S1p受體調節劑的給藥方案的製作方法

2023-06-28 07:30:21 2

專利名稱：S1p受體調節劑的給藥方案的製作方法
S1P受體調節劑的給藥方案本發明涉及在罹患炎性或自身免疫性疾病或障礙(例如多發性硬化(MS))的患者的治療過程中SlP受體調節劑或激動劑的給藥方案。多發性硬化是年輕人神經失能的主要原因並且是最常見的中樞神經系統脫髓鞘疾病。可用的治療法諸如幹擾素β和醋酸格拉默對於失能的進展有中等效力和邊緣效應。 這些生物製品是通過胃腸外給藥的，並伴有例如注射部位反應和發熱症狀諸如流感樣症狀。因此，在醫學上非常需要安全且有效的對多發性硬化的口服治療。在接受治療的患有多發性硬化的那些患者中，非常多的患者不斷遭遇臨床上的病情活動或出現包括流感樣症狀、注射後即時反應和注射部位反應在內的副作用。所以，大量的患者未接受治療，包括許多有活動性疾病的患者。這些MS患者或者已經嘗試了現有的治療但由於不耐受、不良作用或感覺缺乏功效而中斷了治療，或者由於擔心不良作用、害怕自我注射、害怕針頭或相信現有的選擇不足夠有效來確保能嘗試，而尚未開始任何治療。因而，對於限制或降低可能的不良事件或副作用的有效的新的MS的治療法的需求遠遠未得到滿足。SlP受體調節劑是作為激動劑向一種或多種鞘氨醇-1-磷酸受體例如SlPl至 S1P5傳導信號的化合物。與SlP受體結合的激動劑可使得例如細胞內的異源三聚體G-蛋白離解成G α -GTP和G β γ -GTP和/或增加對激動劑佔據的受體的磷酸化和下遊信號傳導途徑/激酶的活化。SlP受體調節劑是有價值的治療性化合物，可用於製備用於治療哺乳動物、特別是人類的多種病症的藥劑。例如，已在大鼠(皮膚、心臟、肝臟、小腸)、狗(腎臟)和猴子(腎臟)模型中證實了在移植中的效力。由於它們的免疫調節作用，SlP受體調節劑還可用於治療炎性和自身免疫性疾病。治療這些疾病通常需要長期用藥並隨時間維持適當的給藥方案。口服芬戈莫德是一類新的治療劑(稱為鞘氨醇1-磷酸酯受體調節劑)中的第一個化合物。據信芬戈莫德通過可逆轉地捕獲淋巴結中一定比率的淋巴細胞減少血液系統中循環的淋巴細胞的數量。因此到達腦的活化的淋巴細胞數量減少，導致炎症性損害的減少。 這對MS而言是新的作用機理。FTY720已經顯示在人中治療多發性硬化的效力(例如描述於「FTY720therapy exerts differential effects on T cell subsets in multiple sclerosis (FTY720 治療對多發性硬化中T細胞亞群產生不同的作用)」.Mehling M，等人，Neurology. 2008 Oct 14; 71(16) 1261-7 ；禾口 "Oral fingolimod(FTY720)for relapsing multiple sclerosis (口服芬戈莫德(FTY720)用於復發的多發性硬化)」.Kappos L，Antel J，Comi G，Montalban X, 0' Connor P, Polman CH，Haas Τ, Korn AA, Karlsson G，Radue Eff ；FTY720 D2201 研究組· N Engl J Med. 2006 年 9 月 14 H ；355(11) 1124-40)。施用SlP受體調節劑諸如芬戈莫德可引起不良事件，諸如在治療開始時的心率和心臟傳導的短暫降低。特別是已述及施用1.25mg FTY720可誘導心率降低約8次/分鐘 ("FTY720 :Placebo-Controlled Study of the Effect on Cardiac Rate and Rhythm in
6Healthy Patients (FTY720 :在健康受試者中對心率和心律的作用的安慰劑對照研究)」， Robert Schmouder, Denise Serra，Yibin Wang, John Μ. Kovarik, John DiMarco, Thomas L. Hunt and Marie-Claude Bastien. J. Clin. Pharmacol. 2006 ；46 ；895.) 0由於這些可能的不良事件，向患者施用所述化合物可能必須處於完全和持續的醫療控制下，以檢查心節律保持在可接受的水平且沒有高度房室傳導阻滯發生。患者可能必須住院，這使得治療變得複雜，並且增加治療的花費。在藥物治療期間發生不良事件可能導致患者住院治療或使現有的住院治療延長。這些可能的事件還可引起患者中斷他們的治療，在沒有任何醫療支持或推薦的情況下自行改變推薦的給藥方案或不規則服用藥物。然而對於治療炎性或自身免疫性疾病、 例如多發性硬化而言，採取長期的適當的藥物治療(有時伴隨患者終生)和在該長期的時間保持適當的藥物方案是至關重要的。因此需要降低或管理由於在所需治療時期之間施用足以治療或預防所述疾病的量的所述SlP受體調節劑而可能發生的可能的不良事件。更具體而言，需要為人數眾多的多發性硬化患者提供治療炎性或自身免疫性疾病或障礙、諸如多發性硬化的有效的療法，所述患者包括更多地暴露於所述不良事件或對所述不良事件更敏感的患者，之前從未因為炎性或自身免疫性疾病或障礙被治療或未被診斷為炎性或自身免疫性疾病或障礙的患者。此外還有改善患者依從性的需要。發明簡述已經令人驚訝地發現通過依據本發明的特定的給藥方案或治療方法施用SlP受體調節劑或激動劑、諸如芬戈莫德，在有效治療患者的同時控制、降低或消除可能伴隨所述化合物的施用的可能的不良事件、例如副作用稱為可能。另一個優點是本發明的特定的給藥方案或治療方法使得可以向在除本發明方案以外的情況下可能不情願的患者或不可能已被指示服用SlP受體調節劑或激動劑的患者施用SlP受體調節劑或激動劑、諸如芬戈莫德。特別是它們使得可以治療罹患炎性或自身免疫性疾病或障礙、諸如多發性硬化的患者，對於他們而言，在不使用本發明的特定的給藥方案或治療方法的情況下，風險/收益比可能較為不利。所述患者為例如易患或罹患一種或多種影響心臟或心律、呼吸功能、眼、肝功能的疾病或障礙的患者。本發明還涉及歷經停藥或維持給藥方案的治療假期(treatment holiday)、例如超過10天的假期的患者。此外本發明的給藥方案或治療方法可應用於已經在進行炎性或自身免疫性或疾病治療、例如在多發性硬化治療中的患者，以及在服用SlP受體調節劑或激動劑之前從未因為炎性或自身免疫性疾病或障礙被治療或未被診斷為炎性或自身免疫性疾病或障礙的
^^ ο本發明的給藥方案是用於SlP受體調節劑或激動劑療法的方案，其能夠在被控制的或最小的副作用的情況下實現治療劑量範圍的SlP受體調節劑的施用，所述副作用不使用本發明的方案的情況下可能已經伴隨SlP受體調節劑療法。本發明的另一個優點是提供用於炎性或自身免疫性或疾病、諸如多發性硬化的治療方案，所述方案可以被個體化，例如適應於待治療患者的具體特性和/或該患者的該疾病的狀態，其是以所述疾病被治療(或疾病嚴重性被降低)、同時使不使用本發明的方案的情況下可能伴隨所述SlP受體調節劑或激動劑的施用的不良事件被控制、降低或消除的方式進行的。例如，本發明的治療方案可鑑於可能影響患者的其它疾病或障礙、所述患者可能服用的其它藥物而個體化，例如根據患者是否罹患心臟疾病或障礙。SlP警體調節劑或激動劑依據本發明，本發明的特定的SlP受體調節劑是2-氨基-2-十四烷基-1，3-丙二醇。SlP受體調節劑的實例是芬戈莫德(FTY720)，即2-氨基_2-[2-(4_辛基苯基)乙基] 丙-1，3- 二醇，為游離形式或可藥用鹽形式，例如鹽酸鹽，如下所示
權利要求
1.在有需要的患者中治療炎性或自身免疫性疾病或障礙的方法，其包括以使可能伴隨所述SlP受體調節劑或激動劑的施用的不良事件被控制、限制、降低或消除的方式向所述患者施用治療有效量的SlP受體調節劑或激動劑，其中所述方法包括以下步驟i)在首次施用所述SlP受體調節劑或激動劑之後的特定的時間段監測患者， 其中所述患者監測包括一個或多個以下步驟a)在施用所述SlP受體調節劑或激動劑的整個過程中監測感染或侵染，例如病毒感染，b)進行眼科檢查， )任選地中斷所述SlP受體調節劑或激動劑的施用和/或修改其治療方案。
2.控制、降低或消除伴隨使用SlP受體調節劑或激動劑治療罹患炎性或自身免疫性疾病或障礙的患者的可能的不良事件的方法，其包括向所述患者施用治療有效量的所述SlP 受體調節劑或激動劑，其中所述方法包括一個或多個以下步驟a)監測感染或侵染，例如病毒感染，和b)進行眼科檢查， )任選地中斷所述SlP受體調節劑或激動劑的施用和/或修改其治療方案。
3.依據權利要求1或2的方法，其中所述患者監測還包括以下步驟c)至少在首次施用所述SlP受體調節劑或激動劑之後的最初的若干小時期間、例如首次施用所述SlP受體調節劑或激動劑之後的1至10小時監測患者的心率。
4.依據前述權利要求的方法，所述方法還包括以下步驟d)在首次施用所述SlP受體調節劑或激動劑之後的1至10小時、例如在最初的6個小時期間觀察患者以監測患者的心率。
5.依據前述權利要求的方法，其中所述眼科檢查在開始施用之後的至少3至4個月進行。
6.依據前述權利要求的方法，其中所述患者監測還包括進行肝功能測試、進行皮膚病學檢查、進行肺功能測試的步驟中的一個或多個。
7.在有需要的患者中治療炎性或自身免疫性疾病或障礙的方法，其包括以諸如使可能伴隨所述SlP受體調節劑或激動劑的不良事件被控制、限制、降低或消除的方式向所述患者施用治療有效量的SlP受體調節劑或激動劑，其中所述方法包括i)在所述SlP受體調節劑或激動劑開始施用之前和/或其施用期間檢查患者的特定參數，其中所述參數包括一個或多個以下參數a)感染或侵染、例如病毒感染的徵兆b)視敏度c)肝酶d)血壓和ii)根據需要，中斷所述SlP受體調節劑或激動劑的施用和/或修改其治療方案。
8.權利要求7的方法，其中在施用所述SlP受體調節劑或激動劑的整個過程中監測感染或侵染的徵兆。
9.權利要求7或8的方法，其中視敏度在所述SlP受體調節劑或激動劑開始施用時被監測或在所述SlP受體調節劑或激動劑首次施用之前的數月內被監測、例如在所述SlP受體調節劑或激動劑首次施用之前的6個月內被監測。
10.權利要求7至9的方法，其中視敏度在所述SlP受體調節劑或激動劑首次施用之後的接下來的數月內被監測，例如在所述SlP受體調節劑或激動劑首次施用之後的1至12 個月內被監測。
11.權利要求7至10的方法，其中肝酶在所述SlP受體調節劑或激動劑開始施用時被監測，並任選地在施用所述SlP受體調節劑或激動劑的整個過程中被監測。
12.權利要求7至11的方法，所述方法還包括在所述SlP受體調節劑或激動劑開始施用時檢查患者的心率，並任選地在所述SlP受體調節劑或激動劑首次施用之後的1至10小時內檢查患者的心率。
13.權利要求7至12的方法，所述方法還包括在所述SlP受體調節劑或激動劑開始施用時檢查患者的呼吸功能，和/或在施用所述SlP受體調節劑或激動劑的整個過程中檢查患者的呼吸功能。
14.權利要求7至13的方法，所述方法還包括檢查皮膚病學障礙或皮膚癌的存在。
15.依據前述權利要求的方法，其中修改其治療方案由增加或減少日劑量和/或增加兩次連續的藥物施用之間的時間構成。
16.依據前述權利要求的方法，其中所述步驟ii)包括施用減輕所述可能的不良事件的第二種藥物，例如施用作為抗感染藥物的第二種藥物。
17.依據前述權利要求的方法，其中在所述監測顯示感染或眼病的情況下進行步驟ii) ο
18.依據前述權利要求的方法，其中在所述SlP受體調節劑或激動劑開始施用之前檢查患者的特定參數，所述參數選自血液分析(例如全血細胞計數)、肝酶、眼科檢查、心電圖 (ECG)、肺功能測試、皮膚病學檢查和肝功能測試。
19.依據前述權利要求的方法，其中步驟i)包括一個或多個以下步驟確定患者是否服用β -受體阻滯劑、顯示靜息心動過緩、高度AV阻滯或病竇症候群。
20.依據前述權利要求的方法，其中所述SlP受體調節劑或激動劑是芬戈莫德 (FTY720)、其磷酸酯衍生物或其可藥用鹽。
21.依據權利要求20的方法，其中所述SlP受體調節劑或激動劑以不超過約0.5mg的日劑量施用於患者，例如日劑量為約0. 5mg。
22.依據權利要求20的方法，其中所述SlP受體調節劑或激動劑以不超過約0.5mg的日劑量施用於患者，例如日劑量為1. 25mg。
23.控制、降低、限制或消除伴隨罹患炎性或自身免疫性疾病或障礙的患者的治療的可能的不良事件的方法，其中所述治療包括向患者施用日劑量不超過約0. 5mg的選自芬戈莫德(FTY720)、其磷酸酯衍生物或其可藥用鹽的藥物，所述方法包括在所述藥物首次施用之後的特定的時間段監測所述患者，且如果需要，則中斷施用所述藥物或者修改其治療方案和/或施用減輕所述可能的不良事件的第二種藥物，其中所述監測包括一個或多個以下步驟a)在藥物施用的整個過程中監測感染或侵染，例如病毒感染，和b)在開始施用之後進行眼科檢查。
24.依據權利要求20至23中任意一項的方法，其中修改治療方案由以下構成施用日劑量低於0. 5mg的芬戈莫德、其磷酸酯衍生物或其可藥用鹽，然後將劑量增加直至約0. 5mg 的日劑量，或者增加其兩次連續的施用之間的時間。
25.依據權利要求20至23中任意一項的方法，其中芬戈莫德、其磷酸酯衍生物或其可藥用鹽與減輕所述可能的不良事件的第二種藥物共同施用，例如與選自抗癌藥物、抗感染藥物和抗高血壓藥物的第二種藥物共同施用。
26.治療多發性硬化的方法，所述方法包括(a)在有需要的患者中施用不同劑量的選自芬戈莫德(FTY720)、其磷酸酯衍生物或其可藥用鹽的藥物，(b)監測在所述患者中出現的不良事件，(c)監測與多發性硬化相關的症狀的減少或消失，和(d)為所述患者確定最佳劑量，其中所述藥物的日劑量不超過0. 5mg。
27.治療多發性硬化的方法，所述方法包括(a)在有需要的患者中施用不同劑量的選自芬戈莫德(FTY720)、其磷酸酯衍生物或其可藥用鹽的藥物，(b)監測在所述患者中出現的不良事件，(c)監測與多發性硬化相關的症狀的減少或消失，和(d)為所述患者確定最佳劑量，其中所述藥物的日劑量超過0. 5mg，例如為約1. 25mg。
28.在罹患炎性或自身免疫性疾病的患者中制定選自芬戈莫德(FTY720)、其磷酸酯衍生物或其可藥用鹽的藥物的個體化的治療性治療方案的方法，其中所述方法包括(a)向患者施用不同劑量的所述藥物，(b)監測在所述患者中出現的不良事件，(c)監測與多發性硬化相關的症狀的減少或消失，和(d)為所述患者確定最佳劑量，其中所述方案適於治療所述疾病或障礙並控制、降低或消除伴隨施用所述SlP受體調節劑或激動劑的可能的不良事件。
29.權利要求沈至28中任意一項的方法，其中步驟(b)包括一個或多個以下步驟i)監測感染或侵染，例如病毒感染，ii)例如在藥物開始施用之後的3至4個月，進行眼科檢查。
30.依據權利要求20至四中的任意一項的方法，其中所述不良事件選自心動過緩、房室傳導異常、黃斑水腫、皮膚癌、肝功能改變、感染和高血壓。
31.在有需要且還罹患緩慢性心律失常或有緩慢性心律失常風險的患者中治療炎性或自身免疫性疾病的方法，所述方法包括施用治療有效量的SlP受體調節劑或激動劑，且包括以下步驟i)在首次施用所述SlP受體調節劑或激動劑之後的特定的時間段監測患者，和ii)任選地中斷所述SlP受體調節劑或激動劑的施用和/或修改其治療方案，其中所述患者監測包括以下步驟a)在施用所述SlP受體調節劑或激動劑的整個過程中監測感染或侵染，例如病毒感染，b)進行眼科檢查，c)至少在首次施用所述SlP受體調節劑或激動劑之後的最初的若干小時期間監測患者的心率，例如首次施用所述SlP受體調節劑或激動劑之後的1至10小時監測患者的心率，和任選地d)在首次施用所述SlP受體調節劑或激動劑之後的1至10小時、例如在最初的6個小時期間觀察患者以監測患者的心率。
32.依據任何前述權利要求的方法，其中在開始施用所述SlP受體調節劑或激動劑之前對所述患者接種疫苗，例如針對病毒感染的接種。
33.包含選自芬戈莫德(FTY720)、其磷酸酯衍生物和其可藥用鹽的第一種藥物和選自治療或預防黃斑水腫的藥物、抗癌藥物、抗感染藥物和抗高血壓藥物的第二種藥物的組合產品，其中第一種藥物的日劑量不超過約0. 5mg。
34.藥盒，包含選自芬戈莫德(FTY720)、其磷酸酯衍生物或其可藥用鹽的第一種藥物和選自抗癌藥物、抗感染藥物和抗高血壓藥物的第二種藥物的藥劑的每日給藥單位，其中第一種藥物的日劑量為0. 5mg以上。
35.依據任何前述權利要求的方法、組合產品或藥盒，其中所述治療用於慢性長期疾病，例如用於多發性硬化。
36.用於依據權利要求1至32中任意一項的治療炎性或自身免疫性疾病的方法中的 SlP受體調節劑或激動劑、例如FTY720、其磷酸酯衍生物或其可藥用鹽。
37.用於依據權利要求1至32中任意一項的治療炎性或自身免疫性疾病的方法中的 FTY720、其磷酸酯衍生物或其可藥用鹽，其中所述疾病是多發性硬化，例如RRMS。
全文摘要
本發明依據提供了有益的收益-風險表現的給藥方案，施用S1P受體調節劑。
文檔編號A61K31/137GK102548579SQ201080043488
公開日2012年7月4日 申請日期2010年9月20日 優先權日2009年9月29日
發明者A·德韋拉, C·博爾頓, I·亨特, O·大衛, P·比爾坦, R·施穆德, T·迪莫捷 申請人:諾瓦提斯公司