新美羅培南晶型及其製備方法

2023-06-02 14:14:56 2

專利名稱：新美羅培南晶型及其製備方法
技術領域：
本發明屬於化學領域，具體地說，本發明涉及一種新美羅培南晶型及其製備方法。
背景技術：
美羅培南(Meropenem)又譯美洛培南或麥洛派南，化學名稱為(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-5-( ニ 甲基氨甲醯基)-3-吡咯烷]硫]_6_[ (IR)-I-羥こ基]-4-甲基-7-氧-I-氮雙環[3. 2.0]庚-2-烯-2-羧酸三 水合物，分子式為C17H25N3O5S · 3H20。白色至微黃色結晶性粉末，無臭，CAS號為119478-56-7。結構式如下
美羅培南由日本住友株式會社開發，1995年由阿斯利康以商品名「 Merrem」及「Meixmem」在日本以外的地方上市。美羅培南是β _內醯胺類抗生素，屬於碳青黴烯的分類下。該藥物具有非常廣泛的抗菌性，可用於治療多種不同的感染，包括腦膜炎及肺炎等。其抗菌譜和抗菌作用均與亞胺培南相似，但由於美羅培南結構上帯有甲基的碳氫黴烯，對腎臟內的脫氫肽酶較穩定，不需要酶抑制劑，相比亞胺培南亦能降低癲癇的風險，故比亞胺培南有更好的市場前景。該類抗生素是目前研發難度大，生產エ藝複雜的產品之一，主要是通過化學全合成來製備，エ藝過程包括關鍵側鏈合成和骨架母核的合成。結晶作為美羅培南生產過程必需的純化步驟，應用於生產的最後階段，決定了產品的最終品質。近幾年已有ー些公開美羅培南晶體製備方法的專利，得到晶體均為三水合物。US200719778UCN200610083362. 7提供了ー種向美羅培南粗品水溶液中加入大量丙酮進行溶析結晶的方法。US20090216101公開了將溶有美羅培南粗品的水溶液通過反向滲透膜濃縮，再加入四氫呋喃或丙酮等溶析劑得到美羅培南晶體。US2009264643提供了先向美羅培南粗品水溶液中加氨水、甲酸調節pH，再加入四氫呋喃進行溶析結晶的エ藝。該エ藝過程繁瑣，且四氫呋喃屬於ニ類溶劑，應避免在最後的結晶過程中使用。CN201010232062. 7提供了將美羅培南粗品溶解在溫度為30—70°C的水中，用活性炭脫色，在5-30°C下過濾，降溫到0-10°C析晶，過濾後得到美羅培南三水合物晶體的方法，濾液中加入低級醇或酮等有機溶劑回收美羅培南。CN201010232096. 6公開了下面的結晶方法將美羅培南粗品溶解在溫度為30—70°C的水中，用活性炭脫色，過濾後向濾液中加入有機溶劑，降溫到-20—(TC使溶液中形成晶核，再使晶核融化，加入有機溶劑析晶，過濾後得到美羅培南三水合物晶體。CN201010275223. O提供了一種在甲醇中結晶美羅培南的方法將粗品溶於甲醇後，進行脫色、除炭、除菌過濾，向濾液中加入水與沉澱劑(醇、酮、醚、四氫呋喃或混合物)的混合液析晶，用水和醇或酯的混合溶劑洗滌後乾燥得到產品。CN201110218567. 2提供了一種在氫氧化鈉水溶液中結晶美羅培南的方法將粗品溶於10%氫氧化鈉水溶液，脫色、過濾，在o°c析晶，向濾液中加入こ酸こ酯回收美羅培南。以上專利以及目前的實際生產得到的晶體均為美羅培南三水合物。本發明的目的是公開一種美羅培南化合物新晶型及其製備方法。新晶型能夠改變藥物美羅培南的固態物理性質。包括研磨固體的流動性、固體密度、外觀晶習、固體熔點等。

發明內容
本發明的目的在於公開一種美羅培南化合物新晶型及其製備方法。本發明的目的在於提供一種簡單有效的美羅培南新晶型的製備方法，所得產品有超高的純度和超低的溶劑殘留。一種美羅培南晶體，其X-粉末衍射XRD圖譜的特徵峰2 Θ為(2 Θ ±0. 2)8. 38、9. 52,12. 32,12. 78,15,15. 98,16. 98,18. 12,19. 58,21. 1,21. 8,23. 5,23. 62,24. 26,24. 98、28. 6、30· 46、46· 3。本發明的美羅培南晶體，定義為美羅培南晶體II型。本發明的美羅培南晶型II的XRD圖譜的2 Θ數據如表I所示。表I美羅培南晶型II的XRD圖譜的2 Θ數據
權利要求
1.一種新美羅培南晶體，其特徵在於，X-粉末衍射XRD圖譜的特徵峰2Θ為(2 Θ +0. 2)8. 38,9. 52,12. 32,12. 78,15,15. 98,16. 98,18. 12,19. 58,21. 1,21. 8,23. 5、23.62,24. 26,24. 98,28. 6,30. 46,46. 3。
2.如權利要求I所述的美羅培南晶體，其特徵在於定義為美羅培南晶體II型。
3.如權利要求I所述的美羅培南晶體，其熔點為220°C。
4.如權利要求I所述的美羅培南晶體，其紅外光譜的特徵峰為3378.77,3177. 36、2966.32,1752.75,1665.41,1620.00,1366.37,1256. 25,1149. 80,1034. 34,767. 93、719. 26,656. 67cm—1。
5.權利要求1、2、3、4的美羅培南晶的製備方法，其特徵是步驟如下 1)將美羅培南粗品溶解；溶劑為於水，或醇、醚的有機溶劑與水的混合物； 2)向溶液中加入活性炭，脫色、過濾； 3)在-1(T3(TC的溫度下向溶液中加入1(Γ30倍醇類作為反溶劑來結晶美羅培南； 4)過濾乾燥後得到晶型II。
6.如權利要求5所述的方法，其特徵是步驟I)中，美羅培南粗品晶型為三水合物，有效含量為87 89%。
7.如權利要求I所述的方法，其特徵是步驟I)中有機溶劑與水的混合物的體積比為I Γ 0ο
8.如權利要求5所述的方法，其特徵是步驟2)中，溶液經活性炭處理後，在(T10°C下過濾。
9.美羅培南應用於作為治療不同感染的抗生素藥物。
全文摘要
本發明涉及一種新美羅培南晶型及其製備方法。新美羅培南晶體定義Ⅱ型，其X-粉末衍射XRD圖譜的特徵峰2θ為(2θ±0.2)8.38、9.52、12.32、12.78、15、15.98、16.98、18.12、19.58、21.1、21.8、23.5、23.62、24.26、24.98、28.6、30.46、46.3。1)將美羅培南粗品溶解；溶劑為於水，或醇、醚的有機溶劑與水的混合物；2)向溶液中加入活性炭，脫色、過濾；3)在-10~30℃的溫度下向溶液中加入10~30倍醇類作為反溶劑來結晶美羅培南；4)過濾乾燥後得到。本發明改變藥物美羅培南的固態物理性質。
文檔編號C07D477/20GK102964348SQ20121056183
公開日2013年3月13日 申請日期2012年12月21日 優先權日2012年12月21日
發明者衛宏遠, 黨樂平, 魏穎 申請人:衛宏遠