含有二氫吡咯並雜環的頭孢抗生素的製作方法

2023-06-28 05:05:46 2

專利名稱：含有二氫吡咯並雜環的頭孢抗生素的製作方法
含有二氫吡咯並雜環的頭孢抗生素技術領域：
本發明屬於醫藥技術領域，具體涉及含有二氫吡咯並雜環的頭孢抗生素或其藥學 上可接受的鹽，這些化合物的製備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在 製備治療和/或預防感染性疾病的藥物中的用途。2、背景技術
頭孢菌素類(Cephalosporins)是由冠頭孢菌培養液中分離的頭孢菌素C，經改造 側鏈而得到的一系列半合成抗生素。其優點是抗菌譜廣，對酸及各種細菌產生的內醯 胺酶較穩定。
二十世紀70年代以來，多種頭孢菌素的新品種紛紛進入臨床，為治療細菌感染， 特別對青黴素類等耐藥的菌株所致感染、院內感染和青黴素過敏者感染提供了良好的抗菌 品種。頭孢菌素之所以成為臨床常用的抗生素，主要原因在於其不僅具有類似青黴素的優 良藥理特點，而且有更適合臨床需要的優點。例如，其作用靶位在細菌的細胞壁，毒性低微， 可安全地用於小兒、老人、妊娠婦女和哺乳婦女；藥物的組織分布好，能順利透過血腦屏障 的品種較多，適用於各種部位的細菌感染；引起過敏反應特別是過敏性休克的發生率明顯 低於青黴素類，可慎用於青黴素過敏者。這些優點均使頭孢菌素類抗生素具有較高的臨床 實用價值，是當前開發較快的一類抗生素。
頭孢抗生素是廣泛用於臨床的抗菌藥物，已發展到第四代，各代的抗菌譜有所不 同，第一代以抗革蘭陽性菌為主，對革蘭陰性菌活性較差，第二代頭孢菌素的抗革蘭陰性菌 活性提高，第三代頭孢菌素的抗革蘭陰性菌和抗革蘭陽性菌活性較平衡，第四代頭孢菌素 的抗革蘭陽性菌和革蘭陰性菌活性均大大提高，對銅綠假單孢菌的活性較頭孢他啶更好。 目前已經上市的該類藥品有頭孢匹羅、頭孢吡肟、頭孢噻利和頭孢唑蘭等。例如，鹽酸頭孢 吡肟是第四代頭孢菌素，抗菌譜廣、抗菌作用強，對革蘭氏陰性菌具有良好的抗菌活性，結 構式如下
N'0CH3鹽酸頭孢吡肟
由於臨床上長期應用，致使細菌對頭孢類抗生素產生耐藥性，極大地影響了頭孢 類抗生素的抗菌療效，影響了其在臨床上的應用，迫切需要通過結構改造尋找新型抗生素。3、發明內容
本發明的目的是提供了具有較好的抗菌活性的含有二氫吡咯並雜環的頭孢抗生ο
本發明的另一目的是提供了包含本發明頭孢菌素衍生物的製劑。
本發明的還一目的是提供本發明頭孢菌素衍生物在製備用於治療和/或預防感 染性疾病的藥物中的用途。
本發明的技術方案如下
通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽
權利要求
1.通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽其中=R1和R2分別獨立的為氫原子或氨基保護基；R3為氫原子，或未被取代或被滷素原子、羥基、羧基、氨基取代的Cp6烷基；R4為未被取代或被羧基、氨基、羥基、氨甲醯基、氨基磺醯基或滷素原子取代的CV6烷基；R5為氫原子，羧基，氨基甲醯基，或被氟原子、羥基、氨基、羧基、氨基甲醯基或氨基磺醯 基取代或未被取代的Cp6烷基；R6為氫原子，甲基，甲氧基或氨基甲醯基； X為N或CR7，R7為氫原子或滷素原子；Y為N或CR8，R8為氫原子、滷素原子、CV6烷基羰基或Cp6烷基胺基甲醯基； η為1 3的整數。
2.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽 其中=R1和R2分別獨立的為氫原子或氨基保護基；R3為氫原子，或未被取代或被滷素原子、羥基、羧基、氨基取代的Cy烷基； R4為未被取代或被羧基、氨基、羥基或滷素原子取代的Cy烷基； R5為氫原子，羧基，或被氟原子、羥基、氨基、羧基、氨基甲醯基或氨基磺醯基取代或未 被取代的Cy烷基；R6為氫原子，甲基或甲氧基； X為N或CR7，R7為氫原子或滷素原子；Y為N或CR8，R8為氫原子、滷素原子、CV4烷基羰基或Cy烷基胺基甲醯基； η為1或2。
3.如權利要求2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽 其中=R1和R2分別獨立的為氫原子或氨基保護基；R3為氫原子，或未被取代或被滷素原子、羥基、羧基取代的Cy烷基； R4為Ch烷基；R5為氫原子，羧基，或被氟原子、羥基、氨基或羧基取代或未被取代的Cy烷基； R6為氫原子，甲基或甲氧基； X為N或CR7，R7為氫原子、氟原子或氯原子； Y為N或CR8，R8為氫原子、C1^4烷基羰基或Cy烷基胺基甲醯基； η為1或2。
4.如權利要求3所述的化合物或其藥學上可接受的鹽 其中=R1和R2分別獨立的為氫原子；R3為氫原子，或未被取代或被羧基取代的Cy烷基； R4為Ch烷基；R5為氫原子，羧基，或被羥基、氨基或羧基取代或未被取代的Cy烷基； R6為氫原子； X為N或CH ；Y為N或CR8，R8為氫原子或CV4烷基胺基甲醯基； η為1。
5.如權利要求4所述的化合物或其藥學上可接受的鹽 其中=R1和R2分別獨立的為氫原子；R3為氫原子，甲基，乙基或2-羧基-異丙基； R4為甲基; R5為氫原子； R6為氫原子；X、Y分別獨立的為N或CH; η為1。
6.如權利要求5所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中化合物選自 (6札71 )-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-2-甲氧亞胺基]乙醯胺基]_3_(5_甲基-5，6-二氫-4Η-噻吩並[3,2-c]吡咯-5-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環[4. 2. 0] 辛-2-烯-2-甲酸內鹽，(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基_1，2，4_噻二唑-3-基)-Z_2_甲氧亞胺基]乙醯胺 基]-3-(5-甲基-5，6-二氫-4H-噻吩並[3，2-c]吡咯_5_基)亞甲基_8_氧代-5-硫 雜-1-氮雜二環[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽，(6R，7R) -7- [ [2- (2-氨基噻唑_4_基)_2_肟基]乙醯胺基]_3_ (5-甲基-5，6- 二 氫-4H-噻吩並[3，2-c]吡咯-5-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環[4. 2.0] 辛-2-烯-2-甲酸內鹽，(6R，7R) -7- [ [2- (5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙醯胺基]_3_ (5-甲基-5， 6-二氫-4H-噻吩並[3,2-c]吡咯-5-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環[4. 2. 0] 辛-2-烯-2-甲酸內鹽，或(6R，7R) -7- [ [2- (2-氨基噻唑_4_基)~Z~2~ (異丙氧亞胺基_2_羧酸)]乙醯胺 基]-3-(5-甲基-5，6-二氫-4H-噻吩並[3，2-c]吡咯_5_基)亞甲基_8_氧代-5-硫 雜-1-氮雜二環[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽。
7.如權利要求1 6任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於其藥學 上可接受的鹽為鹽酸鹽或硫酸鹽。
8.含有權利要求1 6任一權利要求所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物制 劑，其特徵在於包括一種或多種藥用載體。
9.權利要求1 6任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備治療和/或預防 感染性疾病的藥物中的應用。
全文摘要
本發明屬於醫藥技術領域，具體涉及通式(I)所示的含有二氫吡咯並雜環的頭孢抗生素或其藥學上可接受的鹽其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、n如說明書中所定義；本發明還涉及這些化合物的製備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在製備治療和/或預防頭孢菌素類敏感性疾病尤其是感染性疾病的藥物中的用途。
文檔編號A61P31/04GK102030766SQ201010506200
公開日2011年4月27日 申請日期2010年9月30日 優先權日2009年9月30日
發明者張敏, 袁強 申請人:山東軒竹醫藥科技有限公司