一種製備阿尼芬淨的方法
2023-06-02 15:12:46 2
專利名稱：一種製備阿尼芬淨的方法
技術領域：
本發明涉及一種製備棘白菌素類抗真菌藥物的方法，具體涉及一種製備阿尼芬淨的方法。
背景技術：
棘白菌素類藥物是新型的半合成抗真菌藥物，其通過抑制β-1，3_葡聚糖合成酶的活性從而抑制真菌細胞壁的合成，具有低毒性和良好的動力學性質。阿尼芬淨(Anidulafungin)第三代棘白菌素類抗真菌藥物,商品名Eraxis, 2006年12月在美國上市，用於以下真菌感染:I)念珠菌血症及其他類型的念珠菌感染(腹腔膿腫、腹膜炎);2 )食管念珠菌。阿尼芬淨的結構如下所示:
權利要求
1.一種製備阿尼芬淨的方法，該方法包括下述步驟: (1)由Fmoc-P-OH與2-CTC樹脂反應得到得到Fmoc-P-樹脂，其中P-OH代表結構如下的帶有保護基的非天然胺基酸:
2.權利要求1的方法，其中步驟(0)中的Fmoc-P-CTC樹脂是在鹼性條件下將Fmoc-P-OH 與替代度為 0.2-1.lmmol/g,優選 0.4-1.0mmol/g,更優選 0.7mmol/g 的 2-CTC 樹脂反應製備的；其中所述鹼為DIPEA或TMP，優選DIPEA。
3.權利要求1的方法,其中Fmoc-P-OH是從化合物Boc_4-烯-L-鳥氨內醯胺出發，通過Sharpless不對稱雙羥基化反應、內醯胺水解反應及加乙醯基保護基的方法製備。
4.權利要求1的方法，其中步驟(2)和步驟(4)在偶聯劑的存在下進行，所述偶聯劑為DIP⑶I和化合物A的組合物或DIPEA和化合物A和化合物B的組合物，其中化合物A為HOBt或HOAt，化合物B為PyBOP、PyAOP, HATU, HBTU或TBTU ;步驟(2)中的偶聯劑為DIPCDI和A的組合物，其中偶聯劑中各成分的比例以摩爾比計為DIP⑶1:A=L 2:1.1 ;步驟(4)中的偶聯劑為DIPEA和PyBOP和HOAt的組合物，其中偶聯劑中各成分的比例以摩爾比計為DIPEA:PyBOP:H0At=2.0:1.1:1.00
5.權利要求1的方法,其中在步驟(2)中的非天然胺基酸(4S)-N-Fmoc-4-乙醯氧基-4-(4』 -乙醯氧基基)苯基-L-蘇氨酸從化合物對苄氧基苯甲醛出發，通過醛和葉立德的縮合反應、Sharpless不對稱雙羥基化反應、內醯胺水解反應及加乙醯基保護基的方法製備。
6.權利要求1的方法，其中步驟(3)在裂解液的存在下進行，所述裂解液為TFE和DCM的混合溶液，其中各成分的比例以體積比為TFE:DCM=1: 4。
7.權利要求1的方法，其中步驟(5)中，脫除Boc保護基所用試劑為TFA或HCl與PhOMe或DCM的混合溶液，優選TFA與PhOMe的混合溶液，其中各成分的比例以體積比為TFA:PhOMe=97:3。
8.權利要求1的方法，其中步驟(7)中脫除保護基的反應可在鹼性條件下進行，所述鹼性條件為 NaOMe 和 MeOH、NaOEt 和 MeOH、NaOMe 和 EtOH、NaOEt 和 EtOH，優選 NaOMe 和 MeOH，其中NaOMe和MeOH的含量為每100ml MeOH含15_25g NaOMe，優選含16_19gNa0Me，更優選含 17g NaOMe。
9.權利要求1-8中任一項的方法，還包括阿尼芬淨的純化步驟。
10.權利要求9的方法，其中純化步驟採用反相高壓液相色譜法，包括:以反相十八烷基矽烷為固定相，以 0.2%醋酸水溶液/乙腈為流動相，收集目的峰餾分，濃縮凍幹。
全文摘要
本發明涉及製備阿尼芬淨的固相-液相全合成方法，所述方法包括以Fmoc-P-樹脂為載體，採用固相多肽合成方法從C端到N端逐一偶聯上帶有Fmoc保護基的胺基酸，再通過裂解、分子內反應、液相縮合，脫除保護基得到阿尼芬淨。本發明的方法收率高且後處理方便，為阿尼芬淨的工業規模生產提供了一種新的思路。
文檔編號C07K7/56GK103145809SQ20121055706
公開日2013年6月12日 申請日期2012年12月20日 優先權日2012年12月20日
發明者韋暢勇, 劉建, 馬亞平, 袁建成 申請人:深圳翰宇藥業股份有限公司