一種合成阿普斯特中間體的製備方法
2023-06-02 13:17:46
一種合成阿普斯特中間體的製備方法
【專利摘要】本發明涉及一種合成阿普斯特中間體的製備方法。該方法是利用3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲酸酯和二甲基碸在鹼性條件下縮合反應生成2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯)基-1-甲磺醯基乙酮(Ⅱ)；該化合物Ⅱ與手性胺在酸性催化劑存在下反應得到1-N-取代氨基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺醯基乙烯(Ⅲ)，所得化合物Ⅲ不經過分離直接在加氫催化劑存在下氫化，得到產品(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲基磺醯基乙胺(I)，即為阿普斯特中間體，也可進一步製成N-乙醯氨基L-亮氨酸鹽。本發明還提供阿普斯特的製備方法。本發明工藝流程簡潔，安全環保，成本低，利於清潔的工業化生產。
【專利說明】一種合成阿普斯特中間體的製備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種合成阿普斯特中間體（S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲 磺醯基乙胺的簡便製備方法，屬於醫藥生物化工領域。
【背景技術】
[0002] (s)-l_(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺醯基乙胺（I )是製備阿普斯特 的關鍵中間體。阿普斯特（Apremilast)是治療活動性銀肩病關節炎的口服藥物，化學名 稱為（S)-2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺醯基乙基]-4-乙醯基氨基異吲哚 啉-1，3-二酮，CAS 號 608141-41-9。該藥物在 2014 年 3 月以商品名 Otezla(Apremilast) 獲得FDA批准，是FDA批准的首個也是唯一一個用於斑塊型銀肩病治療的口服、選擇性磷酸 二酯酶4(PDE4)抑制劑。
[0003] 美國專利US6962940首先報導了阿普斯特的合成方法，是由兩個關鍵中間體縮合 得到的，合成路線見反應路線1 :
[0004]
【權利要求】
1. 一種式（I)所示（S)-l-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺醯基乙胺的製備方 法，
通過使3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲酸酯於溶劑A中，與二甲基碸在氮氣保護和強鹼存 在下進行縮合反應，生成式（II)所示的化合物：1-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺 醯基乙酮； 所述強鹼為固體甲醇鈉、固體乙醇鈉、叔丁醇鉀、氫化鈉之一或組合； 所述3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸酯：強鹼：二甲基碸的摩爾比=1 :(1?3) :(1? 10); 所述溶劑A是正己烷、環己烷、甲苯、二甲基亞碸、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃之一或組 合；
所得式（II)化合物於溶劑B中，與手性胺在酸性催化劑存在下進行烯胺化反應得到 式（III)所示的化合物：1-N-取代氨基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺醯基乙 烯（III)， 所述溶劑B是乙酸、甲醇、乙醇、丙醇、環己烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基叔丁 醚、甲苯或齒代烷之一或組合；所述手性胺為含有手性氨基的芳香胺、含有手性氨基的脂肪 胺或手性胺基酸；
該化合物（III)不經分離直接在加氫催化劑作用下氫化反應，得到式⑴的 (S)-l-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺醯基乙胺。
2. 如權利要求1所述的（S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺醯基乙胺的製備 方法，包括步驟如下： ⑴氮氣保護下，在溶劑A中，加入強鹼，保持內溫15-25°C之間，滴加二甲基碸，升溫 至30-35°C，滴加3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲酸酯的溶劑A混合溶液，進行縮合反應，反應 完畢，用氯化銨飽和溶液中和，萃取，有機相回收溶劑，製得1-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯 基-2-甲磺醯基乙酮（II); (2) 氮氣保護下，向溶劑B中，加入1-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺醯基乙酮 (Π)，攪拌均勻，保持內溫5°C至15°C之間，加入酸性催化劑，或者還可添加適量脫水劑，隨 後滴加手性胺和溶劑B的混合溶液，所述1-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺醯基乙 酮（II):手性胺摩爾比=1:2至1 :1 ; 然後KTC保溫反應2-3小時，得N-(l-甲基-1-苯基）甲基-1-(3-乙氧基-4-甲氧 基）苯基-2-甲磺醯基乙烯胺的混合液； (3) 氮氣保護下，向上述混合液中加入甲醇或乙醇，並加入加氫催化劑，氮氣置換3次， 保持內溫〇°C至5°C之間，用氫氣置換，氫氣置換完畢後，保持氫氣壓力（還原壓力）在 0-4. 5MPa之間，隨後將釜內溫度提高至25°C-35°C，氫氣壓力再加大0. 05-0. 2MPa，保溫加 氫反應，至氫氣壓力不再下降為反應終止； 上述加氫反應結束後，降溫，氮氣置換，過濾，將所得溶液濃縮至幹，回收甲醇或乙 醇，剩餘殘渣加水溶解，二氯甲烷萃取，合併二氯甲烷相，濃縮至幹得產物式（I)所示的 (S)-l-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺醯基乙胺。
3. 如權利要求1所述的（S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺醯基乙胺的製備 方法，其特徵在於所述起始原料3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲酸酯是3-乙氧基-4-甲氧基 苯甲酸脂肪酯或3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸芳香酯。
4. 如權利要求1所述的（S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺醯基乙胺的製備 方法，其特徵在於所述3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸酯、強鹼、二甲基碸的摩爾比=I:1. 5 :6 至 1 :1 :2〇
5. 如權利要求1所述的（S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺醯基乙胺的製備 方法，其特徵在於所述酸性催化劑是對甲苯磺酸。
6. 如權利要求1所述的（S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺醯基乙胺的製備 方法，其特徵在於所述手性胺為手性二苯基乙胺、手性鄰羥基苯乙胺、手性萘乙胺、手性鄰 羥基萘乙胺、手性苯乙胺或手性α-氨基丙醇。
7. 如權利要求1所述的（S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺醯基乙胺的製備 方法，其特徵在於所述式（II)化合物：手性胺摩爾比=I: (1. 2-1. 6)。
8. 如權利要求1所述的（S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺醯基乙胺的製備 方法，其特徵在於所述加氫催化劑為Pd/C催化劑或雷尼鎳；優選載Pd5-10%重量比的Pd/ C催化劑。
9. 如權利要求1所述的（S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺醯基乙胺的製備 方法，其特徵在於將式（I)中間體（S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺醯基乙胺， 與N-乙醯胺基L-亮氨酸反應成鹽，製備成（S)-l-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺 醯基乙胺N-乙醯基-L-殼氨酸鹽。
10. -種阿普斯特的製備方法，包括權利要求1-8所述的式（I)中間體（S)-1-(3-乙氧 基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺醯基乙胺的製備方法，其特徵在於，還繼續以下步驟： 通過使式（I)中間體（S)-l-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺醯基乙胺與3-乙 醯氨基鄰苯二甲酸酐縮合製備阿普斯特；或者： 使式（I)中間體（S)-I-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺醯基乙胺與3-乙醯氨 基鄰苯二甲酸酐與N-乙醯胺基L-亮氨酸反應成鹽，再與3-乙醯氨基鄰苯二甲酸酐縮合制 備阿普斯特。
【文檔編號】C07C317/28GK104447445SQ201410740899
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年12月5日 優先權日:2014年12月5日
【發明者】周立山, 戚聿新, 陳軍, 宋春鵬, 王寶昌, 王凱, 李新發 申請人:新發藥業有限公司