一種含託吡司他的片劑及其製備方法與流程
2023-06-30 14:45:31 2
本發明屬於西藥製劑技術領域，具體涉及一種含託吡司他的片劑及其製備方法。
背景技術：
痛風是由單鈉尿酸鹽（MSU）沉積所致的晶體相關性關節病，與嘌呤代謝紊亂和（或）尿酸排洩減少所致的高尿酸血症直接相關，特指急性特徵性關節炎和慢性痛風石疾病，主要包括急性發作性關節炎、痛風石形成、痛風石性慢性關節炎、尿酸鹽腎病和尿酸性尿路結石，重者可出現關節殘疾和腎功能不全。痛風常伴腹型肥胖、高脂血症、高血壓、2型糖尿病及心血管病等表現。
隨著人們生活水平的不斷提高、 飲食結構和生活習慣 ( 富含核蛋白的食物增多 )的改變、平均壽命的延長、人類對痛風的認識和診斷水平的提高，無論是在歐美國家還是在亞洲各國， 痛風的患病率都有逐年增高的趨勢，目前我國高尿酸血症患者人數超過1.5億，其中痛風患者超過7500萬人，而且以每年0.97%年增長率增加，痛風已成為我國同糖尿病一樣的第二大代謝類疾病，並嚴重威脅著人們的生命和健康。
目前臨床上常用抗痛風藥目前品種不多，臨床治療主要以秋水仙鹼、非甾體類抗炎藥、激素、促進尿酸排洩藥(如丙磺舒、磺吡酮及苯溴馬隆)和抑制尿酸合成藥(別嘌呤醇)為主。這些藥物在治療上都有缺陷。療效差、副作用大成為其臨床應用的瓶頸。 託吡司他（Topirixostat））由日本株式會社富士藥品於2013年6月獲日本厚生勞動省批准上市，用於痛風、高尿酸血症。該藥通過抑制黃嘌呤氧化還原酶，抑制尿酸產生。
本發明人經過長期研究，意外發現，應用特殊的輔料，特定工藝製備的託吡司他藥物組合物，質量可靠，溶出速度快，使託吡司他在大規模生產中能夠降低生產成本，易於實施，經濟效益顯著。
技術實現要素：
鑑於現有技術的不足，本發明通過大量試驗研究，提供了一種含託吡司他的片劑及其製備方法。
本發明涉及的一種含託吡司他的片劑的技術方案如下：
一種含託吡司他的片劑，將託吡司他溶於有機溶劑後，噴到交聯聚維酮上，減壓乾燥後與填充劑、潤滑劑混合均勻，壓片而得，其中託吡司他和交聯聚維酮重量比為1∶1-100。
優選地，託吡司他和交聯聚維酮重量比為1∶5-50。
進一步優選地，託吡司他和交聯聚維酮重量比為1∶5-20。
所述的一種含託吡司他的片劑，其中託吡司他與交聯聚維酮混合物、填充劑和潤滑劑的重量比如下：
託吡司他與交聯聚維酮混合物 1份
填充劑 1-40份
潤滑劑 0.01-0.5份
優選地，所述的有機溶劑為乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲醇、無水乙醇中的一種或幾種；所述的填充劑選自以下的一種或多種：乳糖、甘露醇和蔗糖；所述的潤滑劑選自以下的一種或多種：硬脂酸鎂、滑石粉和微粉矽膠。
進一步優選地，所述的有機溶劑為無水乙醇；所述的填充劑為乳糖；所述的潤滑劑為硬脂酸鎂。
上述含託吡司他的片劑的製備方法，包括如下步驟：
(1)將託吡司他溶於有機溶劑後，噴到交聯聚維酮上，減壓乾燥，得混合物A；
(2)將混合物A和填充劑、潤滑劑混勻，壓片。
所述的一種含託吡司他的片劑的製備方法，其中託吡司他與交聯聚維酮混合物、填充劑和潤滑劑的比例如下：
託吡司他與交聯聚維酮混合物 1份
填充劑 1-40份
潤滑劑 0.01-0.5份
優選地，所述的有機溶劑為乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲醇、無水乙醇中的一種或幾種；所述的填充劑選自以下的一種或多種：乳糖、甘露醇和蔗糖；所述的潤滑劑選自以下的一種或多種：硬脂酸鎂、滑石粉和微粉矽膠。
進一步優選地，所述的有機溶劑為無水乙醇；所述的填充劑為乳糖；所述的潤滑劑為硬脂酸鎂。
與現有技術相比，本發明具有如下優點和顯著進步：
(1)本發明的託吡司他片劑，將託吡司他均勻分散在交聯聚維酮表面，大大提高了託吡司他的親水性，有利於託吡司他在胃腸道體液中的快速溶出。
(2)本發明的託吡司他片劑，不添加抗氧劑，提高了用藥的安全性。
(3)本發明的託吡司他片劑，其製備過程比較簡單，操作方便，適合工業化大生產。
具體實施方式
現通過以下實施例來進一步描述本發明的有益效果，實施例僅用於例證的目的，不限制本發明的範圍，同時本領域普通技術人員根據本發明所做的顯而易見的改變和修飾也包含在本發明範圍之內。
實施例1
1.1託吡司他和交聯聚維酮混合物的製備
託吡司他 1份
無水乙醇 15份
交聯聚維酮 20份
製備工藝：將託吡司他溶於無水乙醇後，加入到交聯聚維酮上，減壓乾燥，得混合物A；
1.2託吡司他片的製備
混合物A 1份
乳糖 30份
硬脂酸鎂 0.05份
將混合物A和乳糖、硬脂酸鎂混勻，壓片即得。
實施例2
2.1託吡司他和交聯聚維酮混合物的製備
託吡司他 1份
無水乙醇 40份
交聯聚維酮 40份
製備工藝：將託吡司他溶於無水乙醇後，加入到交聯聚維酮上，減壓乾燥，得混合物A；
2.2託吡司他片的製備
混合物A 1份
乳糖 20份
硬脂酸鎂 0.02份
將混合物A和乳糖、硬脂酸鎂混勻，壓片即得。
實施例3
3.1託吡司他和交聯聚維酮混合物的製備
託吡司他 1份
氯仿 35份
交聯聚維酮 30份
製備工藝：將託吡司他溶於氯仿後，加入到交聯聚維酮上，減壓乾燥，得混合物A；
3.2託吡司他片的製備
混合物A 1份
甘露醇 15份
滑石粉 0.02份
將混合物A和乳糖、硬脂酸鎂混勻，壓片即得。
實施例4
4.1託吡司他和交聯聚維酮混合物的製備
託吡司他 1份
無水乙醇 8份
交聯聚維酮 10份
製備工藝：將託吡司他溶於無水乙醇後，加入到交聯聚維酮上，減壓乾燥，得混合物A；
4.2託吡司他片的製備
混合物A 1份
乳糖 15份
硬脂酸鎂 0.2份
將混合物A和乳糖、硬脂酸鎂混勻，壓片即得。
實施例5
5.1託吡司他和交聯聚維酮混合物的製備
託吡司他 1份
無水乙醇 20份
交聯聚維酮 5份
製備工藝：將託吡司他溶於無水乙醇後，加入到交聯聚維酮上，減壓乾燥，得混合物A；
5.2託吡司他片的製備
混合物A 1份
乳糖 1.5份
硬脂酸鎂 0.5份
將混合物A和乳糖、硬脂酸鎂混勻，壓片即得。
上述實施例將託吡司他溶解在無水乙醇中，將此溶液加入到交聯聚維酮中，減壓旋蒸，將託吡司他均勻分布在交聯聚維酮的表面，增加了接觸面積，大大提高了藥物親水性，同時避免了生產過程中藥物的水解，得到了一種快速溶出、穩定性好且不含抗氧劑的託吡司他製劑。
對比實施例1
託吡司他 1份
交聯聚維酮 30份
乳糖 50份
硬脂酸鎂 0.80份
原輔料均過100目篩，混合均勻，壓片即得。
對比實施例2
2.1託吡司他和羧甲基澱粉鈉混合物的製備
託吡司他 1份
無水乙醇 50份
羧甲基澱粉鈉 40份
製備工藝：將託吡司他溶於無水乙醇後，加入到羧甲基澱粉鈉上，減壓乾燥，得混合物A；
2.2託吡司他片的製備
混合物A 1份
乳糖 20份
硬脂酸鎂 0.13份
將混合物A和乳糖、硬脂酸鎂混勻，壓片即得。
驗證實施例 溶出度取本品，照溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄X C第三法)，以0.4％十二烷基硫酸鈉水溶液100ml為溶出介質，轉速為每分鐘50轉，依法操作，經30分鐘時，取溶液適量，濾過，取續濾液作為供試品溶液。另精密稱取託吡司他對照品約12.5mg，置於50ml量瓶中，先加乙腈5ml使其溶解，再加溶出介質稀釋至刻度，搖勻，精密量取1ml置於100ml量瓶中，加溶出介質稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。按含量測定項下的色譜條件，精密量取上述兩種溶液各100μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法以主峰與異構體峰面積之和計算每片的溶出量。限度為標示量的80％，應符合規定。
有關物質照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄V D)測定。
所得到的結果如下，
各實施例製備的片劑的溶出度及有關物質測定結果
加速3個月後各實施例製備的片劑的溶出度及有關物質測定結果
加速條件(40℃75％RH)
從結果看出：
實施例1-5藥物溶出較快，加速穩定性好；
對比實施例1未採用將藥物溶解在有機溶劑後分散在交聯聚維酮上，藥物溶出改善有限；
對比實施例2的崩解劑換用羧甲基澱粉鈉後，藥物溶出差，穩定性較差；
從實施例和對比實施例溶出結果看出，本發明將藥物溶解在有機溶劑後分散在交聯聚維酮上，不但提高了藥物溶出度，且穩定性好，得到了較好的技術效果。