06-29 02:35:11 2

專利名稱：中間體化合物以及用於製備喹啉衍生物如拉喹莫德鈉的方法
技術領域：
本發明涉及用於製備喹啉-3-甲醯胺衍生物，如5-氯-3-(乙基苯基氨甲醯基)_1_ 甲基 ~2~ 氧代-1, 2- 二氫-4-輕基喧琳納(sodium5-chloro-3- (ethylphenylcarbamoyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydroquinolin-4_olate)(拉喹莫德鈉(拉奎尼莫鈉，laquinimod sodium))的方法。本發明進一步涉及以這種方法形成的中間體。
背景技術：
拉喹莫德鈉(拉奎尼莫鈉，laquinimod sodium),也被稱為5_氯_3_ (乙基苯基氨甲醯基)-1-甲基-2-氧代-1，2- 二氫-4-羥基喹啉鈉、ALLEGR0、ABR-215062鈉或TV-5600，是作為復發緩解型多發性硬化(RRMS)的改變疾病的治療(disease-modifying treatment)而開發的每日一次、口服給藥的免疫調節化合物。在其他自身免疫性疾病如克羅恩氏病、類風溼性關節炎、胰島素依賴型糖尿病、格林-巴利症候群、和狼瘡的臨床前模型和臨床模型中已經證明拉喹莫德具有有效的治療功效。一些專利、專利申請(US6, 077，851、US6, 875，869、US7, 560，557、W02009/133468和TO2010/028015)以及科學出版物(Jansson et al.，J.0rg.Chem.2006，71，1658-1667，和Wennerberg et al., Organic Process Research&Development, 2007，11，674-680)公開了
拉喹莫德化合物、其藥理學活性及其製備方法。將典型製備方案總結如下(方案I):
權利要求
1.一種用於製備式(I)化合物或其鹽的方法，
2.根據權利要求1所述的方法，包括以下步驟: a)使式(7A)的鄰氨基苯甲酸酯衍生物與式(8A)的3-氧代丙酸衍生物反應從而獲得式(9A)的化合物；以及 b)在鹼存在下將在步驟(a)中獲得的化合物(9A)轉化成式(I)的化合物或其鹽。
3.根據權利要求1所述的方法，包括以下步驟: a)使式(7A)的鄰氨基苯甲酸酯衍生物與式(8A)的3-氧代丙酸衍生物反應從而獲得式(9A)的化合物； b)使化合物(9A)中的酯基CO2R皂化成相應的羧酸CO2H從而獲得式(IOA)的化合物，並將酸(IOA)轉化成式(IlA)的其活化的衍生物；以及 c)在鹼存在下將在步驟(b)中獲得的化合物(IlA)轉化成式(I)的化合物或其鹽。
4.根據權利要求1所述的方法，其中，R1是乙基，R2是氯並且R3是H，並且式(I)的所述化合物為拉喹莫德，其是由所述式(I)的結構表示的:
5.根據權利要求4所述的方法，其中，所述鹽是鈉鹽。
6.根據權利要求4或5所述的方法，包括以下步驟: a)使式(7)的N-甲基6-氯鄰氨基苯甲酸酯
7.根據權利要求6所述的方法，包括以下步驟: a)使式(7)的N-甲基6-氯鄰氨基苯甲酸酯與式(8)的3-(乙基(苯基)氨基)_3_氧代丙酸衍生物反應從而獲得式(9)的2-氯-6-(3-(乙基(苯基)氨基)-N-甲基-3-氧代丙醯胺基)苯甲酸酯；以及b)在鹼存在下將在步驟(a)中獲得的所述化合物(9)轉化成拉喹莫德(I)或其鹽。
8.根據權利要求6所述的方法，包括以下步驟: a)使式(7)的N-甲基6-氯鄰氨基苯甲酸酯與式(8)的3-(乙基(苯基)氨基)_3_氧代丙酸衍生物反應從而獲得式(9)的2-氯-6-(3-(乙基(苯基)氨基)-N-甲基-3-氧代丙醯胺基)苯甲酸酯； b)使化合物(9)中的酯基CO2R皂化成相應的羧酸CO2H從而獲得式(10)的化合物，並將酸(10)轉化成式(11)的其活化的衍生物；以及 c)在鹼存在下將在步驟(b)中獲得的式(11)的所述化合物轉化成拉喹莫德(I)或其鹽。
9.根據任一前述權利要求所述的方法，其中，R是甲基、乙基或苄基。
10.根據任一前述權利要求所述的方法，其中，X和Y各自是滷素，優選氯。
11.根據任一前述權利要求所述的方法，其中，X是0H。
12.根據任一前述權利要求所述的方法，其中，在活化劑存在下進行步驟(a)。
13.根據權利要求12所述的方法，其中，所述活化劑選自由以下組成的組:氯甲酸酯，優選氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯或氯甲酸苄基酯；雙光氣、三光氣和醯基氯，優選新戊醯氯。
14.根據任一前述權利要求所述的方法，其中，在步驟(a)中化合物(8A)是在單獨的步驟中製備的，然後引入到與化合物(7A)的反應中。
15.根據任一前述權利要求所述的方法，其中，在步驟(a)中化合物(8A)是原位製備的並且在一個步驟中與化合物(7A)反應。
16.根據任一前述權利要求所述的方法，其中，在鹼存在下進行步驟(a)。
17.根據權利要求1、2、4-7和9-16中任一項所述的方法，其中，將化合物(9A)轉化成化合物(I)或將化合物(9)轉化成化合物(I)的步驟是在鹼、優選鹼金屬烷氧化物存在下進行的。
18.根據權利要求1、3-6和8-16中任一項所述的方法，其中，將化合物(IlA)轉化成化合物(I)或將(11)轉化成化合物(I)的步驟是在鹼、優選鹼金屬烷氧化物存在下，並且可選地，在路易斯酸存在下進行的。
19.根據任一前述權利要求所述的方法，其產生所述式(I)化合物的鹽。
20.根據任一前述權利要求所述的方法，其產生所述式(I)化合物(拉喹莫德)的鹽。
21.根據權利要求20所述的方法，其中，所述鹽是鈉鹽。
22.根據權利要求1-18中任一項所述的方法，進一步包括將式(I)的化合物轉化成其鹽的步驟。
23.根據權利要求22所述的方法，其中，所述式(I)的化合物是式(I)的拉喹莫德。
24.根據權利要求23所述的方法，其中，所述鹽是鈉鹽，並且所述方法包括使拉喹莫德(I)與含鈉鹼反應的步驟。
25.根據權利要求24所述的方法，其中，所述含鈉鹼是醇鈉，優選甲醇鈉、乙醇鈉或叔丁醇鈉。
26.一種製備拉喹莫德鈉的方法，包括以下步驟: (i)在醇溶劑中懸浮拉喹莫德； (ii)加入醇鈉從而形成溶液； (iii)通過部分去除所述溶劑來濃縮所述溶液； (iv)冷卻所述濃縮溶液從而形成晶體；以及 (v)分離所述拉喹莫德鈉晶體。
27.根據權利要求26所述的方法，其中，在步驟(i)中使用的所述拉喹莫德是根據權利要求1-18中任一項所述的方法製備的。
28.一種由式(7)的所述結構表示的化合物:
29.一種由式(8)的所述結構表示的化合物:
30.一種由式(9)的所述結構表示的化合物:
31.一種由式(10)的結構表示的化合物:
32.—種由式(11)的結構表示的化合物:
33.一種治療多發性硬化或選自克羅恩氏病、類風溼性關節炎、胰島素依賴型糖尿病、格林-巴利症候群和狼瘡的自身免疫性疾病的方法，包括將如根據權利要求1-27中任一項所述方法製備的治療有效量的式(I)的拉喹莫德，或其藥用鹽給予需要其的受試者的步驟。
34.如根據權利要求1-27中任一項所述方法製備的式(I)的拉喹莫德，或其藥用鹽，用於治療多發性硬化或選自克羅恩氏病、類風溼性關節炎、胰島素依賴型糖尿病、格林-巴利症候群、和狼瘡的自身免疫性疾病。
全文摘要
本發明涉及用於製備喹啉-3-甲醯胺衍生物，如5-氯-3-(乙基苯基氨甲醯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氫-4-羥基喹啉鈉(拉喹莫德鈉)的方法。本發明進一步涉及以這種方法形成的中間體。
文檔編號A61K31/47GK103249306SQ201180056130
公開日2013年8月14日 申請日期2011年11月28日 優先權日2010年11月28日
發明者埃胡德·馬羅姆, 麥可·米治裡特斯基, 塞·魯比諾夫 申請人:Mapi醫藥公司