反式-(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺的製備方法

2023-06-02 08:38:56

專利名稱：反式-(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺的製備方法
技術領域：
本發明屬於有機合成路線設計及其原料藥和中間體製備技術領域，特別涉及一種替卡格雷中間體反式-(IR，2S)-2-(3，4-二氟苯基)環丙胺的製備方法。
背景技術：
替卡格雷(Ticagrelor,亦稱替格瑞洛)是由阿斯利康公司研發的一種新型的、具有選擇性的小分子抗凝血藥，也是第一個可逆的結合型口服P2Y12腺苷二磷酸受體拮抗齊U，對ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症狀。該藥於2010年和2011年分別通過歐盟藥品管理局(EMEA)和美國食品藥品管理局(FDA)的審批在歐盟及美國上市，其進口製劑替格瑞洛片已獲SFDA批准在我國上市。替卡格雷(Ticagrelor，亦稱替格瑞洛)，化學名為(1S，2S，3R，5S)_3-[7_[ (IR，2S) -2-(3,4- 二氟苯基)環丙胺基]-5-(丙巰基)-3Η-[1，2，3]三唑[4，5_d]嘧唳_3_基]-5_(2_輕基乙氧基)環戍燒-1, 2- 二醇。
權利要求
1.一種替卡格雷中間體反式-(IR，2S)-2-(3，4-二氟苯基)環丙胺(中間體B)的製備方法，::
2.根據權利要求1所述替卡格雷中間體反式-(IR，2S)-2-(3，4-二氟苯基)環丙胺的製備方法，其特徵在於:所述3，4_ 二氟苯甲醛(I)和硝基甲烷進行縮合反應的投料摩爾比為 1: 1-10。
3.根據權利要求2所述替卡格雷中間體反式-(IR，2S)-2-(3，4-二氟苯基)環丙胺的製備方法，其特徵在於:所述縮合反應可採用酸鹼緩衝體系來促進反應，所述酸鹼緩衝體系可為醋酸和醋酸銨體系、醋酐吡啶體系、醋酸苯胺體系或醋酐三乙胺體系。
4.根據權利要求2所述替卡格雷中間體反式-(IR，2S)-2-(3，4-二氟苯基)環丙胺的製備方法，其特徵在於:所述縮合反應所使用的催化劑為十六烷基三甲基溴化銨(CTMAB)、十六烷基三甲基溴化銨(CTEAB)、三乙基苄基氯化銨(TEBAC)、四丁基溴化銨(TBAB)、聚乙二醇-1000、聚乙二醇-800或聚乙二醇-400。
5.根據權利要求4所述替卡格雷中間體反式-(IR，2S)-2-(3，4-二氟苯基)環丙胺的製備方法，其特徵在於:所述催化劑的添加比例相對於原料3，4-二氟苯甲醛(I)為1-10%(w/w)。
6.根據權利要求1所述替卡格雷中間體反式-(IR，2S)-2-(3，4-二氟苯基)環丙胺的製備方法，其特徵在於:所述反式β_(3，4-二氟苯)硝基乙烯(II)、二碘甲烷、二乙基鋅及手性配體的摩爾比為I: 2-4: 1-2: 0.02-0.25。
7.根據權利要求1所述替卡格雷中間體反式-(IR，2S)-2-(3，4-二氟苯基)環丙胺的製備方法，其特徵在於:所述硝基還原反應可採用的還原劑為鐵粉/醋酸體系、鋅粉/醋酸體系、鋅粉/醋酸體系、水合肼/三氯化鐵體系、或連二亞硫酸鈉。
全文摘要
本發明揭示了一種替卡格雷中間體反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)環丙胺(中間體B)的製備方法，其包括如下步驟用3，4-二氟苯甲醛(I)和硝基甲烷進行縮合反應得到反式β-(3，4-二氟苯)硝基乙烯(II)；所述(II)通過與碘化鋅和二乙基鋅在手性配體的催化作用下發生環丙化反應生成反式-2-(3，4-二氟苯基)硝基環丙烷(III)，所述(III)經硝基還原反應，得到所述(中間體B)。該製備方法簡便、經濟和環保，有利於該藥品的工業化生產，並能促進該原料藥的經濟技術的發展。
文檔編號C07C211/37GK103242171SQ20131016974
公開日2013年8月14日 申請日期2013年5月9日 優先權日2013年5月9日
發明者許學農 申請人:蘇州明銳醫藥科技有限公司, 許學農