一種氟氯西林鈉脂微球注射劑的製作方法
2023-06-27 12:16:21
專利名稱：一種氟氯西林鈉脂微球注射劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種氟氯西林鈉的新型注射劑，具體涉及一種氟氯西林鈉脂微球注射 劑，屬於醫藥製劑領域。
背景技術：
氟氯西林鈉，化學名為423，51 ，610-6-[[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基_1，2_惡 唑-4-甲醯]氨基]_3，3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3. 2. 0]庚烷-2-甲酸 鈉鹽，屬第四代異噁唑類青黴素，其特點是不易被青黴素酶所破壞，對產青黴素酶的耐藥金 黃色葡萄球菌有殺菌作用，主要用於耐青黴素葡萄球菌感染。臨床上用於治療耐青黴素金 黃色葡萄球菌的嚴重感染，以及呼吸道感染(如急性咽炎、化膿性扁桃體炎)、治療感冒繼 發細菌感染、急慢性氣管炎、支氣管炎、肺炎、肺膿腫、膿胸、骨髓炎、化膿性關節炎、急慢性 中耳炎、鼻副竇炎、牙周炎、癤、癰、丹毒、蜂窩組織炎、破傷風、甲溝炎、創面及傷口感染、燒 傷感染、導尿後引起的尿道炎、前列腺炎、淋病、心內膜炎、革蘭陽性菌尤是金黃色葡萄球菌 引起的敗血症等。氟氯西林鈉已載入英國藥典2000年版，目前上市製劑有注射劑和口服製劑，國內 生產廠家較少，大多存在純度差致使質量不穩定的缺陷，不能滿足有效期的質量要求。現有技術對氟氯西林鈉和阿莫西林鈉的組合物採用過脂質體包封的技術，但是缺 陷也是顯而易見地，例如脂質體的包封率較低，滲漏率偏高，而且脂質體的靶向定位釋藥只 是對具體部位作用突出。本發明人經過長期認真的研究，出人意料地發現，應用脂微球技術通過噴霧乾燥 分裝製成注射劑，能夠解決氟氯西林鈉質量不穩定的問題，獲得更好的臨床使用效果，由此 完成了本發明。
發明內容
本發明的目的就是為了克服氟氯西林鈉製劑不穩定的缺陷，先採用脂微球對氟氯 西林鈉包裹進行保護，再通過噴霧乾燥和無菌分裝製成脂微球注射劑，大大增加了氟氯西 林鈉的穩定性，製備工藝簡單，收率高，復溶良好。本發明解決的技術方案一種氟氯西林鈉脂微球注射劑，主要由氟氯西林鈉、聚山梨酯80、甘氨膽酸鈉、明 膠、甘油和氯化鈉製成，各組分重量份數為氟氯西林鈉 1份
聚山梨酯80 2-16 份
甘氨膽酸鈉 0.1-7 份
明膠 2.5-20 份
甘油 1-12 份
氯化鈉0. 1-5 份。作為本發明一優選實施方案，氟氯西林鈉脂微球注射劑各組分重量份數為
氟氯西林鈉 1份
聚山梨酯80 4-8份
甘氨膽酸鈉0.5-5 份
明膠 3-10 份
甘油 2-9份
氯化鈉 0. 5-3 份。上述所述的組分中，其中聚山梨酯80和甘氨膽酸鈉作為乳化劑，極大提高了氟氯 西林鈉的溶解性，使其復溶良好，澄清；明膠是作為脂微球的載體，是形成脂微球的基質； 甘油作為助乳化劑，增加了脂微球的形成和穩定性；氯化鈉作為稀釋劑，起到一定的稀釋和 骨架作用，使形成的脂微球外觀圓整，復溶更快。本發明還提供了一種氟氯西林鈉脂微球注射劑的製備方法，其中採用噴霧乾燥法 製備脂微球，具體步驟為(1)將氟氯西林鈉、甘油和氯化鈉溶於適量的注射用水中，得水相；(2)將聚山梨酯80、明膠和甘氨膽酸鈉溶於適量的混合溶劑中，得油相；(3)將上述得到的水相在攪拌條件下緩慢的滴入油相中，滴完後攪拌10-30min， 然後轉移至高速勻質機中高速攪拌3-5次，每次5-lOmin，得到均一的白色乳狀液；(4)將白色乳狀液到入噴霧乾燥器中，調整噴霧條件，噴霧乾燥，得到形狀均一的 白色脂微球；(5)將得到的脂微球分裝至西林瓶，得到氟氯西林鈉脂微球注射劑。上述所述的製備方法，其中混合溶劑選自氯仿、二氯甲烷、正己烷、甲苯、異丙醇、 丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺中的兩種或兩種以上的 混合物，優選為正己烷和異丙醇的混合溶劑，二者體積比為1 1。上述所述的製備方法，其中水相向油相中的滴加速度為3-8ml/min。上述所述的製備方法，其中噴霧條件為進口溫度為80-90°C，出口溫度約 50-60°C，噴嘴大小0. 5mm-lmm,噴液流速2_6ml/min，壓縮氣流速度5_12L/min。上述所述的製備方法製得的脂微球粒徑在300-600nm之間，藥物氟氯西林鈉收率 為 88-95% ο作為本發明另一優選實施方案，所述的氟氯西林鈉脂微球注射劑的製備方法，具體步驟為(1)將氟氯西林鈉、甘油和氯化鈉溶於適量的注射用水中，得水相；(2)將聚山梨酯80、明膠和甘氨膽酸鈉溶於適量的混合溶劑中，得油相；(3)將上述得到的水相在攪拌條件下緩慢的滴入油相中，控制滴加速度為3_8ml/ min，滴完後攪拌10-30min，然後轉移至高速勻質機中高速攪拌3-5次，轉速12000r/min，每 次5-lOmin，得到均一的白色乳狀液；(4)將白色乳狀液到入噴霧乾燥器中，調整噴霧條件進口溫度為80-90°C，出口 溫度約50-60°C，噴嘴大小0. 5mm-lmm,噴液流速2-6ml/min，壓縮氣流速度5-12L/min，噴霧 乾燥，得到形狀均一的白色脂微球；(5)將得到的脂微球分裝至西林瓶，得到氟氯西林鈉脂微球注射劑。本發明的另一個目的是提供一種採用本發明的氟氯西林鈉脂微球注射劑治療耐 青黴素金黃色葡萄球菌的嚴重感染，以及呼吸道感染(如急性咽炎、化膿性扁桃體炎)、治 療感冒繼發細菌感染、急慢性氣管炎、支氣管炎、肺炎、肺膿腫、膿胸、骨髓炎、化膿性關節 炎、急慢性中耳炎、鼻副竇炎、牙周炎、癤、癰、丹毒、蜂窩組織炎、破傷風、甲溝炎、創面及傷 口感染、燒傷感染、導尿後引起的尿道炎、前列腺炎、淋病、心內膜炎、革蘭陽性菌尤是金黃 色葡萄球菌引起的敗血症等的方法。本發明製備的氟氯西林鈉脂微球注射劑，相比於現有技術，優點表現在(1)穩定性好，主要成分氟氯西林鈉被包埋於脂微球內，大大提高了製劑的穩定 性；(2)脂微球包封率高，採用本發明的特定組分和噴霧乾燥法製備的脂微球，包封率 相比於其他方法和組分大大提高；(3)製備工藝簡單，本發明採用一般製劑常用的生產設備，無特殊操作，成本低；(4)復溶良好；(5)本發明提高了製劑的產品質量，減少了毒副作用。
具體實施例方式實施例1氟氯西林鈉脂微球注射劑的製備處方(100瓶)
氟氯西林鈉 聚山梨酯80 甘氨膽酸鈉 明膠 甘油
氯化鈉製備過程(1)將50g氟氯西林鈉、IOOg甘油和25g氯化鈉溶於2000ml注射用水中，得水相；
50g 200g 25g 150g IOOg
25g
(2)將200g聚山梨酯80、150g明膠和25g甘氨膽酸鈉溶於2000ml體積比為1 1
的正己烷和異丙醇的混合溶劑中，得油相； (3)將上述得到的水相在攪拌條件下緩慢的滴入油相中，控制滴加速度為3ml/ min,滴完後攪拌lOmin，然後轉移至高速勻質機中高速攪拌3次，轉速12000r/min，每次 5min，得到均一的白色乳狀液；(4)將白色乳狀液到入噴霧乾燥器中，調整噴霧條件進口溫度為90°C，出口溫度 約60°C，噴嘴大小1mm，噴液流速2ml/min，壓縮氣流速度5L/min，噴霧乾燥，得到形狀均一 的白色脂微球；(5)將得到的脂微球分裝至西林瓶，得到氟氯西林鈉脂微球注射劑。實施例2氟氯西林鈉脂微球注射劑的製備處方(100瓶)
氟氯西林鈉50g
聚山梨酯80400g
甘氨膽酸鈉250g
明膠500g
甘油450g
氯化鈉150g製備過程(1)將50g氟氯西林鈉、450g甘油和150g氯化鈉溶於4000ml注射用水中，得水 相；(2)將400g聚山梨酯80、500g明膠和250g甘氨膽酸鈉溶於4000ml體積比為1 1
的正己烷和異丙醇的混合溶劑中，得油相；(3)將上述得到的水相在攪拌條件下緩慢的滴入油相中，控制滴加速度為8ml/ min,滴完後攪拌30min，然後轉移至高速勻質機中高速攪拌5次，轉速12000r/min，每次 lOmin，得到均一的白色乳狀液；(4)將白色乳狀液到入噴霧乾燥器中，調整噴霧條件進口溫度為80°C，出口溫度 約50°C，噴嘴大小0. 5mm,噴液流速6ml/min，壓縮氣流速度12L/min，噴霧乾燥，得到形狀均 一的白色脂微球；(5)將得到的脂微球分裝至西林瓶，得到氟氯西林鈉脂微球注射劑。實施例3氟氯西林鈉脂微球注射劑的製備處方(100瓶)
製備過程(1)將IOOg氟氯西林鈉、200g甘油和50g氯化鈉溶於3000ml注射用水中，得水 相；(2)將400g聚山梨酯80、300g明膠和50g甘氨膽酸鈉溶於3000ml體積比為1 1
的正己烷和異丙醇的混合溶劑中，得油相；(3)將上述得到的水相在攪拌條件下緩慢的滴入油相中，控制滴加速度為5ml/ min,滴完後攪拌20min，然後轉移至高速勻質機中高速攪拌4次，轉速12000r/min，每次 8min，得到均一的白色乳狀液；(4)將白色乳狀液到入噴霧乾燥器中，調整噴霧條件進口溫度為85°C，出口溫度 約50°C，噴嘴大小0. 8mm,噴液流速4ml/min，壓縮氣流速度8L/min，噴霧乾燥，得到形狀均 一的白色脂微球；(5)將得到的脂微球分裝至西林瓶，得到氟氯西林鈉脂微球注射劑。實施例4氟氯西林鈉脂微球注射劑的製備處方(100瓶)
氟氯西林鈉IOOg
聚山梨酯80800g
甘氨膽酸鈉500g
明膠IOOOg
甘油900g
氯化鈉300g製備過程(1)將IOOg氟氯西林鈉、900g甘油和300g氯化鈉溶於5000ml注射用水中，得水 相；(2)將800g聚山梨酯80、IOOOg明膠和500g甘氨膽酸鈉溶於5000ml體積比為 1 1的正己烷和異丙醇的混合溶劑中，得油相；(3)將上述得到的水相在攪拌條件下緩慢的滴入油相中，控制滴加速度為8ml/ min,滴完後攪拌lOmin，然後轉移至高速勻質機中高速攪拌3次，轉速12000r/min，每次 8min，得到均一的白色乳狀液；(4)將白色乳狀液到入噴霧乾燥器中，調整噴霧條件進口溫度為80°C，出口溫度約50°C，噴嘴大小1mm，噴液流速2ml/min，壓縮氣流速度5L/min，噴霧乾燥，得到形狀均一 的白色脂微球；(5)將得到的脂微球分裝至西林瓶，得到氟氯西林鈉脂微球注射劑。實施例5氟氯西林鈉脂微球注射劑的製備處方(100瓶)
權利要求
1.一種氟氯西林鈉脂微球注射劑，其特徵在於主要由氟氯西林鈉、聚山梨酯80、甘氨 膽酸鈉、明膠、甘油和氯化鈉製成，各組分重量份數為氟氯西林鈉1份聚山梨酯802-16份甘氨膽酸鈉0.1-7份明膠2. 5-20份甘油1-12份氯化鈉0.1-5份。
2.根據權利要求1所述的氟氯西林鈉脂微球注射劑，其特徵在於各組分重量份數為 氟氯西林鈉1份聚山梨酯804-8份甘氨膽酸鈉0.5-5份明膠3-10份甘油2-9份氯化鈉0.5-3份。
3.一種製備權利要求1或2所述氟氯西林鈉脂微球注射劑的製備方法，其特徵在於採 用噴霧乾燥法製備脂微球，包括如下步驟(1)將氟氯西林鈉、甘油和氯化鈉溶於適量的注射用水中，得水相；(2)將聚山梨酯80、明膠和甘氨膽酸鈉溶於適量的混合溶劑中，得油相；(3)將上述得到的水相在攪拌條件下緩慢的滴入油相中，滴完後攪拌10-30min，然後 轉移至高速勻質機中高速攪拌3-5次，每次5-lOmin，得到均一的白色乳狀液；(4)將白色乳狀液到入噴霧乾燥器中，調整噴霧條件，噴霧乾燥，得到形狀均一的白色 脂微球；(5)將得到的脂微球分裝至西林瓶，得到氟氯西林鈉脂微球注射劑。
4.根據權利要求3所述的方法，其特徵在於所述混合溶劑選自氯仿、二氯甲烷、正己 烷、甲苯、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、N, N- 二甲基甲醯胺、N, N- 二甲基乙醯胺中的 兩種或兩種以上的混合物，優選為正己烷和異丙醇的混合溶劑，二者體積比為1 1。
5.根據權利要求3或4所述的方法，其特徵在於，其中步驟C3)中水相向油相中的滴加 速度為 3-8ml/min。
6.根據權利要求5所述的方法，其特徵在於，其中噴霧條件為進口溫度為80-90°C，出 口溫度約50-60°C，噴嘴大小0. 5mm-lmm,噴液流速2_6ml/min，壓縮氣流速度5_12L/min。
7.根據權利要求6所述的方法，其特徵在於，所述的製備方法製得的脂微球粒徑在 300-600nm 之間。
8.一種氟氯西林鈉脂微球注射劑的製備方法，其特徵在於包括如下步驟(1)將氟氯西林鈉、甘油和氯化鈉溶於適量的注射用水中，得水相；(2)將聚山梨酯80、明膠和甘氨膽酸鈉溶於適量的混合溶劑中，得油相；(3)將上述得到的水相在攪拌條件下緩慢的滴入油相中，控制滴加速度為3-8ml/min， 滴完後攪拌10-30min，然後轉移至高速勻質機中高速攪拌3_5次，轉速12000r/min，每次 5-lOmin，得到均一的白色乳狀液；(4)將白色乳狀液到入噴霧乾燥器中，調整噴霧條件進口溫度為80-90°C，出口溫度 約50-60°C，噴嘴大小0. 5mm-lmm,噴液流速2-6ml/min，壓縮氣流速度5-12L/min，噴霧幹 燥，得到形狀均一的白色脂微球；(5)將得到的脂微球分裝至西林瓶，得到氟氯西林鈉脂微球注射劑。
9.根據權利要求1-8所述的氟氯西林鈉脂微球注射劑在製備治療治療耐青黴素金黃 色葡萄球菌的嚴重感染，以及呼吸道感染(如急性咽炎、化膿性扁桃體炎)、治療感冒繼發 細菌感染、急慢性氣管炎、支氣管炎、肺炎、肺膿腫、膿胸、骨髓炎、化膿性關節炎、急慢性中 耳炎、鼻副竇炎、牙周炎、癤、癰、丹毒、蜂窩組織炎、破傷風、甲溝炎、創面及傷口感染、燒傷 感染、導尿後引起的尿道炎、前列腺炎、淋病、心內膜炎、革蘭陽性菌尤是金黃色葡萄球菌引 起的敗血症等的藥物中的應用。
全文摘要
本發明公開了一種氟氯西林鈉脂微球注射劑，主要是由氟氯西林鈉、聚山梨酯80、甘氨膽酸鈉、明膠、甘油和氯化鈉製成，其克服氟氯西林鈉製劑不穩定的缺陷，先採用脂微球對氟氯西林鈉包裹進行保護，再通過噴霧乾燥和無菌分裝製成脂微球注射劑，大大增加了氟氯西林鈉的穩定性，製備工藝簡單，收率高，復溶良好，本發明提高了製劑的產品質量，減少了毒副作用。
文檔編號A61K31/431GK102133181SQ20111006619
公開日2011年7月27日 申請日期2011年3月18日 優先權日2011年3月18日
發明者楊明貴 申請人:海南美蘭史克製藥有限公司