一種度洛西汀的製備方法
2023-06-02 06:50:56 5
專利名稱：一種度洛西汀的製備方法
技術領域：
本發明屬於有機化學和藥物化學領域，特別是涉及一種度洛西汀的製備方法。
背景技術：
度洛西汀(Duloxetine)，化學名為(S) -N-甲胺基-3- (1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-l-丙胺，是一種新型的抗抑鬱藥。自美國禮萊(Lilly)公司開 發該藥物以來，從業者做了大量關於其合成工藝的研究。
目前，較為經濟可行的度洛西汀的合成路線由華中師範大學的郭莉娜在 2007年的碩士論文中所報導，該合成路線是以2-乙醯酚、多聚甲醛、鹽酸 二甲胺為起始原料，經Mannich反應、還原、拆分、成醚、去甲基五步反應得 到了目標產物。該論文中成功將中間體R-3-N,N-二甲基-3-l- (2-噻吩基)-1-丙醇消旋，並經消旋-拆分-消旋循環，使得光學活性中間體S-3- N,N-二甲基 -3-1- (2-噻吩基)-1-丙醇收率達到66%, e.e值達到93X以上。而在成醚步驟 中，採用了甩價格較低的氫氧化鉀代理氫化鈉，降低了作業系統的危險性。但 是該方法的度洛西汀總收率僅最高僅達到19%。
發明內容
本發明所要解決的技術問題是提供一種度洛西汀的製備方法，該方法收率 高、成本低，適於工業生產。
為解決以上技術問題，本發明採取如下技術方案 一種度洛西汀的製備方法，其包括如下步驟
(1) 、 Marmich反應以2-乙醯酚、多聚甲醛、鹽酸二甲胺為起始原料，經 Mannich反應生成3-N， N-二甲胺基-1- (2-噻吩基)-l-丙酮鹽酸鹽；
(2) 、還原反應所述的3-N, N-二甲胺基-l- (2-噻吩基)-1-丙酮鹽酸鹽 發生還原反應生成(±) -3-N， N-二甲胺基-1- (2-噻吩基)-1-丙醇；
(3) 、拆分反應所述的(±) -3-N， N-二甲胺基-l- (2-噻吩基)-1-丙 醇經拆分後得到(-)-3-N， N-二甲胺基-1- (2-噻吩基)-1-丙醇；
(4) 、醚化反應所述的(-)3-N, N-二甲胺基-1- (2-噻吩基)-1-丙醇與萘氟反應生成(-)-N,N-二甲胺基-3- (1-萘氧基)-3- (2-噻吩基)-1-丙胺 草酸鹽；
(5)、去甲基反應製得(_) -N-甲胺基-3- (l-萘氧基)-3- (2-噻吩基) -l-丙胺，即為所述的度洛西汀，其特徵在於
步驟(2)中，所述的拆分反應包括依次進行的如下步驟 ①、 一次拆分以叔丁基甲醚為溶劑，向其中加入質量為溶劑質量1/6 1/4的3-N, N-二甲胺基-l- (2-噻吩基)-1-丙醇，攪拌，按3-N, N-二甲胺 基-l- (2-噻吩基)-l-丙醇與拆分劑的摩爾比為2/1~3/1將拆分劑溶解於乙 醇後加入反應液中，在25 80'C下反應0. 5 6h，冷卻到室溫，繼續攪拌l 6h,抽濾，用叔丁基甲醚洗滌濾餅，得白色粉狀固體，抽濾所得濾液進行步驟 ②處理，所述的拆分劑為扁桃酸；
② 、消旋-拆分將由步驟①所得濾液蒸乾，加入甲苯和稀鹽酸，室溫攪 拌7-10小時，然後加入氫氧化鈉調pH至11~12，攪拌後分層，用乙酸乙酯萃 取水層，減壓蒸除乙酸乙酯和甲苯，重新加入叔丁基甲醚，開啟攪拌，S-扁桃 酸溶解於乙醇後加入反應液中，立即析出大量白色固體，加熱至反應回流，回 流1 2小時，然後於室溫下繼續攪拌1 2小時，停止攪拌，抽濾，用叔丁基 甲醚洗滌濾餅，得白色粉狀固體，所得濾液經步驟③處理，所述的甲苯、稀鹽 酸和S-扁桃酸的質量之比為26:56.7 60:1;
③ 、第二次消旋-拆分將由步驟②所得濾液蒸乾，重複步驟②對濾液的處 理步驟，得到白色粉狀固體；
④ 、製備(S) -3-N, N-二甲胺基-1- (2-噻吩基)-1-丙醇合併步驟①、 ②和③的白色固體，溶解於水中，攪拌下滴加氫氧化鈉調PH至11~12,有大量 白色針狀固體析出，攪拌，靜置，過濾，將濾餅用少量水洗滌，烘乾，得到白色 固體即為所述的(S) -3-N, N-二甲胺基-1- (2-噻吩基)-l-丙醇，
所述的醚化反應的具體過程為
室溫下將(S) -3-N， N-二甲胺基-1- (2-噻吩基)-1-丙醇溶解於二甲基亞 碸中，攪拌下逐漸加入氫氧化鈉，四丁基溴化銨，慢慢加入l-氟萘，水浴保溫 至50 80'C，反應20-28小時，反應結束將反應液倒入冷水中，用乙酸乙酯萃 取，乙酯層加活性碳脫色攪拌，抽濾，合併乙酯層用飽和氯化鈉洗滌，收集乙 酯層加入無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液濃縮到原體積1/3,濃縮液在攪拌下加入 草酸，逐漸析出類白色草酸鹽，繼續攪拌約2 3小時，然後密封冷藏2~4小時，抽濾，用冷乙酸乙酯洗滌，得白色固體，自然晾乾後得白色或類白色粉狀固 體即為所述的(S) -N，N-二甲胺基-3- (1-萘氧基)-3- (2-噻吩基)-1-丙胺草 酸鹽。
由於以上技術方案的實施，本發明與現有技術相比具有如下優點 本發明通過對拆分反應和醚化反應的反應條件的優化，達到提高收率(收 率大於23%)和降低生產成本的目的，適於工業化生產。
具體實施例方式
以下是本發明的具體實施例，對本發明的技術方案作進一步的描述，但本 發明並不限於該實施例。
按照本實施例的度洛西汀按照如下步驟製得 (1)、 Mannich反應製備3-二甲胺基-1- (2-噻吩基)-1-丙酮鹽酸鹽，方 程式如下
o
搭好帶有機械攪拌的裝置，將2-乙醯噻吩100g、多聚甲醛37.7g、 二甲胺 鹽酸鹽91g和乙醇523ml依次投入三口反應瓶中，開啟攪拌，逐漸滴加入濃鹽 酸3.8ml,滴完後開始水浴控溫83'C至回流。待固體全部溶解後開始回流，l小 時後有白色固體生成(此時應注意減慢攪拌速度)，回流反應6小時。反應結束 後，冰浴冷卻至0 5'C，維持此溫度繼續攪拌2.5小時後，靜置15分鐘，抽濾， 用少量冰乙醇洗產品兩次，抽乾得白色固體157g,產率90.1 %。
(2)、還原反應製備3-二甲胺基-l- (2-噻吩基)-l-丙醇，反應方程式如
下
將3-二甲胺基-1- (2-噻吩基)-1-丙酮鹽酸鹽157g投入三口反應瓶中，加 入乙醇470ml開啟攪拌，固體不溶j分批加入ION氫氧化鈉135ml調pH至11-12, 固體部分溶解，溶液顯微黃色。室溫下分批加入硼氫化鈉15. 16g,溫度逐漸升
高至40-50'C,加畢，反應半小時後溫度逐漸降至室溫，控溫30 32T反應6.5 小時。反應結束後，緩慢加入丙酮103ml繼續攪拌半小時，然後水浴加熱70'C 減壓蒸除溶劑至幹，冷卻至室溫後，加入冷水(15 20'C)攪拌1.5小時，靜 置15分鐘，抽濾，水洗2次，抽乾。52'C真空乾燥5小時的產品119 g ,產率 90.4%。
(3)、拆分製備(S) -3-二甲胺基-1- (2-噻吩基)-1-丙醇，方程式表示
如下formula see original document page 7
拆分具體步驟為
① 、一次拆分將3-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇119g加入反應瓶中， 加入叔丁基甲醚643ml，開啟攪拌，S-扁桃酸49.8g溶解於乙醇149. 5ml後加入 反應液中，立即析出大量白色固體，水浴加熱56'C至反應回流，回流lh，然後 除去水浴，室溫下繼續攪拌l小時，停止攪拌，抽濾，用叔丁基甲醚(80ml+3) 洗滌濾餅，50'C乾燥，得白色粉狀固體102.3g。
② 、消旋-拆分將由步驟①所得濾液濾液蒸乾，加入甲苯649邁1做溶劑， 加入稀鹽酸1226ml(含濃鹽酸191.8ml),室溫攪拌7-10小時，然後加入50%氫 氧化鈉180ml調pH至11 -12，攪拌後分層，用EA萃取水層，減壓蒸除EA層 和甲苯層，重新加入叔丁基甲醚643ml，開啟攪拌，S-扁桃酸21.6g溶解於乙醇 10ml後加入反應液中，立即析出大量白色固體，水浴加熱561C至反應回流，回 流lh，然後除去水浴，室溫下繼續攪拌1小時，停止攪拌，抽濾，用叔丁基甲 醚(80ml*3)洗滌濾餅，50'C乾燥，得白色粉狀固體39. 3g,同時，抽濾所得濾 液經步驟③進行處理。
③ 、第二次消旋-拆分將由步驟②所得濾液蒸乾，重複步驟②對濾液的處 理步驟，得到白色固體17.3g。
、製備(S) -3-二甲胺基-1- (2-噻吩基)-1-丙醇合併步驟①、②和 ③的白色固體共158.9g，並使之溶解於水300邁1中，攪拌下滴加10N氫氧化鈉 調pH至11 12,有大量白色針狀固體析出。攪拌30min，靜置30min,過濾，將濾餅用少量水洗滌，烘乾，得到白色固體77.4g，即為(S) -3-二甲胺基-1- (2-噻吩基)-l-丙醇，產率65%。
(4)、醚化反應製備(S) -N， N-二甲胺基-3- (l-萘氧基)-3- (2-噻吩) -丙胺草酸鹽，化學方程式如下
室溫下將(S) -3-二甲胺基-1- (2-噻吩基)-1-丙醇77.4g溶解於二甲基 亞碸743ml中，攪拌下逐漸加入氫氧化鈉50. 14g,四丁基溴化銨9. 68g,慢慢 加入1-氟萘109. 79g，水浴保溫至75'C，反應25小時，反應結束將反應液倒入 冷水中，用乙酸乙酯2089ml分3次萃取，乙酯層加活性碳3. 09g脫色攪拌十分 鍾，抽濾，合併乙酯層用飽和氯化鈉600ml洗兩次，收集乙酯層加入無水硫酸 鈉450g乾燥3小時。抽濾，濾液濃縮到原體積1/3，濃縮液倒入燒杯中，攪拌 下加入草酸54.2g,逐漸析出類白色草酸鹽，繼續攪拌約2小時，然後密封置於 冰櫃中冷藏2小時。抽濾，用冷乙酸乙酯洗滌，得白色固體，自然晾乾後得白色 或類白色粉狀固體155. 19g，產率92 %。
(5)、去甲基反應製備(S) -N-甲胺基-3- (1-萘氧)基-3- (2-噻吩)-丙 胺，方程式如下
2.NaOH/H2Q室溫下將(S) -&彫二甲胺基-3- (l-萘氧基)-3- (2-噻吩)-丙胺草酸鹽 155. 19g溶解於1140ml水中，加入775ml甲苯，攪拌下分批加入264ml 5N氫 氧化鈉至固體全部溶解，調pH至ll -12，靜置分層，水層用620ml甲苯萃 一次，合併甲苯層，用飽和氯化鈉洗兩次(570mP2)，加入無水硫酸鈉319g幹 燥約3小時。抽濾，濾液加入反應瓶中，水浴加熱至55'C，加入二異丙基乙 胺6.14ml,緩慢加入氯甲酸苯酯73.99g，維持56 60'C反應10小時，反應結 束後，再加入5%碳酸氫鈉1163ml，於45-50t:攪拌30分鐘，倒入分液漏鬥 中靜置分層，用5N鹽酸洗兩次(620mP2)， 2.5%碳酸氫鈉洗兩次(698mP2),飽 和氯化鈉洗兩次(698mP2),抽濾，濃縮濾液至幹，得淺黃色油狀物。
淺黃色油狀物溶解於992ml 二甲基亞碸中，攪拌下逐步加入氫氧化鈉 56.59g和302ml水，水浴控溫56~60'C反應20小時，反應結束後，冷卻至室 溫，加入1334ml冷水，再加入570ml冰醋酸調PH至5~6，有不溶物析出。 攪拌30分鐘，倒入分液漏鬥中靜置，用石油醚洗2次(1676m"2)，收集水層， 加入923ml 5N氫氧化鈉調平pH至11~12,有固體析出，用乙酸乙酯萃取3 次(1026mP3),乙酯層用飽和氯化鈉洗2次(582mP2)。
(6)、 (S) -N-甲胺基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺鹽酸鹽的製備， 其方程式如下
將由步驟(5)所得度洛西汀的乙酸乙酯液加入456g無水硫酸鈉乾燥4 小時，抽率，濃縮乙酸乙酯液至1/3體積，冰浴冷卻至一5'C,攪拌下逐漸加 入鹽酸乙酸乙酯溶液調pH至1.0 2.0，繼續攪拌1小時，逐漸析出白色固體， 放入冰櫃中冷藏過夜析出白色固體，抽率，冷乙酸乙酯洗滌得到(S) -N-甲基 -3- (1-萘氧基)-3- (2-噻吩)-丙胺鹽酸鹽(度洛西汀鹽酸鹽)70.99g，收 率55.0%。本發明所述收率為實際收量與理論產量的比值。
權利要求
1、一種度洛西汀的製備方法，其包括如下步驟(1)、Mannich反應:以2-乙醯酚、多聚甲醛、鹽酸二甲胺為起始原料，經Mannich反應生成3-N，N-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮鹽酸鹽；(2)、還原反應所述的3-N，N-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮鹽酸鹽發生還原反應生成(±)-3-N，N-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇；(3)、拆分反應所述的(±)-3-N，N-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇經拆分後得到(-)-3-N，N-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇；(4)、醚化反應所述的(-)3-N，N-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇與萘氟反應生成(-)-N，N-二甲胺基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺草酸鹽；(5)、去甲基反應製得(-)-N-甲胺基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺，即為所述的度洛西汀，其特徵在於步驟(2)中，所述的拆分反應包括依次進行的如下步驟①、一次拆分以叔丁基甲醚為溶劑，向其中加入質量為溶劑質量1/6～1/4的3-N，N-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，攪拌，按3-N，N-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇與拆分劑的摩爾比為2/1～3/1將拆分劑溶解於乙醇後加入反應液中，在25～80℃下反應0.5～6h，冷卻到室溫，繼續攪拌1～6h，抽濾，用叔丁基甲醚洗滌濾餅，得白色粉狀固體，抽濾所得濾液進行步驟②處理，所述的拆分劑為扁桃酸；②、消旋-拆分將由步驟①所得濾液蒸乾，加入甲苯和稀鹽酸，室溫攪拌7-10小時，然後加入氫氧化鈉調pH至11～12，攪拌後分層，用乙酸乙酯萃取水層，減壓蒸除乙酸乙酯和甲苯，重新加入叔丁基甲醚，開啟攪拌，S-扁桃酸溶解於乙醇後加入反應液中，立即析出大量白色固體，加熱至反應回流，回流1～2小時，然後於室溫下繼續攪拌1～2小時，停止攪拌，抽濾，用叔丁基甲醚洗滌濾餅，得白色粉狀固體，所得濾液經步驟③處理，所述的甲苯、稀鹽酸和S-扁桃酸的質量之比為26:56.7～60:1；③、第二次消旋-拆分將由步驟②所得濾液蒸乾，重複步驟②對濾液的處理步驟，得到白色粉狀固體；④、製備(S)-3-N，N-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇合併步驟①、②和③的白色固體，溶解於水中，攪拌下滴加氫氧化鈉調pH至11～12，有大量白色針狀固體析出，攪拌，靜置，過濾，將濾餅用少量水洗滌，烘乾，得到白色固體即為所述的(S)-3-N，N-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，所述的醚化反應的具體過程為室溫下將(S)-3-N，N-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇溶解於二甲基亞碸中，攪拌下逐漸加入氫氧化鈉，四丁基溴化銨，慢慢加入1-氟萘，水浴保溫至50～80℃，反應20-28小時，反應結束將反應液倒入冷水中，用乙酸乙酯萃取，乙酯層加活性碳脫色攪拌，抽濾，合併乙酯層用飽和氯化鈉洗滌，收集乙酯層加入無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液濃縮到原體積1/3，濃縮液在攪拌下加入草酸，逐漸析出類白色草酸鹽，繼續攪拌約2～3小時，然後密封冷藏2～4小時，抽濾，用冷乙酸乙酯洗滌，得白色固體，自然晾乾後得白色或類白色粉狀固體即為所述的(S)-N，N-二甲胺基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺草酸鹽。
全文摘要
本發明涉及一種度洛西汀的製備方法，其以2-乙醯酚、多聚甲醛、鹽酸二甲胺為起始原料，經Mannich反應、還原、拆分、醚化、去甲基五步反應得到了目標產物，對拆分和醚化反應條件進行優化，其中，拆分反應包括一次拆分、消旋-拆分、二次消旋-拆分步驟，本發明能夠提高度洛西汀的收率和降低生產成本，易於工業化生產。
文檔編號A61P25/24GK101391991SQ20081010726
公開日2009年3月25日 申請日期2008年10月9日 優先權日2008年10月9日
發明者宋桃菊, 宗順麟, 毛盧吉, 偉 許, 鄭麗玲 申請人:蘇州市立德化學有限公司